Elettroporazione e immunoterapia nel carcinoma colorettale metastatico (ELI)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato
2. Età ≥ 18 anni
3. Cancro colorettale pMMR non resecabile, stadio IV istologicamente confermato
4. Il tumore maligno primario è del lato sinistro (cancro della flessione splenica e cancro nelle regioni distali alla flessione splenica, compreso il retto)
5. Il tumore primario è descritto come raggiungibile all'endoscopia dell'indice
6. Devono essere presenti almeno due tumori metastatici. Un tumore metastatico, che secondo il parere degli investigatori è suscettibile di IRE, e almeno un tumore metastatico aggiuntivo che non subirà IRE. Entrambe le lesioni devono essere accessibili per la biopsia

7. Precedente chemioterapia a), o b):

   1. Pazienti refrattari, intollerabili o che rifiutano le opzioni chemioterapiche standard tra cui 5-FU, irinotecan, oxaliplatino, bevacizumab e inibitori dell'EGFR, ad es. panitumumab/cetuximab (se RAS/RAF wild type)
   2. Pazienti con malattia biologica favorevole, caratterizzati da

   io. Malattia non progressiva ≥ 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di una precedente chemioterapia di prima linea o ≥ 18 mesi dalla diagnosi di malattia metastatica

1. I pazienti in questa categoria devono essere stati esposti a un inibitore dell'EGFR se RAS/RAF wild type

8. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi

9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1

10. Adeguata funzionalità del midollo osseo:

un. Emoglobina ≥ 5,6 mmol/L o ≥ 9 g/dL, b. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L c. Conta piastrinica ≥ 75 × 109/L

11. Funzionalità renale adeguata:

un. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 60 mL/min o creatinina ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN)

12. Funzionalità epatica adeguata:

un. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN b. Alanina aminotransferasi (ALT): ≤2,5 X ULN o ≤5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche c. Aspartato aminotransferasi (AST): ≤2,5 X ULN o ≤5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche d. Albumina: >25 g/L

13. Adeguata funzione di coagulazione:

un. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che il tempo di protrombina (PT) o il tempo di protrombina parziale (PTT) rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti b. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

14. Seguire le condizioni relative a fertilità, gravidanza o allattamento:

1. Le partecipanti di sesso femminile e maschile con potenziale riproduttivo (per la definizione fare riferimento all'appendice 16.1) devono accettare di evitare una gravidanza o di mettere incinta un partner, rispettivamente, durante il trattamento con pembrolizumab e per 120 giorni dopo l'ultima dose
2. I partecipanti con potenziale riproduttivo devono utilizzare (o far utilizzare al proprio partner) un metodo contraccettivo accettabile, come indicato nell'appendice 16.1, durante l'attività eterosessuale, durante il trattamento con pembrolizumab e per 120 giorni dopo l'ultima dose
3. Le donne con potenziale riproduttivo (WORP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 72 ore prima di ricevere la prima dose di pembrolizumab.
4. Le donne non devono allattare.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con un inibitore del checkpoint immunitario (ad es. agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4)
2. Trattamento concomitante con un medicinale sperimentale
3. Radioterapia o intervento chirurgico maggiore nelle ultime due settimane prima dell'ingresso nello studio

4. Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio, ad es.

   1. Disturbo della coagulazione non correggibile.
   2. Tessuto gastrointestinale altamente infiammato, ulcerato e sanguinante
   3. Storia nota o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva
   4. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti dello studio
5. I pazienti devono essere esclusi se hanno una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta (eccetto tiroidite con terapia sostitutiva e diabete mellito di tipo I).
6. I pazienti devono essere esclusi se hanno una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2), epatite B cronica attiva, acuta (ad esempio, HBsAg reattivo) o epatite C (ad esempio, viene rilevato l'RNA dell'HCV).
7. I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.

8. Allergie e reazioni avverse ai farmaci:

   io. Storia di allergia per studiare i componenti del farmaco ii. Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale

9. I pazienti sono esclusi se hanno metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee. I soggetti con metastasi cerebrali sono idonei se le metastasi sono state trattate e non vi è alcuna evidenza di progressione mediante risonanza magnetica (MRI) per [il minimo minimo è di quattro settimane o più] dopo il completamento del trattamento ed entro 28 giorni prima della prima dose di somministrazione di nivolumab . Inoltre, non devono essere richieste dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone > 10 mg/die) per almeno due settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio

10. Controindicazioni assolute per IRE:

    1. Pacemaker impiantato o unità ICD.
    2. Storia dell'epilessia
    3. Storia di aritmia cardiaca (ventricolare).
    4. Infarto miocardico recente
    5. Insufficienza cardiaca congestizia (>NYHA classe 2)
    6. Ipertensione incontrollabile

11. Controindicazioni relative per IRE:

    1. Fibrillazione atriale
    2. Stenosi grave combinata dell'arteria epatica comune e del ramo principale della vena porta