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Modelado del epitelio bronquial en asma grave con células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPSC) (MOSAIC)

28 de agosto de 2023 actualizado por: University Hospital, Montpellier

El asma es grave cuando no se puede controlar con terapias inhaladas de dosis máxima mientras se optimiza el manejo de las comorbilidades y otros factores precipitantes o agravantes. La aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) es una enfermedad broncopulmonar compleja que resulta de reacciones inmunológicas contra Aspergillus Fumigatus.

El desarrollo de un modelo de epitelio bronquial generado a partir de pacientes con enfermedad pulmonar crónica permitirá modelar el tejido bronquial para comprender la formación de estos tapones de moco. Este estudio pretende validar este modelo.

Los investigadores proponen verificar la factibilidad de obtener y comparar dos epitelios en dos poblaciones a partir de los siguientes experimentos:

Diferenciación de un clon de Células Madre Pluripotentes Inducidas (iPSC) derivado de muestra de sangre (Células Mononucleares de Sangre Periférica) de asma severa con inflamación tipo 2 (T2) y Aspergilosis Broncopulmonar Alérgica (ABPA) para obtener epitelios bronquiales diferenciados in vitro.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

El asma es grave cuando no se puede controlar con terapias inhaladas de dosis máxima mientras se optimiza el manejo de las comorbilidades y otros factores precipitantes o agravantes. La aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) es una enfermedad broncopulmonar compleja que resulta de reacciones inmunológicas contra Aspergillus Fumigatus.

A nivel celular y molecular, el asma grave y la ABPA son enfermedades bronquiales crónicas caracterizadas por inflamación de las vías respiratorias tipo 2 (T2), hiperplasia del músculo liso bronquial, producción excesiva de moco por metaplasia de células mucosas y remodelación epitelial. La inflamación de tipo 2 en el asma es predominante y se caracteriza por la acumulación de células inmunitarias, como eosinófilos, mastocitos, células T colaboradoras 2 (Th2), células linfoides innatas tipo 2 (ILC2) y células dendríticas.

La obstrucción persistente de las vías respiratorias a pesar de la terapia máxima se considera actualmente la mayor necesidad médica no cubierta en el tratamiento del asma. Fahy y sus colegas publicaron un artículo clave en 2018 que puede explicar la obstrucción de las vías respiratorias. Usando tomografías computarizadas de tórax, demostraron la presencia de tapones de moco que ocluyen por completo segmentos de las vías respiratorias de los asmáticos severos. Estos tapones de moco están asociados con una gran cantidad de eosinófilos circulantes en la sangre.

No existe un modelo a gran escala para modelar el asma grave y la ABPA. Los investigadores proponen desarrollar un epitelio bronquial con células madre pluripotentes (iPSC) en la interfaz aire-líquido llamado iALI generado a partir de estos pacientes con el fin de modelar el asma grave y la ABPA y, en particular, el epitelio.

Los objetivos secundarios que pretende dar respuesta son:

  • Comparación del epitelio de las vías respiratorias derivado de iPSC con células epiteliales nasales aisladas del mismo paciente (cepillo nasal).
  • Caracterizar el fenotipo del epitelio de las vías respiratorias derivado de iPSC de pacientes con asma grave ABPA y T2, en comparación con un control sano.
  • Diferenciación de iPSC en eosinófilos maduros
  • Cocultivo del epitelio con eosinófilos derivados de iPSC
  • Cultivo de epitelio de vía aérea derivado de iPSC con cristal de Charcot-Leyden
  • Demostrar la viabilidad de obtener iPSC a partir de muestras de sangre periférica.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

4

Fase

  • No aplica

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Copia de seguridad de contactos de estudio

Ubicaciones de estudio

  • Francia
      • Montpellier, Francia, 34295
        • University Hospital of Montpellier

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

16 años a 83 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

- Tabaquismo < 10 BP y destetados > 1 año.

Criterios de diagnóstico para el grupo de asma grave T2:

  • Antecedentes de asma grave diagnosticada por un médico (según criterios GINA)
  • Sujeto con dosis altas de corticosteroides inhalados (ICS 1000 µg de equivalente de beclometasona) y beta-agonistas durante al menos 6 meses antes de la inclusión
  • Eosinofilia en sangre en la historia (años anteriores) > 300/mm3

Criterios de diagnóstico para el grupo de aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA)

- Diagnóstico de ABPA definido por los siguientes 3 criterios obligatorios:

  1. Diagnóstico de asma por parte del médico durante al menos 12 meses según las recomendaciones de 2019 del grupo Global Initiative for Asthma (GINA)
  2. Evidencia de hipersensibilidad a Aspergillus Fumigatus mediante prueba cutánea (en la selección o prueba cutánea positiva previa documentada en los últimos 12 meses), o anticuerpos específicos de inmunoglobulina E (IgE) sérica contra A. Fumigatus (≥ 0,35 kUnit/l) en la selección.
  3. IgE sérica total elevada (> 1000 UI/ml). Si se cumplen los 3 criterios auxiliares para el diagnóstico de ABPA (a continuación), un nivel de IgE ≤ 1000 UI/ml es aceptable. Si el paciente está recibiendo corticosteroides orales (AO) en la selección, es aceptable un nivel de IgE documentado anterior >1000 UI/ml en los últimos 12 meses.

Y al menos 2 de los siguientes criterios accesorios:

  1. Recuento de eosinófilos en sangre >500 células/μl en la selección para pacientes que no recibieron AO en la selección. Para pacientes que reciben AO en la selección, recuento de eosinófilos en sangre > 500 células/μl en la selección o recuento de eosinófilos previo documentado > 500 células/μl en los últimos 12 meses.
  2. Presencia de anticuerpos precipitantes o inmunoglobulina G (IgG) sérica contra A. fumigatus en la selección.
  3. Anomalías radiológicas documentadas consistentes con ABPA (como impactación mucoide transitoria, moco hiperdenso [alta atenuación de los tapones mucosos], opacidades de los nódulos centrolobulillares atenuación de los tapones mucosos], opacidades de los nódulos centrolobulillares, telectasia, bronquiectasias, etc.) por radiografía de tórax o tomografía computarizada de alta resolución (HR-CT) en los últimos 18 meses o en la selección.

Criterio de exclusión:

  • Otras enfermedades respiratorias asociadas (p. enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística)
  • Paciente en periodo de exclusión determinado por otro protocolo
  • Poblaciones protegidas según el código de salud pública francés: mujeres parturientas, lactantes o embarazadas; sujetos privados de libertad por decisión judicial o administrativa; Mayor protegido por la ley (bajo cualquier forma de tutela).
  • Falta de consentimiento informado
  • No beneficiario del sistema nacional de seguro de salud

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Otro
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Pacientes elegibles
Otro: Muestra de sangre

Una muestra de sangre y un cepillo nasal para cada participante. El cepillado nasal permitirá el aislamiento de células epiteliales que servirán como comparación para el tejido bronquial producido a partir de iPS derivadas de sangre.

Se tomará una muestra de sangre de aproximadamente 14 ml para el aislamiento y congelación de las células mononucleares sanguíneas que permitan la generación de iPS.

Otros nombres:
  • cepillo nasal

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Obtención de epitelio bronquial funcional a partir de iPSC: sí/no
Periodo de tiempo: Día 0 + cultivo (estudio transversal)
¿Se obtuvo un epitelio bronquial funcional a partir de las células madre pluripotentes inducidas de la sangre del paciente? (sí/no) El logro del epitelio bronquial funcional (iALI) a partir de iPSC de un paciente con asma grave T2 y un paciente con ABPA se evaluará mediante la cuantificación de marcadores de diferenciación mediante inmunofluorescencia, la integridad del epitelio bronquial mediante la medición de la resistencia transepitelial ( TEER), función secretora por medición de concentraciones de mucina (CCSP, MUC5AC y MUC5B) y análisis del latido ciliar
Día 0 + cultivo (estudio transversal)

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Comparación del perfil transcriptómico entre iALI y células epiteliales de las vías respiratorias
Periodo de tiempo: Día 0 + cultivo (estudio transversal)
el perfil transcriptómico de iALI de iPSC de un paciente con asma grave T2 y un paciente ABPA se comparará con el de las células epiteliales de las vías respiratorias del cepillado nasal de los mismos pacientes
Día 0 + cultivo (estudio transversal)
Comparación del perfil transcriptómico entre epitelios bronquiales generados a partir de pacientes con asma grave y sujetos sanos
Periodo de tiempo: Día 0 + cultivo (estudio transversal)
El perfil transcriptómico de iALI de iPSC de un paciente con asma grave T2 y un paciente con ABPA se comparará con el de sujetos sanos.
Día 0 + cultivo (estudio transversal)
Diferenciación de iPSC en eosinófilos maduros: sí/no
Periodo de tiempo: Día 0 + cultivo (estudio transversal)
Caracterización de eosinófilos obtenidos de iPSCs de un paciente con asma grave T2 y un paciente ABPA por la presencia de marcadores específicos por citometría de flujo, inmunohistoquímica e inmunofluorescencia
Día 0 + cultivo (estudio transversal)
Evaluación del diálogo entre las células inmunitarias y el epitelio bronquial
Periodo de tiempo: Día 0 + cultivo (estudio transversal)
El cocultivo del epitelio con eosinófilos derivados de iPSC y el diálogo célula inmune/epitelio bronquial en el cocultivo de eosinófilos con iALI se evaluará mediante la activación de los eosinófilos en contacto con el epitelio y mediante la caracterización y estudio del fenotipo del epitelio expuesto
Día 0 + cultivo (estudio transversal)
Obtención de iPSC a partir de muestras de sangre periférica: sí/no
Periodo de tiempo: Día 0 + cultivo (estudio transversal)
Calificación de líneas iPSC derivadas de sangre por morfología, comportamiento de cultivo, cariotipo y expresión de marcadores específicos
Día 0 + cultivo (estudio transversal)

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

University Hospital, Montpellier

Investigadores

  • Investigador principal: Anne Sophie GAMEZ, MD, University Hospital, Montpellier

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

29 de noviembre de 2022

Finalización primaria (Actual)

16 de marzo de 2023

Finalización del estudio (Actual)

16 de marzo de 2023

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

7 de noviembre de 2022

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

7 de noviembre de 2022

Publicado por primera vez (Actual)

15 de noviembre de 2022

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

29 de agosto de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

28 de agosto de 2023

Última verificación

1 de agosto de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 22_0384

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

SÍ

Descripción del plan IPD

El objetivo general es poner los datos del estudio a disposición de los investigadores interesados, así como proporcionar pruebas de la transparencia del estudio. Los datos se pondrán a disposición de las personas que presenten una solicitud razonable al director del estudio.

Los datos de los participantes individuales (y un diccionario de datos adjunto) se desidentificarán y posiblemente se limpiarán o agregarán más, según lo consideren necesario los investigadores para proteger el anonimato de los participantes.

Marco de tiempo para compartir IPD

Los conjuntos de datos que subyacen a los resultados informados en el artículo (texto, tablas, figuras y apéndices) se pueden solicitar después de que se haya completado el proceso de publicación.

Criterios de acceso compartido de IPD

Las condiciones bajo las cuales los miembros del público tendrán acceso a los conjuntos de datos son:

  • Los datos serán utilizados/examinados sin fines de lucro;
  • Los datos no se utilizarán en un intento de identificar a un participante o grupo de participantes;
  • El usuario no trabaja para una compañía de seguros privada;
  • Los datos no se utilizarán en apoyo de ningún tipo de póliza de seguro privado o sanciones de salud;
  • Los datos serán utilizados/examinados para el avance de la ciencia/enseñanza respetando la privacidad y los derechos del participante/paciente;
  • El usuario indicará por qué desea acceder a los datos.

Tipo de información de apoyo para compartir IPD

  • PROTOCOLO DE ESTUDIO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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