Elektroporatie en immunotherapie bij gemetastaseerde colorectale kanker (ELI)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende geïnformeerde toestemming
2. Leeftijd ≥ 18 jaar
3. Histologisch bevestigd stadium IV, niet-reseceerbare pMMR-darmkanker
4. De primaire kwaadaardige tumor is linkszijdig (kanker van de miltbuiging en kanker in regio's distaal van de miltbuiging, inclusief het rectum)
5. De primaire tumor wordt beschreven als bereikbaar bij index-endoscopie
6. Er moeten minimaal twee uitgezaaide tumoren aanwezig zijn. Eén uitgezaaide tumor, die volgens de onderzoekers vatbaar is voor IRE, en minstens één extra uitgezaaide tumor die geen IRE zal ondergaan. Beide laesies moeten toegankelijk zijn voor biopsie

7. Eerdere chemotherapie a), of b):

   1. Patiënten die ongevoelig zijn voor, ondraaglijk zijn voor, of weigeren van standaardchemotherapie-opties, waaronder 5-FU, irinotecan, oxaliplatine, bevacizumab en EGFR-remmers, b.v. panitumumab/cetuximab (indien RAS/RAF wildtype)
   2. Patiënten met gunstige biologische ziekte, gekenmerkt door

   i. Niet-progressieve ziekte ≥ 6 maanden na de laatste toediening van eerdere eerstelijns chemotherapie of ≥ 18 maanden sinds de diagnose van gemetastaseerde ziekte

1. Patiënten in deze categorie moeten zijn blootgesteld aan een EGFR-remmer als RAS/RAF wildtype

8. Levensverwachting langer dan 3 maanden

9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1

10. Adequate beenmergfunctie:

a. Hemoglobine ≥ 5,6 mmol/L of ≥ 9 g/dL, b. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/L c. Aantal bloedplaatjes ≥ 75 × 109/L

11. Adequate nierfunctie:

a. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 60 ml/min of creatinine ≤1,5 ​​X bovengrens van normaal (ULN)

12. Adequate leverfunctie:

a. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN b. Alanineaminotransferase (ALAT): ≤2,5 x ULN of ≤5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen c. Aspartaataminotransferase (ASAT): ≤2,5 x ULN of ≤5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen d. Albumine: >25 g/L

13. Adequate stollingsfunctie:

a. International Normalised Ratio (INR) ≤1,5 ​​X ULN tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt zolang de protrombinetijd (PT) of partiële protrombinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt. b. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt

14. Volg de voorwaarden met betrekking tot vruchtbaarheid, zwangerschap of borstvoeding:

1. Vrouwelijke en mannelijke reproductieve potentiële deelnemers (voor definitie zie bijlage 16.1) moeten ermee instemmen respectievelijk te voorkomen dat ze zwanger worden of een partner impregneren tijdens de behandeling met pembrolizumab en gedurende 120 dagen na de laatste dosis
2. Reproductieve deelnemers moeten een aanvaardbare anticonceptiemethode gebruiken (of hun partner laten gebruiken), zoals beschreven in bijlage 16.1, tijdens heteroseksuele activiteit, tijdens het gebruik van pembrolizumab en gedurende 120 dagen na de laatste dosis
3. Vrouwen die zich kunnen voortplanten (WORP) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine ondergaan (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis pembrolizumab.
4. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met een immuuncontrolepuntremmer (bijv. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2-middel of anti-CTLA-4-middel)
2. Gelijktijdige behandeling met een geneesmiddel voor onderzoek
3. Radiotherapie of een grote operatie in de laatste twee weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek

4. Elke ernstige of ongecontroleerde medische stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, het vermogen van de proefpersoon om protocoltherapie te krijgen kan aantasten, of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren Bijv.

   1. Oncorrigeerbare stollingsstoornis.
   2. Sterk ontstoken gastro-intestinaal weefsel dat zweert en bloedt
   3. Bekende geschiedenis van, of enig bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis
   4. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden verstoren
5. Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte hebben (behalve thyroïditis met substitutietherapie en diabetes mellitus type I).
6. Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een bekende voorgeschiedenis hebben van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2-antilichamen), actieve chronische, acute hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA is gedetecteerd).
7. Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.

8. Allergieën en bijwerkingen van geneesmiddelen:

   i. Geschiedenis van allergie voor componenten van studiegeneesmiddelen ii. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam

9. Patiënten worden uitgesloten als ze actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen hebben. Proefpersonen met hersenmetastasen komen in aanmerking als metastasen zijn behandeld en er geen bewijs is van progressie door magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) gedurende [laagste minimum is vier weken of langer] nadat de behandeling is voltooid en binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis nivolumab-toediening . Er mag ook geen vereiste zijn voor immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden (> 10 mg / dag prednison-equivalenten) gedurende ten minste twee weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel

10. Absolute contra-indicaties voor IRE:

    1. Geïmplanteerde pacemaker of ICD-eenheid.
    2. Geschiedenis van epilepsie
    3. Geschiedenis van cardiale (ventriculaire) aritmie
    4. Recent myocardinfarct
    5. Congestief hartfalen (>NYHA klasse 2)
    6. Oncontroleerbare hypertensie

11. Relatieve contra-indicaties voor IRE:

    1. Boezemfibrilleren
    2. Gecombineerde ernstige stenose van de gemeenschappelijke leverslagader en hoofdpoortadertak