JK08（一种靶向 CTLA-4 的 IL-15 抗体融合蛋白）在无法切除的局部晚期或转移性癌症患者中的研究

纳入标准：

1. 年龄≥18岁。
2. 签署知情同意书并愿意并能够遵守研究程序和预定的访问。

3. 对于剂量递增，具有以下组织学诊断为不可切除、局部晚期或转移性肿瘤类型之一的患者：

   • 非小细胞肺癌 (NSCLC)。
   • 小细胞肺癌 (SCLC)。
   • 黑色素瘤。
   • 透明细胞或乳头状肾细胞癌 (RCC)。
   • 尿路上皮癌 (UC)。
   • 头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC)。
   • Luminal B（ER+、PR-、任何 HER2 状态）或三阴性乳腺癌。
   • 胃或胃食管腺癌 (GC/GEJ)。
   • 食管鳞状细胞癌。
   • 皮肤鳞状细胞癌 (SCC)。
   • 胰腺癌。
   • 肝细胞癌（仅限 Childs-Pugh A 或 B7）。
   • 结直肠腺癌 (CRC)。
   • 上皮性卵巢癌。
   • 宫颈癌。
   • 子宫内膜腺癌。
   • 甲状腺癌（滤泡性或乳头状）。 对于升级队列，患者必须在针对给定肿瘤类型的既定标准全身抗癌治疗中经历过疾病进展或不耐受，或者对此类治疗不耐受，或者研究者认为不符合基于医学理由的特殊形式的标准疗法。 患者必须没有可用的经过验证的治愈或延长生命的疗法。

4. 对于队列扩展，以下肿瘤类型的四个肿瘤特定队列：

   1. 黑色素瘤队列：经组织学证实的晚期和/或转移性皮肤黑色素瘤的诊断，其中在使用 PD-(L)1 免疫 CPI 治疗期间已证实放射学进展，并且没有现有选择被认为可以提供临床益处（只有一种PD-(L)1 治疗是允许的）。 不需要 ipilimumab 的进展。 BRAF V600 突变患者必须在接受 BRAF +/- MEK 抑制剂治疗后进展或不耐受。

      • BRAF V600 阳性肿瘤患者除了接受派姆单抗或纳武单抗联合或不联合易普利姆玛治疗外，还应接受过 BRAF 抑制剂治疗（单独或与 MEK 抑制剂联合治疗），或者拒绝靶向治疗。 注：根据研究者的决定，BRAF V600 阳性肿瘤患者没有临床显着肿瘤相关症状或疾病快速进展的证据，不需要接受 BRAF 抑制剂（单独或与 MEK 抑制剂联合）治疗。
   2. 结直肠队列：经组织学证实诊断为晚期和/或转移性结直肠腺癌。 患者必须对转移性疾病的标准治疗有复发、进展或不耐受，该标准治疗包括至少 2 种先前的标准方案（包含氟嘧啶加铂类似物和/或伊立替康）。 不适合或拒绝接受这些方案治疗的患者也符合条件。 患者之前接受的治疗方案不应超过 4 种。
   3. 管腔 B 型或三阴性乳腺癌：经组织学证实诊断为晚期和/或转移性管腔 B 型或三阴性乳腺癌。 患者必须有复发、进展或不能耐受转移性疾病的标准疗法，包括至少 2 种既往方案，但不超过 3 种标准化疗方案。 没有伴随非激素治疗的激素治疗方案将不算作治疗线。
   4. 篮子队列：组织学诊断为无法切除、局部晚期或转移性肿瘤类型的患者符合剂量递增的条件，但未列在肿瘤特异性扩展队列中。 患者必须在针对给定肿瘤类型的既定标准全身抗癌治疗中经历过疾病进展，或者对此类治疗不耐受，或者研究者认为基于医学理由被认为不符合特定形式的标准治疗的资格。 患者必须没有可用的经过验证的治愈或延长生命的疗法。
5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 1。
6. 预期寿命≥12周。
7. 根据 RECIST 1.1 标准并通过 CT 和/或 MRI 记录的可测量疾病。 注意：先前接受过放射治疗的病变必须证明自先前放射治疗完成后和研究登记之前放射学进展的明确证据。

8. 可接受的实验室参数：

   • 白蛋白 ≥ 2.8 g/dL。
   • 血小板计数 ≥ 75,000。
   • 血红蛋白 ≥ 8.0 g/dL。
   • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/µL。

   • ALT/AST ≤ 3.0 倍 ULN。

     • 对于有肝转移的患者，ALT/AST ≤ 5 × ULN。

   • 对于患有吉尔伯特病的患者，总胆红素≤ 1.5 ULN 或 ≤ 3 x ULN。

     • 对于总胆红素 > 1.5 ULN 的患者，直接胆红素 ≤ ULN。

   • 肌酐≤ 1.8 毫克/分升。

     • 或者计算/测量的肌酐清除率 > 30 毫升/分钟。
9. 鉴定档案肿瘤样本（即组织块（福尔马林固定石蜡包埋 [FFPE]）或一系列大约 10-15 张幻灯片）。
10. 同意在剂量递增中作为回填登记的所有患者或在西蒙第 2 阶段队列扩展中每个扩展队列至少 6 名额外患者接受治疗前和治疗中的新鲜肿瘤活检。

11. 未经过手术绝育且处于月经初潮和绝经后 1 年之间的育龄妇女 (WOCBP) 必须：

    • 在研究药物给药开始前 72 小时内进行了阴性血清或尿液妊娠试验。
    • 在整个研究过程中愿意使用 2 种形式的有效避孕，从筛选开始到最后一剂 JK08 后 90 天。
    • 禁欲被认为是一种非常有效的方法，如果这是为患者建立和首选的避孕方法，并且被定义为在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性性交。 定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法]、戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经方法是不可接受的避孕方法。 女用和男用避孕套不应一起使用。

12. 有生育潜力伴侣的男性患者，即使手术绝育（即输精管切除术后状态）也必须同意：

    • 从同意时到停药后 90 天使用有效的屏障避孕；要么
    • 同意实行真正的禁欲，如果这是患者确定的和首选的避孕方法，并且被定义为在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性性交。 周期性禁欲[例如日历法、症状热法、排卵后法]、戒断法、仅杀精子剂法和哺乳期闭经法均不是可接受的避孕方法。 女用和男用避孕套不应一起使用。
    • 此外，男性患者也应让其伴侣采取相同时间的避孕措施。

13. 中枢神经系统 (CNS) 转移瘤必须经过治疗，无症状≥14 天，并且在入组时满足以下条件：

    • 没有同时治疗 CNS 疾病（例如，手术、放疗、皮质类固醇 ≥ 10 mg 泼尼松/天或等效物）。
    • 没有并发或既往的软脑膜疾病或脊髓受压病史。
14. 必须愿意并能够遵守研究方案中概述的门诊就诊和程序。
15. 同时使用激素治疗乳腺癌或非癌症相关病症（例如，用于糖尿病的胰岛素、激素替代疗法）是可以接受的。 双膦酸盐或 RANK-L 抑制剂或类似物被允许用于骨转移患者的支持治疗。

排除标准：

1. 患有症状性或不稳定的 CNS 原发性肿瘤或转移瘤和/或癌性脑膜炎的患者。 研究者可酌情决定是否入组经治疗的 CNS 转移灶稳定至少 4 周的患者。
2. 研究者和/或申办者或申办者的指定人员认为患有严重自身免疫病或有严重自身免疫病史的患者参与研究将面临不可接受的风险。
3. 治疗开始后 6 周内的大手术。

4. 首次给药前 ≤ 6 个月内有临床意义的心血管/血管疾病：

   • 心肌梗塞或不稳定性心绞痛。
   • 有临床意义的心律失常。
   • 未控制的高血压：收缩压（SBP）> 180 mmHg，舒张压（DBP）> 100 mmHg。
   • 肺栓塞、有症状的脑血管事件或任何其他严重的心脏疾病（例如，心包积液或限制性心肌病）。
   • QTcF 延长 > 480 毫秒。
   • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III-IV 级）。
   • 心肌炎/有临床意义的心包炎。

5. 具有临床意义的胃肠道疾病包括：

   • 胃肠道穿孔或未愈合的溃疡 < 研究药物给药前 6 个月。 患者必须有先前穿孔区域完全愈合的书面证据（例如上消化道内窥镜检查、结肠镜检查）。
   • 研究药物给药前 < 3 个月的临床显着胃肠道出血。
   • 研究药物给药前 < 6 个月的胰腺炎。
   • 克罗恩病或溃疡性结肠炎病史。
6. 临床上显着的肺损伤需要补充氧气。
7. 在使用 CPI（例如抗 PD-(L)1 或抗 CTLA-4 抗体）治疗期间发生 3 级或更高级别药物相关免疫介导 AE 的病史。
8. 在研究药物给药开始前 4 周内接种过任何活病毒疫苗。 允许每年接种灭活流感疫苗。 在注册之前必须至少完成 2 剂 COVID-19 疫苗接种（有关详细信息，请参阅第 8.2 节）。
9. 已知对 JK08 或任何赋形剂（组氨酸/组氨酸-HCl、蔗糖、甘氨酸、PS-80）过敏。
10. 第二原发性侵袭性恶性肿瘤未缓解 ≥ 1 年。 例外情况包括非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌、原位切除的黑色素瘤或任何被认为是惰性且从不需要治疗的恶性肿瘤。
11. 任何严重的基础医学或精神疾病会妨碍理解和提供知情同意或损害患者接受或耐受计划治疗的能力。

12. 最近或正在进行的严重感染包括：

    • JK08 首次给药前 2 周内任何不受控制的 3 级或更高级别（根据 CTCAE v5.0）病毒、细菌或真菌感染。 允许常规抗菌预防。
    • 不受控制地感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)。 在进入研究前至少 6 个月接受稳定高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 且病毒载量检测不到且 CD4 计数正常的患者符合条件。 不需要在筛选时进行 HIV 血清学检测。
    • 已知乙型肝炎 (HBV) 表面抗原呈阳性，或表明急性或慢性感染的任何其他乙型肝炎阳性试验。 正在或已经接受抗 HBV 治疗并且在进入研究前至少 6 个月检测不到 HBV DNA 的患者符合条件。 筛查时不需要进行乙型肝炎血清学检测。
    • 通过阳性血清学确定并通过聚合酶链反应 (PCR) 确认的已知活动性丙型肝炎 (HCV)。 接受或已经接受抗病毒治疗的患者符合条件，前提是他们在进入研究前至少 6 个月通过 PCR 检测无病毒。 筛查时不需要进行丙型肝炎血清学检测。
    • 已知的活动性或潜伏性结核病（不需要在筛选时进行测试）。
13. 在研究开始前 15 天内使用全身性皮质类固醇或在研究开始前 30 天内使用其他免疫抑制药物，但皮质类固醇作为替代疗法除外，最高剂量为强的松 10 mg/天，这是允许的。 允许吸入、局部或关节内类固醇。

14. 既往全身抗癌治疗如下：

    • 对于细胞毒性化疗、小分子抑制剂、放疗或类似的研究性治疗，≤ 2 周或 5 个半衰期，以较短者为准。
    • 对于单克隆抗体或类似的实验疗法：≤ 3 周或 5 个半衰期，以较短者为准。
    • 抗体药物偶联物和放射免疫偶联物或其他类似的实验疗法≤ 6 周或 5 个半衰期，以较短者为准。
15. 治疗开始后 4 周内的腹水或胸腔积液需要大量胸膜穿刺术或胸膜穿刺术。
16. 怀孕或哺乳。
17. 对给药后 3 个月内发生的血栓栓塞事件进行治疗性抗凝；允许预防性抗凝。