Elektroporation och immunterapi vid metastatisk kolorektal cancer (ELI)

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat informerat samtycke
2. Ålder ≥ 18 år
3. Histologiskt bekräftad stadium IV, icke-resekterbar pMMR kolorektal cancer
4. Den primära maligna tumören är vänstersidig (cancer i mjältböjningen och cancer i regioner distalt om mjältböjningen, inklusive ändtarmen)
5. Den primära tumören beskrivs som nåbar vid indexendoskopi
6. Minst två metastaserande tumörer måste finnas. En metastaserande tumör, som enligt forskarnas åsikt är mottaglig för IRE, och minst en ytterligare metastaserande tumör som inte kommer att genomgå IRE. Båda lesionerna måste vara tillgängliga för biopsi

7. Tidigare kemoterapi a), eller b):

   1. Patienter som är refraktära mot, oacceptabla eller vägrar standardkemoterapialternativ inklusive 5-FU, irinotekan, oxaliplatin, bevacizumab och EGFR-hämmare t.ex. panitumumab/cetuximab (om RAS/RAF vildtyp)
   2. Patienter med gynnsam biologisk sjukdom, kännetecknad av

   i. Icke-progressiv sjukdom ≥ 6 månader efter senaste administrering av tidigare första linjens kemoterapi eller ≥ 18 månader sedan diagnosen metastaserad sjukdom

1. Patienter i denna kategori måste ha exponerats för en EGFR-hämmare om RAS/RAF vildtyp

8. Förväntad livslängd över 3 månader

9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1

10. Tillräcklig benmärgsfunktion:

a. Hemoglobin ≥ 5,6 mmol/L eller ≥ 9 g/dL, b. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L c. Trombocytantal ≥ 75 × 109/L

11. Tillräcklig njurfunktion:

a. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥ 60 ml/min eller kreatinin ≤1,5 ​​X övre normalgräns (ULN)

12. Adekvat leverfunktion:

a. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN b. Alaninaminotransferas (ALT): ≤2,5 X ULN eller ≤5 X ULN för patienter med levermetastaser. Aspartataminotransferas (ASAT): ≤2,5 X ULN eller ≤5 X ULN för patienter med levermetastaser. Albumin: >25 g/L

13. Adekvat koagulationsfunktion:

a. International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som protrombintid (PT) eller partiell protrombintid (PTT) ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia

14. Följ villkoren för fertilitet, graviditet eller amning:

1. Kvinnliga och manliga deltagare med reproduktionspotential (för definition se bilaga 16.1) måste gå med på att undvika att bli gravida respektive att impregnera en partner medan de får pembrolizumab och under 120 dagar efter den sista dosen
2. Deltagare med reproduktionspotential måste använda (eller låta sin partner använda) en acceptabel preventivmetod, som beskrivs i bilaga 16.1, under heterosexuell aktivitet, medan de får pembrolizumab och i 120 dagar efter den sista dosen
3. Kvinnor med reproduktionspotential (WORP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 72 timmar innan de får den första dosen av pembrolizumab.
4. Kvinnor får inte amma.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med en immunkontrollpunktshämmare (t.ex. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2-medel eller anti-CTLA-4-medel)
2. Samtidig behandling med ett prövningsläkemedel
3. Strålbehandling eller större operation inom de senaste två veckorna före inträde i studien

4. Alla allvarliga eller okontrollerade medicinska störningar som, enligt utredarens åsikt, kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, försämra försökspersonens förmåga att få protokollbehandling eller stör tolkningen av studieresultat, t.ex.

   1. Okorrigerbar koagulationsstörning.
   2. Mycket inflammerad mag-tarmvävnad som är sår och blöder
   3. Känd historia av, eller några tecken på interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit
   4. Har kända psykiatriska eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med studiens krav
5. Patienter ska uteslutas om de har en aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom (förutom tyreoidit med ersättningsterapi och typ I-diabetes mellitus).
6. Patienter bör uteslutas om de har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2-antikroppar), aktiv kronisk, akut hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV-RNA detekteras).
7. Patienter bör uteslutas om de har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.

8. Allergier och biverkningar:

   i. Historik av allergi mot studier av läkemedelskomponenter ii. Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp

9. Patienter utesluts om de har aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser. Försökspersoner med hjärnmetastaser är berättigade om metastaser har behandlats och det inte finns några magnetiska resonanstomografi (MRI) tecken på progression under [lägsta minimum är fyra veckor eller mer] efter att behandlingen är avslutad och inom 28 dagar före den första dosen av nivolumab. . Det får inte heller finnas något krav på immunsuppressiva doser av systemiska kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalenter) under minst två veckor före administrering av studieläkemedlet

10. Absoluta kontraindikationer för IRE:

    1. Implanterad pacemaker eller ICD-enhet.
    2. Epilepsis historia
    3. Historik av hjärt (ventrikulär) arytmi
    4. Nyligen genomförd hjärtinfarkt
    5. Kongestiv hjärtsvikt (>NYHA klass 2)
    6. Okontrollerbar hypertoni

11. Relativa kontraindikationer för IRE:

    1. Förmaksflimmer
    2. Kombinerad svår stenos i den gemensamma leverartären och huvudportvensgrenen