Eletroporação e Imunoterapia no Câncer Colorretal Metastático (ELI)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado
2. Idade ≥ 18 anos
3. Câncer colorretal estágio IV não ressecável com confirmação histológica
4. O tumor maligno primário é do lado esquerdo (câncer da flexura esplênica e câncer em regiões distais à flexura esplênica, incluindo o reto)
5. O tumor primário é descrito como alcançável na endoscopia inicial
6. Pelo menos dois tumores metastáticos devem estar presentes. Um tumor metastático, que na opinião dos investigadores é passível de IRE, e pelo menos um tumor metastático adicional que não sofrerá IRE. Ambas as lesões devem estar acessíveis para biópsia

7. Quimioterapia anterior a), ou b):

   1. Pacientes refratários, intoleráveis ​​ou que recusam as opções padrão de quimioterapia, incluindo 5-FU, irinotecano, oxaliplatina, bevacizumabe e inibidores de EGFR, por exemplo panitumumabe/cetuximabe (se RAS/RAF tipo selvagem)
   2. Pacientes com doença biológica favorável, caracterizada por

   eu. Doença não progressiva ≥ 6 meses após a última administração de quimioterapia de 1ª linha anterior ou ≥ 18 meses desde o diagnóstico de doença metastática

1. Os pacientes nesta categoria devem ter sido expostos a um inibidor de EGFR se RAS/RAF tipo selvagem

8. Expectativa de vida superior a 3 meses

9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

10. Função adequada da medula óssea:

uma. Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/L ou ≥ 9 g/dL, b. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 109/L c. Contagem de plaquetas ≥ 75 × 109/L

11. Função renal adequada:

uma. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥ 60 mL/min ou creatinina ≤1,5 ​​X limite superior do normal (LSN)

12. Função hepática adequada:

uma. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN b. Alanina aminotransferase (ALT): ≤2,5 X LSN ou ≤5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas c. Aspartato aminotransferase (AST): ≤2,5 X LSN ou ≤5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas d. Albumina: >25 g/L

13. Função de coagulação adequada:

uma. Razão Normalizada Internacional (INR) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o Tempo de protrombina (PT) ou o tempo de protrombina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes b. Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

14. Siga as condições relativas à fertilidade, gravidez ou lactação:

1. Participantes femininos e masculinos com potencial reprodutivo (para definição, consulte o apêndice 16.1) devem concordar em evitar engravidar ou engravidar uma parceira, respectivamente, enquanto estiverem recebendo pembrolizumabe e por 120 dias após a última dose
2. Participantes com potencial reprodutivo devem usar (ou fazer com que seus parceiros usem) um método contraceptivo aceitável, conforme descrito no apêndice 16.1, durante a atividade heterossexual, enquanto estiverem recebendo pembrolizumabe e por 120 dias após a última dose
3. As mulheres com potencial reprodutivo (WORP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose de pembrolizumabe.
4. As mulheres não devem estar amamentando.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com um inibidor de checkpoint imunológico (por exemplo, agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou agente anti-CTLA-4)
2. Tratamento concomitante com um medicamento experimental
3. Radioterapia ou cirurgia de grande porte nas últimas duas semanas antes de entrar no estudo

4. Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, prejudicar a capacidade do sujeito de receber terapia de protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo, por exemplo

   1. Distúrbio de coagulação incorrigível.
   2. Tecido gastrointestinal altamente inflamado que está ulcerado e sangrando
   3. História conhecida ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa
   4. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
5. Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita (exceto tireoidite com terapia de reposição e diabetes mellitus tipo I).
6. Os pacientes devem ser excluídos se tiverem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2), hepatite B crônica ativa, aguda (por exemplo, HBsAg reativo) ou hepatite C (por exemplo, RNA do HCV detectado).
7. Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.

8. Alergias e reações adversas a medicamentos:

   eu. Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo ii. História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal

9. Os pacientes são excluídos se tiverem metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas. Indivíduos com metástases cerebrais são elegíveis se as metástases tiverem sido tratadas e não houver evidência de progressão por ressonância magnética (MRI) por [mínimo mínimo é de quatro semanas ou mais] após a conclusão do tratamento e dentro de 28 dias antes da primeira dose de administração de nivolumab . Também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos duas semanas antes da administração do medicamento em estudo

10. Contra-indicações absolutas para IRE:

    1. Marcapasso implantado ou unidade de CDI.
    2. História de epilepsia
    3. História de arritmia cardíaca (ventricular)
    4. Infarto do miocárdio recente
    5. Insuficiência cardíaca congestiva (> NYHA classe 2)
    6. hipertensão incontrolável

11. Contra-indicações relativas para IRE:

    1. Fibrilação atrial
    2. Estenose severa combinada da artéria hepática comum e ramo principal da veia porta