Электропорация и иммунотерапия при метастатическом колоректальном раке (ELI)

Критерии включения:

1. Подписанное информированное согласие
2. Возраст ≥ 18 лет
3. Гистологически подтвержденная стадия IV, неоперабельный колоректальный рак pMMR
4. Первичная злокачественная опухоль левосторонняя (рак селезеночного изгиба и рак дистальнее селезеночного изгиба, включая прямую кишку)
5. Первичная опухоль описывается как доступная при индексной эндоскопии.
6. Должно присутствовать не менее двух метастатических опухолей. Одна метастатическая опухоль, которая, по мнению исследователей, поддается ИРЭ, и как минимум одна дополнительная метастатическая опухоль, которая не будет подвергаться ИРЭ. Оба образования должны быть доступны для биопсии.

7. Предыдущая химиотерапия а) или б):

   1. Пациенты с рефрактерностью, непереносимостью или отказом от стандартных вариантов химиотерапии, включая 5-ФУ, иринотекан, оксалиплатин, бевацизумаб и ингибиторы EGFR, например. панитумумаб/цетуксимаб (если RAS/RAF дикого типа)
   2. Больные с благоприятным биологическим заболеванием, характеризующимся

   я. Непрогрессирующее заболевание через ≥ 6 месяцев после последнего введения предшествующей химиотерапии 1-й линии или ≥ 18 месяцев с момента диагностики метастатического заболевания

1. Пациенты этой категории должны были подвергаться воздействию ингибитора EGFR, если RAS/RAF дикого типа

8. Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев

9. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1

10. Адекватная функция костного мозга:

а. гемоглобин ≥ 5,6 ммоль/л или ≥ 9 г/дл, b. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л c. Количество тромбоцитов ≥ 75 × 109/л

11. Адекватная функция почек:

а. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 60 мл/мин или креатинин ≤1,5 ​​X верхней границы нормы (ВГН)

12. Адекватная функция печени:

а. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН б. Аланинаминотрансфераза (АЛТ): ≤2,5 х ВГН или ≤5 х ВГН для пациентов с метастазами в печень c. Аспартатаминотрансфераза (АСТ): ≤2,5 х ВГН или ≤5 х ВГН для пациентов с метастазами в печень d. Альбумин: >25 г/л

13. Адекватная функция свертывания крови:

а. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 ​​X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока протромбиновое время (PT) или частичное протромбиновое время (PTT) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов b. Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов

14. Соблюдайте условия, касающиеся фертильности, беременности или лактации:

1. Участники женского и мужского пола с репродуктивным потенциалом (определение см. в приложении 16.1) должны согласиться избегать беременности или оплодотворения партнера, соответственно, во время приема пембролизумаба и в течение 120 дней после последней дозы.
2. Участники с репродуктивным потенциалом должны использовать (или использовать их партнер) приемлемый метод контрацепции, как указано в приложении 16.1, во время гетеросексуальной активности, во время приема пембролизумаба и в течение 120 дней после последней дозы.
3. Женщины с репродуктивным потенциалом (WORP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение 72 часов до получения первой дозы пембролизумаба.
4. Женщины не должны кормить грудью.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение ингибитором иммунных контрольных точек (например, анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или анти-CTLA-4)
2. Параллельное лечение исследуемым лекарственным средством
3. Лучевая терапия или серьезное хирургическое вмешательство в течение последних двух недель до включения в исследование

4. Любое серьезное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность субъекта получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования.

   1. Некорректируемое нарушение свертывания крови.
   2. Сильно воспаленная ткань желудочно-кишечного тракта с изъязвлением и кровотечением
   3. Известный анамнез или любые признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита
   4. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
5. Пациенты должны быть исключены, если у них есть активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание (за исключением тиреоидита с заместительной терапией и сахарного диабета I типа).
6. Следует исключить пациентов, у которых в анамнезе имеется вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2), активный хронический, острый гепатит В (например, реактивный HBsAg) или гепатит С (например, обнаружена РНК ВГС).
7. Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.

8. Аллергии и побочные реакции на лекарства:

   я. Аллергия в анамнезе на исследуемые компоненты препарата ii. Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.

9. Пациенты исключаются, если у них есть активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы. Субъекты с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если метастазы лечились и нет признаков прогрессирования с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) в течение [минимум - четыре недели или более] после завершения лечения и в течение 28 дней до введения первой дозы ниволумаба. . Также не должно быть необходимости в иммуносупрессивных дозах системных кортикостероидов (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) в течение как минимум двух недель до введения исследуемого препарата.

10. Абсолютные противопоказания для ИРЭ:

    1. Имплантированный кардиостимулятор или ИКД.
    2. История эпилепсии
    3. История сердечной (желудочковой) аритмии
    4. Недавний инфаркт миокарда
    5. Застойная сердечная недостаточность (>класс 2 по NYHA)
    6. Неконтролируемая гипертензия

11. Относительные противопоказания к ИРЭ:

    1. Мерцательная аритмия
    2. Сочетанный выраженный стеноз общей печеночной артерии и главной ветви воротной вены