Elektroporaatio ja immunoterapia metastasoituneessa paksusuolensyövässä (ELI)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumus
2. Ikä ≥ 18 vuotta
3. Histologisesti vahvistettu vaihe IV, ei-resekoitava pMMR-kolorektaalisyöpä
4. Primaarinen pahanlaatuinen kasvain on vasemmanpuoleinen (pernan taipuman syöpä ja syöpä alueilla, jotka ovat kauempana pernan koukista, mukaan lukien peräsuole)
5. Primaarisen kasvaimen kuvataan olevan tavoitettavissa indeksiendoskopialla
6. Vähintään kaksi metastaattista kasvainta on oltava läsnä. Yksi metastaattinen kasvain, joka tutkijoiden mielestä on altis IRE:lle, ja vähintään yksi muu metastaattinen kasvain, jolle ei tehdä IRE:tä. Molempien vaurioiden on oltava biopsian käytettävissä

7. Aiempi kemoterapia a) tai b):

   1. Potilaat, jotka eivät kestä, eivät siedä standardeja kemoterapiavaihtoehtoja tai kieltäytyvät niistä, mukaan lukien 5-FU, irinotekaani, oksaliplatiini, bevasitsumabi ja EGFR-estäjät, esim. panitumumabi/setuksimabi (jos villityyppi RAS/RAF)
   2. Potilaat, joilla on suotuisa biologinen sairaus, jolle on ominaista

   i. Ei-progressiivinen sairaus ≥ 6 kuukautta edellisen ensimmäisen linjan kemoterapian jälkeen tai ≥ 18 kuukautta metastaattisen taudin diagnoosista

1. Tämän luokan potilaiden on oltava altistuneet EGFR-estäjille, jos RAS/RAF on villityyppi

8. Elinajanodote yli 3 kuukautta

9. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1

10. Riittävä luuytimen toiminta:

a. Hemoglobiini ≥ 5,6 mmol/L tai ≥ 9 g/dl, b. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l c. Verihiutaleiden määrä ≥ 75 × 109/l

11. Riittävä munuaisten toiminta:

a. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) ≥ 60 ml/min tai kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)

12. Riittävä maksan toiminta:

a. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN b. Alaniiniaminotransferaasi (ALT): ≤2,5 X ULN tai ≤5 X ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja c. Aspartaattiaminotransferaasi (AST): ≤2,5 X ULN tai ≤5 X ULN potilailla, joilla on maksametastaasseja d. Albumiini: >25 g/l

13. Riittävä hyytymistoiminto:

a. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 X ULN, ellei henkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin protrombiiniaika (PT) tai osittainen protrombiiniaika (PTT) on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella b. Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, ellei kohde saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella

14. Noudata hedelmällisyyttä, raskautta tai imetystä koskevia ehtoja:

1. Lisääntymiskykyisten naispuolisten ja miespuolisten osallistujien (määritelmä liite 16.1) on sovittava välttävänsä raskaaksi tulemista tai kumppanin raskaaksi tulemista pembrolitsumabihoidon aikana ja 120 päivän ajan viimeisen annoksen jälkeen
2. Lisääntymiskykyisten osallistujien on käytettävä (tai saatava kumppaninsa käyttämään) hyväksyttävää ehkäisymenetelmää, joka on kuvattu liitteessä 16.1, heteroseksuaalisen toiminnan aikana, kun he saavat pembrolitsumabia ja 120 päivän ajan viimeisen annoksen jälkeen
3. Lisääntymispotentiaalisilla naisilla (WORP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava HCG-yksikkö) 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäisen pembrolitsumabiannoksen saamista.
4. Naiset eivät saa imettää.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi hoito immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjillä (esim. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 tai anti-CTLA-4-aine)
2. Samanaikainen hoito tutkimuslääkkeen kanssa
3. Sädehoito tai suuri leikkaus kahden viimeisen viikon aikana ennen tutkimukseen tuloa

4. Mikä tahansa vakava tai hallitsematon lääketieteellinen häiriö, joka voi tutkijan mielestä lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä, ​​heikentää tutkittavan kykyä saada protokollahoitoa tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa esim.

   1. Korjaamaton hyytymishäiriö.
   2. Voimakkaasti tulehtunut maha-suolikanavan kudos, joka on haavautunut ja vuotava
   3. Tunnettu interstitiaalinen keuhkosairaus tai aktiivinen, ei-tarttuva keuhkokuume tai jokin todiste siitä
   4. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa
5. Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus (lukuun ottamatta korvaushoitoa sisältävää kilpirauhastulehdusta ja tyypin I diabetes mellitusta).
6. Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on tiedossa ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet), aktiivinen krooninen, akuutti B-hepatiitti (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. HCV-RNA on havaittu).
7. Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvausannokset > 10 mg prednisoniekvivalenttia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.

8. Allergiat ja lääkkeiden haittavaikutukset:

   i. Aiemmat allergiatutkimukset lääkeaineosille ii. Aiempi vakava yliherkkyysreaktio mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle

9. Potilaat suljetaan pois, jos heillä on aktiivisia aivometastaaseja tai leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä. Koehenkilöt, joilla on aivometastaasseja, ovat kelvollisia, jos etäpesäkkeitä on hoidettu eikä magneettikuvauksen (MRI) ole näyttöä etenemisestä [pienin minimi on neljä viikkoa tai kauemmin] hoidon päättymisen jälkeen ja 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä nivolumabiannosta . Myöskään systeemisten kortikosteroidien immunosuppressiivisia annoksia (> 10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia) ei tarvitse vaatia vähintään kahden viikon ajan ennen tutkimuslääkkeen antamista.

10. IRE:n ehdottomat vasta-aiheet:

    1. Implantoitu sydämentahdistin tai ICD-yksikkö.
    2. Epilepsian historia
    3. Aiempi sydämen (kammio) rytmihäiriö
    4. Äskettäinen sydäninfarkti
    5. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (>NYHA-luokka 2)
    6. Hallitsematon verenpainetauti

11. Suhteelliset vasta-aiheet IRE:lle:

    1. Eteisvärinä
    2. Yhdistetty yhteisen maksavaltimon ja porttilaskimon päähaaran vaikea ahtauma