Badanie JK08, białka fuzyjnego przeciwciała IL-15 ukierunkowanego na CTLA-4, u pacjentów z nieoperacyjnym rakiem miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat.
2. Podpisana świadoma zgoda oraz chęć i zdolność do przestrzegania procedur badania i zaplanowanych wizyt.

3. W przypadku eskalacji dawki pacjenci z jednym z następujących histologicznie zdiagnozowanych nieoperacyjnych, miejscowo zaawansowanych lub przerzutowych typów nowotworów:

   • Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC).
   • Drobnokomórkowy rak płuca (SCLC).
   • Czerniak.
   • Rak jasnokomórkowy lub brodawkowaty nerkowokomórkowy (RCC).
   • Rak urotelialny (UC).
   • Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (HNSCC).
   • Rak luminalny B (ER+, PR-, dowolny status HER2) lub potrójnie ujemny rak piersi.
   • Gruczolakorak żołądka lub przełyku (GC/GEJ).
   • Rak płaskonabłonkowy przełyku.
   • Rak płaskonabłonkowy skóry (SCC).
   • Gruczolakorak trzustki.
   • Rak wątrobowokomórkowy (tylko Childs-Pugh A lub B7).
   • Gruczolakorak jelita grubego (CRC).
   • Nabłonkowy rak jajnika.
   • Rak szyjki macicy.
   • Gruczolakorak endometrium.
   • Rak tarczycy (pęcherzykowy lub brodawkowaty). W przypadku kohort eskalacji, pacjenci muszą mieć progresję choroby lub nietolerancję ustalonej standardowej systemowej terapii przeciwnowotworowej dla danego typu nowotworu lub nie tolerować takiej terapii, lub w opinii badacza zostali uznani za niekwalifikujących się do szczególną formą standardowej terapii ze względów medycznych. Pacjenci nie mogą mieć dostępnych sprawdzonych terapii leczniczych lub przedłużających życie.

4. W przypadku rozszerzenia kohorty cztery specyficzne dla nowotworu kohorty następujących typów nowotworów:

   1. Kohorta czerniaka: potwierdzona histologicznie diagnoza zaawansowanego i/lub przerzutowego czerniaka skóry, w przypadku którego wykazano progresję radiologiczną podczas leczenia CPI immunologicznego PD-(L)1 i dla którego nie uważa się, że istnieją opcje zapewniające korzyść kliniczną (tylko jedna linia dozwolona jest terapia PD-(L)1). Progresja na ipilimumabie nie jest wymagana. Pacjenci z mutacją BRAF V600 muszą mieć progresję lub nie tolerują leczenia inhibitorem BRAF +/- MEK.

      • Pacjenci z nowotworami BRAF V600-dodatnimi powinni otrzymać wcześniej leczenie inhibitorem BRAF (samodzielnie lub w skojarzeniu z inhibitorem MEK) oprócz leczenia pembrolizumabem lub niwolumabem z ipilimumabem lub bez lub odmówili leczenia celowanego. UWAGA: Pacjenci z nowotworami BRAF V600-dodatnimi bez klinicznie istotnych objawów związanych z guzem lub oznakami szybko postępującej choroby nie muszą być leczeni inhibitorem BRAF (samodzielnie lub w połączeniu z inhibitorem MEK) na podstawie decyzji badacza.
   2. Kohorta jelita grubego: potwierdzone histologicznie rozpoznanie zaawansowanego i/lub przerzutowego gruczolakoraka jelita grubego. U pacjentów musiał wystąpić nawrót, progresja lub nietolerancja standardowej terapii obejmującej co najmniej 2 wcześniejsze standardowe schematy (zawierające fluoropirymidynę plus analog platyny i (lub) irynotekan) choroby przerzutowej. Kwalifikują się również pacjenci, którzy nie są odpowiednimi kandydatami do leczenia tymi schematami lub odmówili ich leczenia. Pacjenci powinni otrzymać nie więcej niż 4 wcześniejsze schematy leczenia.
   3. Rak luminalny B lub potrójnie ujemny rak piersi: potwierdzone histologicznie rozpoznanie zaawansowanego i/lub przerzutowego raka luminalnego B lub potrójnie ujemnego raka piersi. U pacjenta musi wystąpić nawrót, progresja lub nietolerancja standardowej terapii choroby przerzutowej obejmującej co najmniej 2 wcześniejsze schematy, ale nie więcej niż 3 standardowe schematy chemioterapii. Schematy leczenia hormonalnego bez jednoczesnej terapii niehormonalnej nie będą liczone jako linie terapii.
   4. Kohorta Basket: pacjenci z rozpoznanymi histologicznie nieresekcyjnymi, miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi typami nowotworów kwalifikującymi się do zwiększania dawki, niewymienionymi w kohortach ekspansji specyficznej dla guza. Pacjenci muszą mieć progresywną chorobę w ramach ustalonej standardowej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej dla danego typu guza lub nie tolerować takiej terapii, lub w opinii Badacza zostali uznani za niekwalifikujących się do określonej formy standardowej terapii ze względów medycznych. Pacjenci nie mogą mieć dostępnych sprawdzonych terapii leczniczych lub przedłużających życie.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
6. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni.
7. Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 i udokumentowana za pomocą tomografii komputerowej i/lub rezonansu magnetycznego. Uwaga: zmiany leczone wcześniej promieniowaniem muszą wykazywać wyraźne oznaki progresji radiologicznej od zakończenia wcześniejszej radioterapii i przed włączeniem do badania.

8. Dopuszczalne parametry laboratoryjne:

   • Albumina ≥ 2,8 g/dl.
   • Liczba płytek krwi ≥ 75 000.
   • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl.
   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/µl.

   • AlAT/AspAT ≤ 3,0 razy GGN.

     • AlAT/AspAT ≤ 5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby.

   • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 GGN lub ≤ 3 x GGN u pacjentów z chorobą Gilberta.

     • Bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla pacjentów z bilirubiną całkowitą > 1,5 GGN.

   • Kreatynina ≤ 1,8 mg/dl.

     • Lub obliczony/zmierzony klirens kreatyniny > 30 ml/minutę.
9. Identyfikacja archiwalnej próbki guza (tj. bloczek tkanki (utrwalony w formalinie i zatopiony w parafinie [FFPE]) lub seria około 10-15 szkiełek).
10. Zgoda na świeżą biopsję guza przed leczeniem i w trakcie leczenia dla wszystkich pacjentów włączonych jako uzupełnienie uzupełniające do zwiększania dawki lub dla co najmniej 6 dodatkowych pacjentów na kohortę ekspansji w rozszerzeniu kohorty na etapie 2 Simona.

11. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie i pomiędzy pierwszą miesiączką a 1 rokiem po menopauzie, muszą:

    • Należy wykonać negatywny test ciążowy z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
    • Bądź chętny do stosowania 2 form skutecznej antykoncepcji podczas całego badania, począwszy od badania przesiewowego i przez 90 dni po ostatniej dawce JK08.
    • Abstynencja jest uważana za wysoce skuteczną metodę, jeśli jest ustaloną i preferowaną metodą antykoncepcji dla pacjentki i jest zdefiniowana jako powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związanego z badanym leczeniem. Okresowa abstynencja [np. metoda kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna], odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i metoda laktacyjnego braku miesiączki nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.

12. Pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą wyrazić zgodę na:

    • Stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną od momentu wyrażenia zgody przez 90 dni po odstawieniu; lub
    • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to ustalona i preferowana przez pacjentkę metoda antykoncepcji i jest zdefiniowana jako powstrzymywanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związanego z badanym leczeniem. Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne], odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i metoda laktacyjnego braku miesiączki nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.
    • Ponadto pacjenci płci męskiej powinni również stosować antykoncepcję przez taki sam okres, jak ich partnerki.

13. Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) muszą być leczone, być bezobjawowe przez ≥14 dni i spełniać następujące warunki w momencie rejestracji:

    • Brak równoczesnego leczenia choroby OUN (np. zabiegu chirurgicznego, radioterapii, kortykosteroidów ≥ 10 mg prednizonu/dobę lub równoważnej dawki).
    • Brak współistniejącej lub przeszłej historii choroby opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisku pępowiny.
14. Musi być chętny i zdolny do przestrzegania wizyt w klinice i procedur określonych w protokole badania.
15. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie hormonów w przypadku raka piersi lub chorób niezwiązanych z rakiem (np. insulina w cukrzycy, hormonalna terapia zastępcza). Bisfosfoniany lub inhibitor RANK-L lub ich analogi są dozwolone w leczeniu wspomagającym pacjentów z przerzutami do kości.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z objawowym lub niestabilnym pierwotnym guzem OUN lub przerzutami i (lub) rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z udokumentowanymi leczonymi przerzutami do OUN, stabilnymi przez co najmniej 4 tygodnie, mogą zostać włączeni według uznania badacza.
2. Pacjenci z aktywną lub w wywiadzie ciężką chorobą autoimmunologiczną, którzy w opinii badacza i/lub Sponsora lub osoby wyznaczonej przez Sponsora byliby narażeni na niedopuszczalne ryzyko biorąc udział w badaniu.
3. Duża operacja w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia.

4. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa/naczyniowa ≤ 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki:

   • Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna.
   • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca.
   • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze: skurczowe ciśnienie krwi (SBP) > 180 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) > 100 mmHg.
   • Zatorowość płucna, objawowe zdarzenia naczyniowo-mózgowe lub inne poważne choroby serca (np. wysięk osierdziowy lub kardiomiopatia restrykcyjna).
   • wydłużenie odstępu QTcF > 480 ms.
   • Zastoinowa niewydolność serca (klasa III-IV według New York Heart Association).
   • Zapalenie mięśnia sercowego/istotne klinicznie zapalenie osierdzia.

5. Klinicznie istotne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym:

   • Perforacja przewodu pokarmowego lub niezagojone owrzodzenia < 6 miesięcy przed podaniem badanego leku. Pacjenci muszą mieć udokumentowane dowody (np. górna endoskopia, kolonoskopia) całkowicie wygojonego obszaru wcześniejszej perforacji.
   • Klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego < 3 miesiące przed podaniem badanego leku.
   • Zapalenie trzustki < 6 miesięcy przed podaniem badanego leku.
   • Historia choroby Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.
6. Klinicznie istotne upośledzenie czynności płuc wymagające dodatkowego podania tlenu.
7. Wystąpienie AE o podłożu immunologicznym w stopniu 3. lub wyższym w wywiadzie podczas leczenia CPI, takimi jak przeciwciała anty-PD-(L)1 lub anty-CTLA-4.
8. Szczepienie jakąkolwiek szczepionką zawierającą żywe wirusy w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku. Dozwolone jest coroczne szczepienie inaktywowane przeciwko grypie. Co najmniej 2 dawki szczepionki przeciwko COVID-19 muszą zostać podane przed rejestracją (więcej informacji znajduje się w części 8.2).
9. Znana nadwrażliwość na JK08 lub jakąkolwiek substancję pomocniczą (histydyna/histydyna-HCl, sacharoza, glicyna, PS-80).
10. Drugi pierwotny inwazyjny nowotwór bez remisji przez ≥ 1 rok. Wyjątek obejmuje nieczerniakowy rak skóry, rak szyjki macicy in situ, czerniak in situ po resekcji lub jakikolwiek nowotwór złośliwy uważany za łagodny i nigdy nie wymagający leczenia.
11. Każdy poważny podstawowy stan medyczny lub psychiatryczny, który uniemożliwia zrozumienie i wyrażenie świadomej zgody lub upośledza zdolność pacjenta do przyjęcia lub tolerowania planowanego leczenia.

12. Niedawna lub trwająca poważna infekcja, w tym:

    • Jakiekolwiek niekontrolowane zakażenie wirusowe, bakteryjne lub grzybicze stopnia 3. lub wyższego (zgodnie z CTCAE v5.0) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki JK08. Dozwolona jest rutynowa profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa.
    • Niekontrolowane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Kwalifikują się pacjenci poddawani stabilnej wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART) z niewykrywalnym wiremią i prawidłową liczbą komórek CD4 przez co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Testy serologiczne w kierunku HIV podczas badań przesiewowych nie są wymagane.
    • Wiadomo, że jest pozytywny na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub jakikolwiek inny pozytywny test na zapalenie wątroby typu B wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję. Kwalifikują się pacjenci, którzy są lub byli leczeni anty-HBV i mają niewykrywalny DNA HBV przez co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Testy serologiczne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B podczas badań przesiewowych nie są wymagane.
    • Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV) potwierdzone serologicznie i potwierdzone metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Pacjenci w trakcie lub po leczeniu przeciwwirusowym kwalifikują się pod warunkiem, że są wolni od wirusa metodą PCR przez co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Testy serologiczne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C podczas badań przesiewowych nie są wymagane.
    • Znana czynna lub utajona gruźlica (badanie podczas badań przesiewowych nie jest wymagane).
13. Stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ciągu 15 dni lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem badania, z wyjątkiem kortykosteroidów jako terapii zastępczej do dawki równoważnej prednizonowi 10 mg/dzień, która jest dozwolona. Dozwolone są sterydy wziewne, miejscowe lub dostawowe.

14. Wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe w następujący sposób:

    • W przypadku chemioterapii cytotoksycznej, inhibitorów drobnocząsteczkowych, naświetlania lub podobnych eksperymentalnych terapii, ≤ 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
    • W przypadku przeciwciał monoklonalnych lub podobnych terapii eksperymentalnych: ≤ 3 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
    • Koniugaty przeciwciało-lek i radioimmunokoniugaty lub inne podobne terapie eksperymentalne ≤ 6 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
15. Wodobrzusze lub wysięki opłucnowe wymagające dużej objętości para- lub opłucnej w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia.
16. W ciąży lub karmiące.
17. Terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe w przypadku zdarzenia zakrzepowo-zatorowego, które wystąpiło w ciągu 3 miesięcy od podania leku; Dozwolona jest profilaktyczna antykoagulacja.