Modellering van bronchiaal epitheel bij ernstig astma met door mensen geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC) (MOSAIC)
Astma is ernstig wanneer het niet onder controle kan worden gebracht met maximaal gedoseerde inhalatietherapieën terwijl de behandeling van comorbiditeit en andere versnellende of verergerende factoren is geoptimaliseerd. Allergische bronchopulmonale aspergillose (ABPA) is een complexe bronchopulmonale ziekte die het gevolg is van immunologische reacties tegen Aspergillus Fumigatus.
De ontwikkeling van een model van bronchiaal epitheel gegenereerd door patiënten met chronische longziekte zal het modelleren van bronchiaal weefsel mogelijk maken om de vorming van deze slijmproppen te begrijpen. Deze studie heeft tot doel dit model te valideren
De onderzoekers stellen voor om de haalbaarheid van het verkrijgen en vergelijken van twee epitheel in twee populaties te verifiëren op basis van de volgende experimenten:
Differentiatie van een geïnduceerde pluripotente stamcelkloon (iPSC) afgeleid van een bloedmonster (perifere mononucleaire bloedcellen) van type 2 ontsteking (T2) ernstig astma en allergische bronchopulmonale aspergillose (ABPA) om in vitro gedifferentieerd bronchiaal epitheel te verkrijgen.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Astma is ernstig wanneer het niet onder controle kan worden gebracht met maximaal gedoseerde inhalatietherapieën terwijl de behandeling van comorbiditeit en andere versnellende of verergerende factoren is geoptimaliseerd. Allergische bronchopulmonale aspergillose (ABPA) is een complexe bronchopulmonale ziekte die het gevolg is van immunologische reacties tegen Aspergillus Fumigatus.
Op cellulair en moleculair niveau zijn ernstige astma en ABPA chronische bronchiale ziekten die worden gekenmerkt door type 2 (T2) luchtwegontsteking, bronchiale gladde spierhyperplasie, overmatige slijmproductie door mucuscelmetaplasie en hermodellering van het epitheel. Type 2-ontsteking bij astma is overheersend en wordt gekenmerkt door de accumulatie van immuuncellen, zoals eosinofielen, mestcellen, T-helper 2 (Th2)-cellen, aangeboren lymfoïde cellen type 2 (ILC2's) en dendritische cellen.
Aanhoudende luchtwegobstructie ondanks maximale therapie wordt momenteel beschouwd als de grootste onvervulde medische behoefte bij de behandeling van astma. Fahy en collega's publiceerden in 2018 een belangrijk artikel dat luchtwegobstructie kan verklaren. Met behulp van CT-scans op de borst toonden ze de aanwezigheid van slijmproppen aan die segmenten van de luchtwegen van ernstige astmapatiënten volledig afsluiten. Deze slijmproppen worden geassocieerd met een hoog aantal circulerende eosinofielen in het bloed.
Er is geen grootschalig model om ernstige astma en ABPA te modelleren. De onderzoekers stellen voor om een bronchiaal epitheel te ontwikkelen met pluripotente stamcellen (iPSC) in een lucht-vloeistof-interface genaamd iALI, gegenereerd uit deze patiënten met als doel ernstige astma en ABPA en in het bijzonder het epitheel te modelleren.
De secundaire doelstellingen die worden beoogd te beantwoorden zijn:
- Vergelijking van het iPSC-afgeleide luchtwegepitheel met nasale epitheelcellen geïsoleerd van dezelfde patiënt (neusborstel).
- Om het fenotype van het iPSC-afgeleide luchtwegepitheel van ABPA- en T2-patiënten met ernstig astma te karakteriseren, in vergelijking met een gezonde controle.
- Differentiatie van iPSC in volwassen eosinofielen
- Co-cultuur van het epitheel met iPSC-afgeleide eosinofielen
- Cultuur van iPSC-afgeleid luchtwegepitheel met Charcot-Leyden-kristal
- Demonstreer de haalbaarheid van het verkrijgen van iPSC uit perifere bloedafname.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Montpellier, Frankrijk, 34295
- University hospital of Montpellier
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Roken < 10 BP en gespeend > 1 jaar.
Diagnostische criteria voor ernstig astma groep T2:
- Geschiedenis van ernstig astma gediagnosticeerd door een arts (volgens GINA-criteria)
- Onderwerp op hoge dosis inhalatiecorticosteroïden (ICS 1000 µg beclometason-equivalent) en bèta-agonisten gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan opname
- Bloed-eosinofilie in de geschiedenis (vorige jaren) > 300/mm3
Diagnostische criteria voor allergische bronchopulmonale aspergillose (ABPA) groep
- Diagnose van ABPA gedefinieerd door de volgende 3 verplichte criteria:
- Diagnose van astma door de arts gedurende minimaal 12 maanden op basis van de aanbevelingen uit 2019 van de Global Initiative for Asthma (GINA)-groep
- Bewijs van overgevoeligheid voor Aspergillus Fumigatus door huidtest (bij screening of eerdere gedocumenteerde positieve huidtest in de afgelopen 12 maanden), of serum Immunoglobuline E (IgE) specifieke antilichamen tegen A. Fumigatus (≥ 0,35 kUnit/l) bij screening.
- Verhoogd totaal serum IgE (> 1000 IE/ml). Als aan de 3 aanvullende criteria voor de diagnose van ABPA (hieronder) wordt voldaan, is een IgE-spiegel ≤ 1.000 IE/ml acceptabel. Als de patiënt bij de screening orale corticosteroïden (OC's) krijgt, is een eerder gedocumenteerde IgE-spiegel >1000 IE/ml in de afgelopen 12 maanden acceptabel.
En minimaal 2 van de volgende randvoorwaarden:
- Aantal eosinofielen in het bloed >500 cellen/μl bij screening voor patiënten die geen OAC kregen bij screening. Voor patiënten die OC's kregen bij screening, eosinofielentelling > 500 cellen/μl bij screening of gedocumenteerde eerdere eosinofielentelling > 500 cellen/μl in de afgelopen 12 maanden.
- Aanwezigheid van neerslaande antilichamen of serumimmunoglobuline G (IgG) tegen A. Fumigatus bij screening.
- Gedocumenteerde radiologische afwijkingen die overeenkomen met ABPA (zoals voorbijgaande mucoïde impactie, hyperdense mucus [sterke verzwakking van slijmproppen], vertroebeling van centro-lobulaire knobbeltjes verzwakking van slijmproppen], vertroebeling van centro-lobulaire knobbeltjes, telectase, bronchiëctasie, enz.) door X-thorax of computertomografie met hoge resolutie (HR-CT) in de afgelopen 18 maanden of bij screening.
Uitsluitingscriteria:
- Andere gerelateerde aandoeningen van de luchtwegen (bijv. chronische obstructieve longziekte (COPD), cystische fibrose)
- Patiënt in een uitsluitingsperiode bepaald door een ander protocol
- Beschermde bevolkingsgroepen volgens de Franse volksgezondheidscode: parturiënte, zogende of zwangere vrouwen; proefpersonen die bij rechterlijke of administratieve beslissing van hun vrijheid zijn beroofd; Major wettelijk beschermd (onder enige vorm van curatele).
- Gebrek aan geïnformeerde toestemming
- Niet-begunstigde van het nationale ziekteverzekeringssysteem
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Ander
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: In aanmerking komende patiënten
|
Een bloedmonster en een neusborstel voor elke deelnemer. Door de neus te poetsen kunnen epitheelcellen worden geïsoleerd die als vergelijking dienen voor het bronchiale weefsel dat wordt geproduceerd uit van bloed afkomstig iPS. Er wordt een bloedmonster van ongeveer 14 ml genomen voor isolatie en bevriezing van de mononucleaire bloedcellen, waardoor iPS kan worden gegenereerd.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verkrijgen van functioneel bronchiaal epitheel van iPSC: ja/nee
Tijdsspanne: Dag 0 + cultuur (cross-sectionele studie)
|
Werd een functioneel bronchiaal epitheel verkregen uit de geïnduceerde pluripotente stamcellen van de patiënt uit het bloed? (ja/nee) Het bereiken van functioneel bronchiaal epitheel (iALI) van iPSC's van een T2-patiënt met ernstige astma en een ABPA-patiënt zal worden beoordeeld door kwantificering van differentiatiemarkers door immunofluorescentie, integriteit van het bronchiale epitheel door meting van trans-epitheliale weerstand ( TEER), secretoire functie door meting van mucineconcentraties (CCSP, MUC5AC en MUC5B) en analyse van ciliaire slag
|
Dag 0 + cultuur (cross-sectionele studie)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Vergelijking van het transcriptomische profiel tussen iALI en luchtwegepitheelcellen
Tijdsspanne: Dag 0 + cultuur (cross-sectionele studie)
|
het transcriptomische profiel van iALI van iPSC's van een T2-patiënt met ernstige astma en een ABPA-patiënt zal worden vergeleken met dat van luchtwegepitheelcellen van neuspoetsen van dezelfde patiënten
|
Dag 0 + cultuur (cross-sectionele studie)
|
|
Vergelijking van het transcriptomische profiel tussen bronchiaal epitheel gegenereerd door ernstige astmapatiënten en door gezonde proefpersonen
Tijdsspanne: Dag 0 + cultuur (cross-sectionele studie)
|
Het transcriptomische profiel van iALI van iPSC's van een T2-patiënt met ernstig astma en een ABPA-patiënt zal vergelijkbaar zijn met die van gezonde proefpersonen
|
Dag 0 + cultuur (cross-sectionele studie)
|
|
Differentiatie van iPSC in volwassen eosinofielen: ja/nee
Tijdsspanne: Dag 0 + cultuur (cross-sectionele studie)
|
Karakterisering van eosinofielen verkregen uit iPSC's van een T2-patiënt met ernstig astma en een ABPA-patiënt door de aanwezigheid van specifieke markers door flowcytometrie, immunohistochemie en immunofluorescentie
|
Dag 0 + cultuur (cross-sectionele studie)
|
|
Evaluatie van de dialoog tussen immuuncellen en bronchiaal epitheel
Tijdsspanne: Dag 0 + cultuur (cross-sectionele studie)
|
Co-kweek van het epitheel met iPSC-afgeleide eosinofielen en de immuuncel/bronchiaal epitheel-dialoog in de co-kweek van eosinofielen met iALI zal worden geëvalueerd door de activatie van eosinofielen in contact met het epitheel en door de karakterisering en studie van het fenotype van de blootgesteld epitheel
|
Dag 0 + cultuur (cross-sectionele studie)
|
|
Verkrijgen van iPSC uit perifere bloedafname: ja/nee
Tijdsspanne: Dag 0 + cultuur (cross-sectionele studie)
|
Kwalificatie van van bloed afgeleide iPSC-lijnen door morfologie, cultuurgedrag, karyotype en expressie van specifieke markers
|
Dag 0 + cultuur (cross-sectionele studie)
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Anne Sophie GAMEZ, MD, University Hospital, Montpellier
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Geschat)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het immuunsysteem
- Luchtweginfecties
- Infecties
- Ziekten van de luchtwegen
- Longziekten
- Bronchiale ziekten
- Longziekten, obstructief
- Ademhalingsovergevoeligheid
- Overgevoeligheid, Onmiddellijk
- Overgevoeligheid
- Bacteriële infecties en mycosen
- Longziekten, schimmel
- Mycosen
- Pulmonale Aspergillose
- Aspergillose
- Astma
- Aspergillose, Allergische Bronchopulmonale
- Onderzoekstechnieken
- Exemplaarbehandeling
- Klinische laboratoriumtechnieken
- Diagnostische technieken en procedures
- Diagnose
- Buren
- Chirurgische procedures, operatief
- Bloedspecimenverzameling
Andere studie-ID-nummers
- RECHMPL22_0384
- 2022-A02059-34 (Register-ID: ID-RCB)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
Het algemene doel is om de onderzoeksgegevens beschikbaar te maken voor geïnteresseerde onderzoekers en om de transparantie van het onderzoek aan te tonen. Gegevens worden beschikbaar gesteld aan personen die een redelijk verzoek richten aan de studieleider.
Individuele deelnemersgegevens (en een bijbehorend datadictionary) worden geanonimiseerd en mogelijk verder opgeschoond of geaggregeerd, zoals de onderzoekers nodig achten om de anonimiteit van de deelnemers te beschermen.
IPD-tijdsbestek voor delen
IPD-toegangscriteria voor delen
De voorwaarden waaronder burgers toegang krijgen tot datasets zijn:
- De gegevens zullen zonder winstoogmerk worden gebruikt/onderzocht;
- De gegevens worden niet gebruikt om een deelnemer of groep deelnemers te identificeren;
- De gebruiker werkt niet voor een particuliere verzekeringsmaatschappij;
- De gegevens zullen niet worden gebruikt ter ondersteuning van enige vorm van particuliere verzekeringspolis of gezondheidsboetes;
- De gegevens zullen worden gebruikt/onderzocht voor de vooruitgang van wetenschap/onderwijs met respect voor de privacy en rechten van de deelnemer/patiënt;
- De gebruiker geeft aan waarom hij toegang wenst tot de gegevens.
IPD delen Ondersteunend informatietype
- LEERPROTOCOOL
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .