Electroporación e inmunoterapia en el cáncer colorrectal metastásico (ELI)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado
2. Edad ≥ 18 años
3. Cáncer colorrectal no resecable pMMR en estadio IV confirmado histológicamente
4. El tumor maligno primario es del lado izquierdo (cáncer del ángulo esplénico y cáncer en regiones distales al ángulo esplénico, incluido el recto)
5. El tumor primario se describe como alcanzable en la endoscopia índice
6. Debe haber al menos dos tumores metastásicos. Un tumor metastásico, que en opinión de los investigadores sea susceptible de IRE, y al menos un tumor metastásico adicional que no se someterá a IRE. Ambas lesiones deben ser accesibles para la biopsia.

7. Quimioterapia previa a), o b):

   1. Pacientes refractarios, intolerables o que rechazan las opciones de quimioterapia estándar, incluidos 5-FU, irinotecán, oxaliplatino, bevacizumab e inhibidores de EGFR, p. panitumumab/cetuximab (si RAS/RAF tipo salvaje)
   2. Pacientes con enfermedad biológica favorable, caracterizados por

   i. Enfermedad no progresiva ≥ 6 meses después de la última administración de quimioterapia previa de primera línea o ≥ 18 meses desde el diagnóstico de enfermedad metastásica

1. Los pacientes de esta categoría deben haber estado expuestos a un inhibidor de EGFR si RAS/RAF de tipo salvaje

8. Esperanza de vida superior a 3 meses

9. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1

10. Función adecuada de la médula ósea:

una. Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/L o ≥ 9 g/dL, b. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L c. Recuento de plaquetas ≥ 75 × 109/L

11. Función renal adecuada:

una. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 60 ml/min o creatinina ≤1,5 ​​X límite superior normal (LSN)

12. Función hepática adecuada:

una. Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN b. Alanina aminotransferasa (ALT): ≤2,5 X ULN o ≤5 X ULN para sujetos con metástasis hepática c. Aspartato aminotransferasa (AST): ≤2,5 X ULN o ≤5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas d. Albúmina: >25 g/L

13. Función de coagulación adecuada:

una. Relación normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el tiempo de protrombina (PT) o el tiempo de protrombina parcial (PTT) esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes b. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

14. Seguir las condiciones de fertilidad, embarazo o lactancia:

1. Los participantes femeninos y masculinos con potencial reproductivo (para la definición, consulte el apéndice 16.1) deben aceptar evitar quedar embarazadas o embarazar a una pareja, respectivamente, mientras reciben pembrolizumab y durante 120 días después de la última dosis.
2. Los participantes con potencial reproductivo deben usar (o hacer que su pareja use) un método anticonceptivo aceptable, como se describe en el apéndice 16.1, durante la actividad heterosexual, mientras reciben pembrolizumab y durante 120 días después de la última dosis.
3. Las mujeres con potencial reproductivo (WORP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis de pembrolizumab.
4. Las mujeres no deben estar amamantando.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con un inhibidor del punto de control inmunitario (p. ej., anti-PD-1, anti-PD-L1, agente anti-PD-L2 o agente anti-CTLA-4)
2. Tratamiento concurrente con un medicamento en investigación
3. Radioterapia o cirugía mayor en las últimas dos semanas antes de ingresar al estudio

4. Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del sujeto para recibir el tratamiento del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio, p.

   1. Trastorno de la coagulación no corregible.
   2. Tejido gastrointestinal muy inflamado que está ulcerado y sangrando
   3. Antecedentes conocidos o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa
   4. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del estudio.
5. Los pacientes deben ser excluidos si tienen una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada (excepto tiroiditis con terapia de reemplazo y diabetes mellitus tipo I).
6. Los pacientes deben ser excluidos si tienen antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2), hepatitis B crónica activa, aguda (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC).
7. Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

8. Alergias y reacciones adversas a medicamentos:

   i. Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio ii. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal

9. Los pacientes están excluidos si tienen metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas. Los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles si las metástasis han sido tratadas y no hay evidencia de progresión por imágenes de resonancia magnética (IRM) durante [el mínimo más bajo es cuatro semanas o más] después de completar el tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis de nivolumab . Tampoco debe haber requisitos para dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos dos semanas antes de la administración del fármaco del estudio.

10. Contraindicaciones absolutas para IRE:

    1. Marcapasos implantado o unidad ICD.
    2. Historia de la epilepsia
    3. Antecedentes de arritmia cardíaca (ventricular)
    4. Infarto de miocardio reciente
    5. Insuficiencia cardíaca congestiva (> NYHA clase 2)
    6. Hipertensión incontrolable

11. Contraindicaciones relativas para IRE:

    1. Fibrilación auricular
    2. Estenosis grave combinada de la arteria hepática común y la rama principal de la vena porta