Elektroporace a imunoterapie u metastatického kolorektálního karcinomu (ELI)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný informovaný souhlas
2. Věk ≥ 18 let
3. Histologicky potvrzené stadium IV, neresekabilní pMMR kolorektální karcinom
4. Primární maligní nádor je levostranný (rakovina ohybu sleziny a rakovina v oblastech distálních od ohybu sleziny, včetně rekta)
5. Primární nádor je popsán jako dosažitelný při indexové endoskopii
6. Musí být přítomny alespoň dva metastatické nádory. Jeden metastatický nádor, který je podle názoru výzkumníků přístupný IRE, a alespoň jeden další metastatický nádor, který nepodstoupí IRE. Obě léze musí být přístupné pro biopsii

7. Předchozí chemoterapie a), nebo b):

   1. Pacienti refrakterní, netolerovatelní nebo odmítající standardní možnosti chemoterapie zahrnující 5-FU, irinotekan, oxaliplatinu, bevacizumab a inhibitory EGFR, např. panitumumab/cetuximab (pokud RAS/RAF divokého typu)
   2. Pacienti s příznivým biologickým onemocněním, vyznačujícím se

   i. Neprogresivní onemocnění ≥ 6 měsíců po posledním podání předchozí chemoterapie 1. linie nebo ≥ 18 měsíců od diagnózy metastatického onemocnění

1. Pacienti v této kategorii museli být vystaveni inhibitoru EGFR, pokud RAS/RAF divokého typu

8. Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce

9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

10. Přiměřená funkce kostní dřeně:

A. hemoglobin ≥ 5,6 mmol/l nebo ≥ 9 g/dl, b. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l c. Počet krevních destiček ≥ 75 × 109/l

11. Přiměřená funkce ledvin:

A. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 60 ml/min nebo kreatinin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN)

12. Přiměřená funkce jater:

A. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN b. alaninaminotransferáza (ALT): ≤ 2,5 X ULN nebo ≤ 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami c. aspartátaminotransferáza (AST): ≤ 2,5 X ULN nebo ≤ 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami d. Albumin: >25 g/l

13. Přiměřená koagulační funkce:

A. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je protrombinový čas (PT) nebo parciální protrombinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

14. Dodržujte podmínky týkající se plodnosti, těhotenství nebo laktace:

1. Ženy a mužští účastníci s reprodukčním potenciálem (definice viz příloha 16.1) musí souhlasit s tím, že se vyvarují otěhotnění nebo oplodnění partnerky během užívání pembrolizumabu a po dobu 120 dnů po poslední dávce.
2. Účastníci s reprodukčním potenciálem musí během heterosexuální aktivity, během užívání pembrolizumabu a po dobu 120 dnů po poslední dávce používat (nebo nechat svého partnera používat) přijatelnou metodu antikoncepce, jak je uvedeno v příloze 16.1.
3. Ženy s reprodukčním potenciálem (WORP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 72 hodin před podáním první dávky pembrolizumabu.
4. Ženy nesmí kojit.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba inhibitorem imunitního kontrolního bodu (např. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo anti-CTLA-4)
2. Souběžná léčba hodnoceným léčivým přípravkem
3. Radioterapie nebo velký chirurgický zákrok během posledních dvou týdnů před vstupem do studie

4. Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, zhoršit schopnost subjektu přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie, např.

   1. Neopravitelná porucha koagulace.
   2. Vysoce zanícená gastrointestinální tkáň, která je ulcerovaná a krvácí
   3. Známá anamnéza nebo jakýkoli důkaz intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidy
   4. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
5. Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění (kromě tyreoiditidy s substituční léčbou a diabetes mellitus I. typu).
6. Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají v anamnéze virus lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky), aktivní chronickou, akutní hepatitidu B (např. reaktivní HBsAg) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA).
7. Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

8. Alergie a nežádoucí reakce na léky:

   i. Historie alergie na složky studovaného léku ii. Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze

9. Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy. Subjekty s metastázami v mozku jsou způsobilé, pokud byly metastázy léčeny a neexistuje žádný důkaz progrese zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) po dobu [nejnižší minimum je čtyři týdny nebo déle] po ukončení léčby a do 28 dnů před první dávkou podání nivolumabu . Rovněž nesmí existovat požadavek na imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu alespoň dvou týdnů před podáním studovaného léku

10. Absolutní kontraindikace pro IRE:

    1. Implantovaný kardiostimulátor nebo ICD jednotka.
    2. Anamnéza epilepsie
    3. Srdeční (ventrikulární) arytmie v anamnéze
    4. Nedávný infarkt myokardu
    5. Městnavé srdeční selhání (>NYHA třída 2)
    6. Nekontrolovatelná hypertenze

11. Relativní kontraindikace pro IRE:

    1. Fibrilace síní
    2. Kombinovaná těžká stenóza společné jaterní tepny a větve hlavní portální žíly