Électroporation et immunothérapie dans le cancer colorectal métastatique (ELI)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé signé
2. Âge ≥ 18 ans
3. Cancer colorectal pMMR non résécable de stade IV histologiquement confirmé
4. La tumeur maligne primitive est du côté gauche (cancer de l'angle splénique et cancer des régions distales de l'angle splénique, y compris le rectum)
5. La tumeur primaire est décrite comme accessible à l'endoscopie d'index
6. Au moins deux tumeurs métastatiques doivent être présentes. Une tumeur métastatique qui, de l'avis des enquêteurs, se prête à l'IRE, et au moins une tumeur métastatique supplémentaire qui ne subira pas d'IRE. Les deux lésions doivent être accessibles pour la biopsie

7. Chimiothérapie antérieure a), ou b) :

   1. Patients réfractaires, intolérables ou refusant les options de chimiothérapie standard, y compris le 5-FU, l'irinotécan, l'oxaliplatine, le bevacizumab et les inhibiteurs de l'EGFR, par ex. panitumumab/cetuximab (si RAS/RAF sauvage)
   2. Patients présentant une maladie biologique favorable, caractérisée par

   je. Maladie non évolutive ≥ 6 mois après la dernière administration d'une chimiothérapie antérieure de 1ère ligne ou ≥ 18 mois depuis le diagnostic de la maladie métastatique

1. Les patients de cette catégorie doivent avoir été exposés à un inhibiteur de l'EGFR si RAS/RAF de type sauvage

8. Espérance de vie supérieure à 3 mois

9. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

10. Fonction adéquate de la moelle osseuse :

une. Hémoglobine ≥ 5,6 mmol/L ou ≥ 9 g/dL, b. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L c. Numération plaquettaire ≥ 75 × 109/L

11. Fonction rénale adéquate :

une. Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥ 60 mL/min ou créatinine ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN)

12. Fonction hépatique adéquate :

une. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN b. Alanine aminotransférase (ALT) : ≤ 2,5 X LSN ou ≤ 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques c. Aspartate aminotransférase (AST) : ≤ 2,5 X LSN ou ≤ 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques d. Albumine : >25 g/L

13. Fonction de coagulation adéquate :

une. Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le temps de prothrombine (PT) ou le temps de prothrombine partiel (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants b. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

14. Suivez les conditions concernant la fertilité, la grossesse ou l'allaitement :

1. Les participants féminins et masculins en âge de procréer (pour la définition, se référer à l'annexe 16.1) doivent accepter d'éviter de tomber enceinte ou d'imprégner un partenaire, respectivement, pendant qu'ils reçoivent du pembrolizumab et pendant 120 jours après la dernière dose
2. Les participants en âge de procréer doivent utiliser (ou faire utiliser par leur partenaire) une méthode de contraception acceptable, comme indiqué à l'annexe 16.1, pendant l'activité hétérosexuelle, tout en recevant le pembrolizumab et pendant 120 jours après la dernière dose
3. Les femmes en âge de procréer (WORP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 72 heures avant de recevoir la première dose de pembrolizumab.
4. Les femmes ne doivent pas allaiter.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur avec un inhibiteur du point de contrôle immunitaire (par exemple, agent anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4)
2. Traitement concomitant avec un médicament expérimental
3. Radiothérapie ou chirurgie majeure au cours des deux dernières semaines avant d'entrer dans l'étude

4. Tout trouble médical grave ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, altérer la capacité du sujet à recevoir la thérapie du protocole ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude.

   1. Trouble de la coagulation incorrigible.
   2. Tissu gastro-intestinal très enflammé qui est ulcéré et qui saigne
   3. Antécédents connus ou signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse
   4. A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'étude
5. Les patients doivent être exclus s'ils ont une maladie auto-immune active, connue ou suspectée (à l'exception de la thyroïdite avec traitement substitutif et du diabète sucré de type I).
6. Les patients doivent être exclus s'ils ont des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2), d'hépatite B aiguë chronique active (par exemple, HBsAg réactif) ou d'hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC est détecté).
7. Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.

8. Allergies et effets indésirables des médicaments :

   je. Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude ii. Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal

9. Les patients sont exclus s'ils présentent des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées. Les sujets présentant des métastases cérébrales sont éligibles si les métastases ont été traitées et qu'il n'y a aucune preuve de progression par imagerie par résonance magnétique (IRM) pendant [le minimum le plus bas est de quatre semaines ou plus] après la fin du traitement et dans les 28 jours précédant la première dose de nivolumab administration . Il ne doit pas non plus y avoir d'exigence de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) pendant au moins deux semaines avant l'administration du médicament à l'étude

10. Contre-indications absolues pour l'IRE :

    1. Stimulateur cardiaque implanté ou unité ICD.
    2. Antécédents d'épilepsie
    3. Antécédents d'arythmie cardiaque (ventriculaire)
    4. Infarctus du myocarde récent
    5. Insuffisance cardiaque congestive (> NYHA classe 2)
    6. Hypertension incontrôlable

11. Contre-indications relatives à l'IRE :

    1. Fibrillation auriculaire
    2. Sténose sévère combinée de l'artère hépatique commune et de la branche principale de la veine porte