Studie JK08, fúzního proteinu IL-15 zaměřeného na CTLA-4, u pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let.
2. Podepsaný informovaný souhlas a ochotný a schopný dodržovat studijní postupy a plánované návštěvy.

3. Pro eskalaci dávky pacienti s jedním z následujících histologicky diagnostikovaných neresekabilních, lokálně pokročilým nebo metastatickým typem nádoru:

   • Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC).
   • Malobuněčný karcinom plic (SCLC).
   • melanom.
   • Světlobuněčný nebo papilární karcinom ledviny (RCC).
   • Uroteliální rakovina (UC).
   • Spinocelulární karcinom hlavy a krku (HNSCC).
   • Luminální B (ER+, PR-, jakýkoli stav HER2) nebo trojitě negativní karcinom prsu.
   • Adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageálního adenokarcinomu (GC/GEJ).
   • Rakovina dlaždicových buněk jícnu.
   • Kožní spinocelulární karcinom (SCC).
   • Adenokarcinom pankreatu.
   • Hepatocelulární karcinom (pouze Childs-Pugh A nebo B7).
   • Kolorektální adenokarcinom (CRC).
   • Epiteliální rakovina vaječníků.
   • Rakovina děložního hrdla.
   • Endometriální adenokarcinom.
   • Rakovina štítné žlázy (folikulární nebo papilární). Pokud jde o kohorty s eskalací, pacienti musí mít progresivní onemocnění při zavedené standardní systémové protinádorové léčbě pro daný typ nádoru nebo ji nesnášet nebo takovou léčbu netolerovat, nebo podle názoru zkoušejícího byli považováni za nezpůsobilé pro léčbu. zvláštní forma standardní terapie z lékařských důvodů. Pacienti nesmějí mít žádné dostupné ověřené léčebné nebo život prodlužující terapie.

4. Pro rozšíření kohorty čtyři kohorty specifické pro nádor následujících typů nádorů:

   1. Skupina melanomu: histologicky potvrzená diagnóza pokročilého a/nebo metastazujícího kožního melanomu, u kterého byla prokázána radiologická progrese během léčby PD-(L)1 imunitním CPI a u kterého se nepovažuje za klinicky přínosné žádné existující možnosti (pouze jedna linie Léčba PD-(L)1 je povolena). Progrese na ipilimumabu není nutná. U pacientů s mutací BRAF V600 musí dojít k progresi nebo k progresi léčby inhibitorem BRAF +/- MEK.

      • Pacienti s nádorem (nádory) pozitivními na BRAF V600 by měli být předtím léčeni inhibitorem BRAF (samotným nebo v kombinaci s inhibitorem MEK) navíc k léčbě pembrolizumabem nebo nivolumabem s ipilimumabem nebo bez něj nebo by měli odmítnout cílenou léčbu. POZNÁMKA: Pacienti s BRAF V600-pozitivními tumory bez klinicky významných příznaků souvisejících s tumorem nebo prokázaného rychle progredujícího onemocnění nemusí být na základě rozhodnutí zkoušejícího léčeni inhibitorem BRAF (samotným nebo v kombinaci s inhibitorem MEK).
   2. Kolorektální kohorta: histologicky potvrzená diagnóza pokročilého a/nebo metastatického kolorektálního adenokarcinomu. Pacienti museli mít recidivu, progresi nebo intoleranci standardní terapie sestávající z alespoň 2 předchozích standardních režimů (obsahujících fluoropyrimidin plus analog platiny a/nebo irinotekan) pro metastatické onemocnění. Pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty na léčbu těmito režimy nebo ji odmítli, jsou rovněž způsobilí. Pacienti by neměli dostat více než 4 předchozí režimy.
   3. Luminální B nebo Triple-negativní karcinom prsu: histologicky potvrzená diagnóza pokročilého a/nebo metastatického luminálního B nebo triple-negativního karcinomu prsu. Pacient musel mít recidivu, progresi nebo nesnášenlivost standardní léčby metastatického onemocnění, která sestávala z alespoň 2 předchozích režimů, ale ne více než 3 standardních režimů chemoterapie. Hormonální léčebné režimy bez souběžné nehormonální terapie nebudou počítány jako linie terapie.
   4. Košíková kohorta: pacienti s histologicky diagnostikovanými neresekovatelnými, lokálně pokročilými nebo metastatickými typy nádorů způsobilými pro eskalaci dávky, kteří nejsou uvedeni v kohortách expanze specifických pro nádor. Pacienti musí mít progresivní onemocnění při zavedené standardní systémové protinádorové léčbě pro daný typ nádoru nebo takovou léčbu netolerovat, nebo podle názoru zkoušejícího byli z lékařských důvodů považováni za nezpůsobilé pro určitou formu standardní terapie. Pacienti nesmějí mít žádné dostupné ověřené léčebné nebo život prodlužující terapie.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
6. Očekávaná délka života ≥12 týdnů.
7. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1 a dokumentované CT a/nebo MRI. Poznámka: Léze léčené dříve ozařováním musí vykazovat jasný důkaz radiografické progrese od dokončení předchozí radioterapie a před zařazením do studie.

8. Přijatelné laboratorní parametry:

   • Albumin ≥ 2,8 g/dl.
   • Počet krevních destiček ≥ 75 000.
   • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl.
   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/µL.

   • ALT/AST ≤ 3,0 krát ULN.

     • ALT/AST ≤ 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami.

   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 ULN nebo ≤ 3 x ULN u pacientů s Gilbertovou chorobou.

     • Přímý bilirubin ≤ ULN u pacientů s celkovým bilirubinem > 1,5 ULN.

   • Kreatinin ≤ 1,8 mg/dl.

     • Nebo vypočtená/naměřená clearance kreatininu > 30 ml/min.
9. Identifikace archivního vzorku nádoru (tj. tkáňový blok (v parafínu fixovaný ve formalínu [FFPE]) nebo série přibližně 10-15 sklíček).
10. Souhlas s biopsií čerstvého nádoru před léčbou a po ní pro všechny pacienty zařazené jako zpětné doplnění do Eskalace dávky nebo pro alespoň 6 dalších pacientů na expanzní kohortu v rozšíření kohorty v Simon Stage 2.

11. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), které nejsou chirurgicky sterilizovány a mezi menarche a 1 rokem po menopauze, musí:

    • Nechte si provést negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před zahájením podávání studovaného léku.
    • Buďte ochotni používat 2 formy účinné antikoncepce po celou dobu studie, počínaje screeningem a po dobu 90 dnů po poslední dávce JK08.
    • Abstinence je považována za vysoce účinnou metodu, pokud se jedná o zavedenou a preferovanou metodu antikoncepce pro pacientku a je definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studovanou léčbou. Periodická abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody], vysazení, pouze spermicidy a metoda laktační amenorey nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.

12. Mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), musí souhlasit s tím, že:

    • Používejte účinnou bariérovou antikoncepci od udělení souhlasu do 90 dnů po ukončení; nebo
    • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to zavedená a preferovaná metoda antikoncepce pacientkou a je definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studijní léčbou. Periodická abstinence [např. kalendářní, symptotermální, postovulační metody], vysazení, pouze spermicidy a metoda laktační amenorey nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.
    • Mužští pacienti by navíc měli mít i jejich partnerky, aby stejnou dobu užívaly antikoncepci.

13. Metastázy centrálního nervového systému (CNS) musí být léčeny, musí být asymptomatické po dobu ≥ 14 dnů a v době zařazení do studie musí splňovat následující podmínky:

    • Žádná současná léčba onemocnění CNS (např. operace, ozařování, kortikosteroidy ≥ 10 mg prednisonu/den nebo ekvivalent).
    • Žádná souběžná nebo minulá anamnéza leptomeningeálního onemocnění nebo komprese míchy.
14. Musí být ochoten a schopen dodržovat klinické návštěvy a postupy uvedené v protokolu studie.
15. Současné použití hormonů pro rakovinu prsu nebo pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. inzulín pro diabetes, hormonální substituční terapie) je přijatelné. Pro podpůrnou péči o pacienty s kostními metastázami jsou povoleny bisfosfonáty nebo inhibitor RANK-L nebo analogy.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti se symptomatickým nebo nestabilním primárním nádorem CNS nebo metastázami a/nebo karcinomatózní meningitidou. Pacienti s dokumentovanými léčenými metastázami do CNS stabilními po dobu alespoň 4 týdnů mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího.
2. Pacienti s aktivním závažným autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou závažného autoimunitního onemocnění, kteří by podle názoru zkoušejícího a/nebo Sponzora nebo Sponzorem určené osoby byli účastí ve studii vystaveni nepřijatelnému riziku.
3. Velký chirurgický zákrok do 6 týdnů od zahájení léčby.

4. Klinicky významné kardiovaskulární/cévní onemocnění ≤ 6 měsíců před první dávkou:

   • Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris.
   • Klinicky významné srdeční arytmie.
   • Nekontrolovaná hypertenze: systolický krevní tlak (SBP) > 180 mmHg, diastolický krevní tlak (DBP) > 100 mmHg.
   • Plicní embolie, symptomatické cerebrovaskulární příhody nebo jakýkoli jiný závažný srdeční stav (např. perikardiální výpotek nebo restriktivní kardiomyopatie).
   • Prodloužení QTcF > 480 msec.
   • Městnavé srdeční selhání (třída III-IV New York Heart Association).
   • Myokarditida/klinicky významná perikarditida.

5. Klinicky významné gastrointestinální poruchy včetně:

   • Gastrointestinální perforace nebo nezhojené ulcerace < 6 měsíců před podáním studovaného léku. Pacienti musí mít zdokumentovaný důkaz (např. horní endoskopie, kolonoskopie) o zcela zhojené oblasti předchozí perforace.
   • Klinicky významné gastrointestinální krvácení < 3 měsíce před podáním studovaného léku.
   • Pankreatitida < 6 měsíců před podáním studovaného léku.
   • Anamnéza Crohnovy choroby nebo ulcerózní kolitidy.
6. Klinicky významný plicní kompromis vyžadující doplňkové použití kyslíku.
7. Anamnéza imunitně zprostředkovaného AE stupně 3 nebo vyššího během léčby CPI, jako jsou protilátky anti-PD-(L)1 nebo anti-CTLA-4.
8. Očkování jakoukoliv vakcínou s živým virem během 4 týdnů před zahájením podávání studovaného léku. Inaktivované každoroční očkování proti chřipce je povoleno. Před zápisem musí být dokončeny alespoň 2 dávky očkování proti COVID-19 (další podrobnosti viz bod 8.2).
9. Známá přecitlivělost na JK08 nebo na kteroukoli pomocnou látku (histidin/histidin-HCl, sacharóza, glycin, PS-80).
10. Druhá primární invazivní malignita není v remisi po dobu ≥ 1 roku. Výjimky zahrnují nemelanomovou rakovinu kůže, cervikální karcinom in situ, resekovaný melanom in situ nebo jakékoli zhoubné nádory považované za indolentní a nikdy nevyžadující léčbu.
11. Jakýkoli závažný základní zdravotní nebo psychiatrický stav, který by bránil porozumění a poskytnutí informovaného souhlasu nebo by zhoršoval schopnost pacienta přijmout nebo tolerovat plánovanou léčbu.

12. Nedávná nebo probíhající závažná infekce, včetně následujících:

    • Jakákoli nekontrolovaná virová, bakteriální nebo plísňová infekce stupně 3 nebo vyšší (podle CTCAE v5.0) během 2 týdnů před první dávkou JK08. Rutinní antimikrobiální profylaxe je povolena.
    • Nekontrolovaná infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Vhodné jsou pacienti na stabilní vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART) s nedetekovatelnou virovou náloží a normálním počtem CD4 po dobu alespoň 6 měsíců před vstupem do studie. Sérologické vyšetření na HIV při screeningu není nutné.
    • Je známo, že je pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBV) nebo jakýkoli jiný pozitivní test na hepatitidu B indikující akutní nebo chronickou infekci. Pacienti, kteří jsou nebo byli léčeni anti-HBV a mají nedetekovatelnou HBV DNA alespoň 6 měsíců před vstupem do studie, jsou způsobilí. Sérologické vyšetření na hepatitidu B při screeningu není nutné.
    • Známá aktivní hepatitida C (HCV) stanovená pozitivní sérologií a potvrzená polymerázovou řetězovou reakcí (PCR). Pacienti, kteří jsou nebo dostali antivirovou terapii, jsou způsobilí za předpokladu, že jsou alespoň 6 měsíců před vstupem do studie bez virů pomocí PCR. Sérologické vyšetření na hepatitidu C při screeningu není nutné.
    • Známá aktivní nebo latentní tuberkulóza (nevyžaduje se vyšetření při screeningu).
13. Použití systémových kortikosteroidů během 15 dnů nebo jiných imunosupresivních léků během 30 dnů před zahájením studie, s výjimkou kortikosteroidů jako substituční terapie až do ekvivalentu prednisonu 10 mg/den, která je povolena. Inhalační, topické nebo intraartikulární steroidy jsou povoleny.

14. Předchozí systémová protinádorová léčba takto:

    • Pro cytotoxickou chemoterapii, inhibitory s malými molekulami, ozařování nebo podobné výzkumné léčby ≤ 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší.
    • Pro monoklonální protilátky nebo podobné experimentální terapie: ≤ 3 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší.
    • Konjugáty protilátka-lék a radioimunokonjugáty nebo jiné podobné experimentální terapie ≤ 6 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší.
15. Ascites nebo pleurální výpotky vyžadující velkoobjemovou para- nebo pleurocentézu do 4 týdnů od zahájení léčby.
16. Těhotná nebo kojící.
17. Terapeutická antikoagulace pro tromboembolickou příhodu, která se objevila do 3 měsíců po podání; profylaktická antikoagulace je povolena.