用人诱导多能干细胞 (iPSC) 模拟严重哮喘患者的支气管上皮细胞 (MOSAIC)
当无法通过最大剂量吸入疗法控制哮喘时，哮喘是严重的，同时对合并症和其他诱发或加重因素的管理已得到优化。 过敏性支气管肺曲霉菌病 (ABPA) 是一种复杂的支气管肺疾病，由针对烟曲霉的免疫反应引起。
慢性肺病患者产生的支气管上皮模型的开发将使支气管组织建模能够了解这些粘液栓的形成。 本研究旨在验证该模型
研究人员建议基于以下实验验证在两个人群中获取和比较两种上皮细胞的可行性：
从 2 型炎症 (T2) 严重哮喘和过敏性支气管肺曲霉病 (ABPA) 的血样（外周血单核细胞）中提取的诱导多能干细胞 (iPSC) 克隆的分化，以便在体外获得分化的支气管上皮细胞。
研究概览
详细说明
当无法通过最大剂量吸入疗法控制哮喘时，哮喘是严重的，同时对合并症和其他诱发或加重因素的管理已得到优化。 过敏性支气管肺曲霉菌病 (ABPA) 是一种复杂的支气管肺疾病，由针对烟曲霉的免疫反应引起。
在细胞和分子水平上，严重哮喘和 ABPA 是慢性支气管疾病，其特征是 2 型 (T2) 气道炎症、支气管平滑肌增生、粘液细胞化生和上皮重塑产生过多粘液。 哮喘中的 2 型炎症占主导地位，其特征是免疫细胞的积累，例如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T 辅助细胞 2 (Th2) 细胞、先天性 2 型淋巴样细胞 (ILC2s) 和树突状细胞。
尽管进行了最大程度的治疗，但持续存在的气道阻塞目前被认为是哮喘治疗中最大的未满足医疗需求。 Fahy 及其同事在 2018 年发表了一篇可能解释气道阻塞的重要论文。 使用胸部 CT 扫描，他们证明了粘液塞的存在，完全堵塞了严重哮喘患者的气道部分。 这些粘液栓与血液中大量循环的嗜酸性粒细胞有关。
没有大规模模型来模拟严重哮喘和 ABPA。 研究人员建议在气液界面开发一种具有多能干细胞 (iPSC) 的支气管上皮细胞，称为 iALI，目的是模拟严重哮喘和 ABPA，特别是上皮细胞。
旨在回答的次要目标是：
- iPSC 衍生的气道上皮细胞与从同一患者（鼻刷）分离的鼻上皮细胞的比较。
- 与健康对照相比，表征来自 ABPA 和 T2 严重哮喘患者的 iPSC 衍生气道上皮细胞的表型。
- iPSC分化为成熟嗜酸性粒细胞
- 上皮细胞与 iPSC 衍生的嗜酸性粒细胞的共培养
- 用 Charcot-Leyden 晶体培养 iPSC 衍生的气道上皮细胞
- 论证从外周血采样中获取 iPSC 的可行性。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习地点
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Montpellier、法国、34295
- University hospital of Montpellier
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 吸烟 < 10 BP 和断奶 > 1 年。
严重哮喘组 T2 的诊断标准：
- 由医生诊断的严重哮喘病史（根据 GINA 标准）
- 在纳入之前至少 6 个月服用高剂量吸入皮质类固醇（ICS 1000 µg 倍氯米松当量）和 β-激动剂的受试者
- 血嗜酸性粒细胞增多史（前几年）> 300/mm3
过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）组诊断标准
- ABPA 的诊断由以下 3 个强制性标准定义：
- 根据全球哮喘防治倡议 (GINA) 小组 2019 年的建议，医生诊断哮喘至少 12 个月
- 皮肤试验（筛选时或过去 12 个月内有记录的阳性皮肤试验）或筛选时针对烟曲霉的血清免疫球蛋白 E (IgE) 特异性抗体 (≥ 0.35 kUnit/l) 对烟曲霉过敏的证据。
- 血清总 IgE 升高 (> 1000 IU/ml)。 如果满足 ABPA 诊断的 3 项辅助标准（如下），则 IgE 水平≤ 1,000 IU/ml 是可以接受的。 如果患者在筛选时正在接受口服皮质类固醇 (OC)，则在过去 12 个月内先前记录的 IgE 水平 >1000 IU/ml 是可以接受的。
以及至少 2 个以下辅助标准：
- 对于筛选时未接受 OC 的患者，筛选时血液嗜酸性粒细胞计数 >500 个细胞/μl。 对于在筛查时接受 OC 的患者，筛查时血液嗜酸性粒细胞计数 > 500 个细胞/μl 或记录的过去 12 个月内嗜酸性粒细胞计数 > 500 个细胞/μl。
- 筛选时存在针对烟曲霉的沉淀抗体或血清免疫球蛋白 G (IgG)。
- 记录的与 ABPA 一致的放射学异常（例如短暂性粘液样嵌塞、高密度粘液 [粘液塞高度衰减]、小叶中心结节混浊粘液塞衰减]、小叶中心结节混浊、肺不张、支气管扩张等）在过去 18 个月内或筛查时进行过胸部 X 光检查或高分辨率计算机断层扫描 (HR-CT)。
排除标准：
- 其他相关的呼吸系统疾病（例如 慢性阻塞性肺病 (COPD)、囊性纤维化）
- 处于由另一协议确定的排除期的患者
- 根据法国公共卫生法受保护的人群：产妇、哺乳期妇女或孕妇；被司法或行政决定剥夺自由的主体；主要受法律保护（在任何形式的监护下）。
- 缺乏知情同意
- 国民健康保险制度的非受益人
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：其他
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：符合条件的患者
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每个参与者的血样和鼻刷。 鼻腔刷洗可分离上皮细胞，用于与血源性 iPS 产生的支气管组织进行比较。 将采集大约 14 毫升的血样，用于分离和冷冻血液单核细胞，从而产生 iPS。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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从 iPSC 获得功能性支气管上皮：是/否
大体时间：第 0 天 + 文化（横断面研究）
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功能性支气管上皮是从患者血液中的诱导多能干细胞中获得的吗？ （是/否）来自 T2 严重哮喘患者和 ABPA 患者的 iPSC 的功能性支气管上皮细胞 (iALI) 的实现将通过免疫荧光量化分化标志物，通过测量跨上皮阻力来评估支气管上皮细胞的完整性（ TEER），通过测量粘蛋白浓度（CCSP、MUC5AC 和 MUC5B）和分析纤毛搏动来确定分泌功能
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第 0 天 + 文化（横断面研究）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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IALI 与气道上皮细胞转录组学特征的比较
大体时间：第 0 天 + 文化（横断面研究）
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将来自一名 T2 严重哮喘患者和一名 ABPA 患者的 iPSCs 的 iALI 转录组学特征与来自同一患者鼻腔刷洗的气道上皮细胞的转录组学特征进行比较
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第 0 天 + 文化（横断面研究）
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严重哮喘患者和健康受试者产生的支气管上皮细胞转录组学特征的比较
大体时间：第 0 天 + 文化（横断面研究）
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将来自 T2 严重哮喘患者和 ABPA 患者的 iPSC 的 iALI 转录组学概况与健康受试者的转录组学概况进行比较
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第 0 天 + 文化（横断面研究）
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IPSC 分化为成熟嗜酸性粒细胞：是/否
大体时间：第 0 天 + 文化（横断面研究）
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通过流式细胞术、免疫组织化学和免疫荧光通过特定标记的存在对从 T2 严重哮喘患者和 ABPA 患者的 iPSC 获得的嗜酸性粒细胞进行表征
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第 0 天 + 文化（横断面研究）
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免疫细胞/支气管上皮细胞对话的评估
大体时间：第 0 天 + 文化（横断面研究）
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上皮细胞与 iPSC 衍生嗜酸性粒细胞的共培养以及嗜酸性粒细胞与 iALI 共培养中的免疫细胞/支气管上皮细胞对话将通过激活与上皮细胞接触的嗜酸性粒细胞以及通过表征和研究表型来评估。暴露的上皮
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第 0 天 + 文化（横断面研究）
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从外周血采样中获得 iPSC：是/否
大体时间：第 0 天 + 文化（横断面研究）
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通过形态学、培养行为、核型和特定标记物的表达对血源性 iPSC 系进行鉴定
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第 0 天 + 文化（横断面研究）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Anne Sophie GAMEZ, MD、University Hospital, Montpellier
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- RECHMPL22_0384
- 2022-A02059-34 (注册表标识符：ID-RCB)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
总体目标是让感兴趣的研究人员可以使用研究数据，并为研究提供透明度证明。 数据将提供给向研究主管提出合理请求的人员。
个别参与者数据（以及随附的数据字典）将被去识别化，并可能在调查人员认为有必要保护参与者匿名时进一步清理或汇总。
IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
授予公众访问数据集的条件是：
- 数据将以非营利方式使用/检查；
- 数据不会用于识别参与者或参与者组的身份；
- 用户不在私人保险公司工作；
- 数据不会用于支持任何类型的私人保险政策或健康处罚；
- 在尊重参与者/患者隐私和权利的同时，将使用/检查数据以促进科学/教学的进步；
- 用户将说明他们希望访问数据的原因。
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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