Elektroporation und Immuntherapie bei metastasiertem Darmkrebs (ELI)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung
2. Alter ≥ 18 Jahre
3. Histologisch bestätigter Darmkrebs im Stadium IV, nicht resezierbarer pMMR
4. Der primäre bösartige Tumor ist linksseitig (Krebs der Milzbeuge und Krebs in Regionen distal der Milzbeuge, einschließlich des Rektums)
5. Der Primärtumor wird als indexendoskopisch erreichbar beschrieben
6. Mindestens zwei metastasierende Tumoren müssen vorhanden sein. Ein metastatischer Tumor, der nach Ansicht der Ermittler für eine IRE geeignet ist, und mindestens ein weiterer metastatischer Tumor, der keiner IRE unterzogen wird. Beide Läsionen müssen für die Biopsie zugänglich sein

7. Vorherige Chemotherapie a) oder b):

   1. Patienten, die gegenüber Standard-Chemotherapieoptionen, einschließlich 5-FU, Irinotecan, Oxaliplatin, Bevacizumab und EGFR-Inhibitoren, z. Panitumumab/Cetuximab (falls RAS/RAF-Wildtyp)
   2. Patienten mit günstiger biologischer Erkrankung, gekennzeichnet durch

   ich. Nicht fortschreitende Erkrankung ≥ 6 Monate nach der letzten Verabreichung einer vorangegangenen Erstlinien-Chemotherapie oder ≥ 18 Monate seit der Diagnose einer metastasierten Erkrankung

1. Patienten in dieser Kategorie müssen einem EGFR-Hemmer ausgesetzt gewesen sein, wenn es sich um einen RAS/RAF-Wildtyp handelt

8. Lebenserwartung größer als 3 Monate

9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1

10. Ausreichende Knochenmarkfunktion:

a. Hämoglobin ≥ 5,6 mmol/L oder ≥ 9 g/dL, b. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l c. Thrombozytenzahl ≥ 75 × 109/l

11. Ausreichende Nierenfunktion:

a. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 60 ml/min oder Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

12. Ausreichende Leberfunktion:

a. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN b. Alaninaminotransferase (ALT): ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen c. Aspartataminotransferase (AST): ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen d. Albumin: >25 g/l

13. Ausreichende Gerinnungsfunktion:

a. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die Prothrombinzeit (PT) oder die partielle Prothrombinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt b. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

14. Befolgen Sie die Bedingungen bezüglich Fruchtbarkeit, Schwangerschaft oder Stillzeit:

1. Weibliche und männliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter (Definition siehe Anhang 16.1) müssen zustimmen, während der Behandlung mit Pembrolizumab und für 120 Tage nach der letzten Dosis eine Schwangerschaft bzw. eine Schwangerschaft zu vermeiden
2. Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen während heterosexueller Aktivitäten, während sie Pembrolizumab erhalten und für 120 Tage nach der letzten Dosis eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden (oder ihre Partnerin anwenden lassen), wie in Anhang 16.1 beschrieben
3. Frauen im gebärfähigen Alter (WORP) müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Pembrolizumab-Dosis einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) aufweisen.
4. Frauen dürfen nicht stillen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorbehandlung mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor (z. B. Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-CTLA-4-Mittel)
2. Gleichzeitige Behandlung mit einem Prüfpräparat
3. Strahlentherapie oder größere Operation innerhalb der letzten zwei Wochen vor Eintritt in die Studie

4. Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Meinung des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen kann, eine Protokolltherapie zu erhalten, oder die Interpretation von Studienergebnissen beeinträchtigt, z

   1. Nicht korrigierbare Gerinnungsstörung.
   2. Stark entzündetes, ulzeriertes und blutendes Magen-Darm-Gewebe
   3. Bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder aktiver, nicht infektiöser Pneumonitis
   4. Hat bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
5. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung haben (außer Thyreoiditis mit Substitutionstherapie und Typ-I-Diabetes mellitus).
6. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV-1/2-Antikörper), aktiver chronischer, akuter Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Nachweis von HCV-RNA) haben.
7. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.

8. Allergien und Nebenwirkungen:

   ich. Vorgeschichte von Allergien gegen Studienarzneimittelbestandteile ii. Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper

9. Patienten sind ausgeschlossen, wenn sie aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen haben. Patienten mit Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Metastasen behandelt wurden und es [das niedrigste Minimum ist vier Wochen oder mehr] nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Nivolumab-Gabe keine Hinweise auf eine Progression durch Magnetresonanztomographie (MRT) gibt . Es dürfen auch keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens zwei Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich sein

10. Absolute Kontraindikationen für IRE:

    1. Implantierter Schrittmacher oder ICD-Einheit.
    2. Geschichte der Epilepsie
    3. Vorgeschichte von kardialen (ventrikulären) Arrhythmien
    4. Neuer Myokardinfarkt
    5. Herzinsuffizienz (>NYHA-Klasse 2)
    6. Unkontrollierbarer Bluthochdruck

11. Relative Kontraindikationen für IRE:

    1. Vorhofflimmern
    2. Kombinierte schwere Stenose der A. hepatica communis und des Hauptasts der Pfortader