Elektroporacja i immunoterapia w przerzutowym raku jelita grubego (ELI)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana świadoma zgoda
2. Wiek ≥ 18 lat
3. Potwierdzony histologicznie rak jelita grubego w IV stopniu zaawansowania, nieoperacyjny rak jelita grubego pMMR
4. Pierwotny nowotwór złośliwy jest lewostronny (rak zgięcia śledziony i rak w regionach dystalnych od zgięcia śledziony, w tym odbytnicy)
5. Guz pierwotny opisano jako osiągalny podczas endoskopii wskaźnikowej
6. Muszą być obecne co najmniej dwa guzy przerzutowe. Jeden guz z przerzutami, który w opinii badaczy jest podatny na IRE i co najmniej jeden dodatkowy guz z przerzutami, który nie zostanie poddany IRE. Obie zmiany muszą być dostępne do biopsji

7. Poprzednia chemioterapia a) lub b):

   1. Pacjenci oporni, nietolerujący lub odrzucający standardowe opcje chemioterapii, w tym 5-FU, irynotekan, oksaliplatynę, bewacyzumab i inhibitory EGFR, np. panitumumab/cetuksymab (jeśli RAS/RAF typu dzikiego)
   2. Pacjenci z korzystną chorobą biologiczną, charakteryzującą się

   ja. Choroba bez progresji ≥ 6 miesięcy po ostatnim podaniu wcześniejszej chemioterapii pierwszego rzutu lub ≥ 18 miesięcy od rozpoznania choroby przerzutowej

1. Pacjenci z tej kategorii musieli być narażeni na działanie inhibitora EGFR, jeśli RAS/RAF typu dzikiego

8. Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy

9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1

10. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

a. Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/l lub ≥ 9 g/dl, b. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l c. Liczba płytek krwi ≥ 75 × 109/l

11. Odpowiednia czynność nerek:

a. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥ 60 ml/min lub kreatynina ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN)

12. Odpowiednia czynność wątroby:

a. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN b. Aminotransferaza alaninowa (ALT): ≤2,5 X GGN lub ≤5 X GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby c. Aminotransferaza asparaginianowa (AST): ≤2,5 X GGN lub ≤5 X GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby d. Albumina: >25 g/L

13. Odpowiednia funkcja krzepnięcia:

a. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej protrombinowej (PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów b. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

14. Przestrzegaj warunków dotyczących płodności, ciąży lub laktacji:

1. Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym (definicja znajduje się w załączniku 16.1) muszą wyrazić zgodę na unikanie odpowiednio zajścia w ciążę lub zapłodnienia partnera podczas otrzymywania pembrolizumabu i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki
2. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować (lub zlecić stosowanie ich partnerowi) akceptowalną metodę antykoncepcji, zgodnie z opisem w załączniku 16.1, podczas aktywności heteroseksualnej, podczas przyjmowania pembrolizumabu i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki
3. Kobiety w wieku rozrodczym (WORP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki pembrolizumabu.
4. Kobiety nie mogą karmić piersią.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego (np. anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub anty-CTLA-4)
2. Jednoczesne leczenie badanym produktem leczniczym
3. Radioterapia lub poważna operacja w ciągu ostatnich dwóch tygodni przed włączeniem do badania

4. Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, które w opinii badacza może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność uczestnika do przyjmowania terapii zgodnej z protokołem lub zakłócać interpretację wyników badania, np.

   1. Nieuleczalne zaburzenie krzepnięcia.
   2. Silnie zapalna tkanka żołądkowo-jelitowa, która jest owrzodzona i krwawiąca
   3. Znana historia lub jakiekolwiek objawy śródmiąższowej choroby płuc lub czynnego, niezakaźnego zapalenia płuc
   4. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymaganiami badania
5. Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają czynną, rozpoznaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną (z wyjątkiem zapalenia tarczycy z terapią zastępczą i cukrzycy typu I).
6. Należy wykluczyć pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2), aktywne przewlekłe, ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. z reaktywnością HBsAg) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA).
7. Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.

8. Alergie i niepożądane reakcje na lek:

   ja. Historia alergii do badania składników leku ii. Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne

9. Pacjenci są wykluczani, jeśli mają aktywne przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli przerzuty były leczone i nie ma dowodu progresji metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przez [minimum to cztery tygodnie lub więcej] po zakończeniu leczenia i w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu . Nie może być również wymagane stosowanie immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 10 mg/dobę równoważnych prednizonu) przez co najmniej dwa tygodnie przed podaniem badanego leku

10. Bezwzględne przeciwwskazania do IRE:

    1. Wszczepiony rozrusznik serca lub ICD.
    2. Historia epilepsji
    3. Historia arytmii serca (komorowych).
    4. Niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego
    5. Zastoinowa niewydolność serca (>klasa 2 wg NYHA)
    6. Niekontrolowane nadciśnienie

11. Względne przeciwwskazania do IRE:

    1. Migotanie przedsionków
    2. Połączone ciężkie zwężenie tętnicy wątrobowej wspólnej i gałęzi głównej żyły wrotnej