Исследование JK08, слитого белка антитела IL-15, нацеленного на CTLA-4, у пациентов с нерезектабельным местнораспространенным или метастатическим раком

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет.
2. Подписанное информированное согласие и желание и возможность соблюдать процедуры исследования и запланированные визиты.

3. Для повышения дозы пациенты с одним из следующих гистологически диагностированных нерезектабельных, местно-распространенных или метастатических типов опухолей:

   • Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).
   • Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ).
   • Меланома.
   • Светлоклеточный или папиллярный почечно-клеточный рак (ПКР).
   • Уротелиальный рак (UC).
   • Плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC).
   • Люминальный B (ER+, PR-, любой статус HER2) или тройной негативный рак молочной железы.
   • Аденокарцинома желудка или желудочно-пищеводного тракта (GC/GEJ).
   • Плоскоклеточный рак пищевода.
   • Плоскоклеточный рак кожи (SCC).
   • Аденокарцинома поджелудочной железы.
   • Гепатоцеллюлярная карцинома (только Чайлдс-Пью A или B7).
   • Колоректальная аденокарцинома (КРР).
   • Эпителиальный рак яичников.
   • Рак шейки матки.
   • Аденокарцинома эндометрия.
   • Рак щитовидной железы (фолликулярный или папиллярный). В когортах эскалации пациенты должны иметь прогрессирующее заболевание или непереносимость установленной стандартной системной противоопухолевой терапии для данного типа опухоли, либо иметь непереносимость такой терапии, либо, по мнению исследователя, считаться неподходящими для особая форма стандартной терапии по медицинским показаниям. У пациентов не должно быть доступных проверенных лечебных или продлевающих жизнь методов лечения.

4. Для расширения когорты четыре опухолеспецифические когорты следующих типов опухолей:

   1. Когорта меланомы: гистологически подтвержденный диагноз прогрессирующей и/или метастатической меланомы кожи, при которой радиологическое прогрессирование было продемонстрировано во время терапии иммунным CPI PD-(L)1 и для которого не считается, что существующие варианты обеспечивают клиническую пользу (только одна линия разрешена терапия PD-(L)1). Прогрессии на ипилимумабе не требуется. У пациентов с мутацией BRAF V600 должно быть прогрессирование или непереносимость терапии ингибитором BRAF +/- MEK.

      • Пациенты с BRAF V600-положительными опухолями должны были пройти предварительное лечение ингибитором BRAF (отдельно или в комбинации с ингибитором MEK) в дополнение к лечению пембролизумабом или ниволумабом с или без ипилимумаба или отказаться от таргетной терапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам с BRAF V600-положительными опухолями без клинически значимых симптомов, связанных с опухолью, или признаков быстро прогрессирующего заболевания не требуется лечение ингибитором BRAF (отдельно или в комбинации с ингибитором MEK) на основании решения исследователя.
   2. Колоректальная когорта: гистологически подтвержденный диагноз прогрессирующей и/или метастатической колоректальной аденокарциномы. У пациентов должен быть рецидив, прогрессирование или непереносимость стандартной терапии, состоящей как минимум из 2 предшествующих стандартных схем (содержащих фторпиримидин плюс аналог платины и/или иринотекан) при метастатическом заболевании. Пациенты, которые не подходят для лечения этими схемами или отказались от них, также имеют право на участие. Пациенты должны были получить не более 4 предшествующих режимов.
   3. Люминальный В или трижды негативный рак молочной железы: гистологически подтвержденный диагноз прогрессирующего и/или метастатического люминального В или трижды негативного рака молочной железы. У пациента должен быть рецидив, прогрессирование или непереносимость стандартной терапии метастатического заболевания, состоящей как минимум из 2 предшествующих схем, но не более 3 стандартных схем химиотерапии. Схемы гормонального лечения без сопутствующей негормональной терапии не будут учитываться как линии терапии.
   4. Когорта корзины: пациенты с гистологически диагностированными нерезектабельными, местно-распространенными или метастатическими опухолями, подходящие для повышения дозы, не указанные в когортах расширения для конкретных опухолей. Пациенты должны иметь прогрессирующее заболевание на установленной стандартной системной противоопухолевой терапии для данного типа опухоли, либо иметь непереносимость такой терапии, либо, по мнению исследователя, считаться непригодными для конкретной формы стандартной терапии по медицинским показаниям. У пациентов не должно быть доступных проверенных лечебных или продлевающих жизнь методов лечения.
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1.
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.
7. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1 и подтвержденное данными КТ и/или МРТ. Примечание: поражения, ранее подвергавшиеся лучевой терапии, должны иметь явные рентгенологические признаки прогрессирования с момента завершения предшествующей лучевой терапии и до включения в исследование.

8. Допустимые лабораторные параметры:

   • Альбумин ≥ 2,8 г/дл.
   • Количество тромбоцитов ≥ 75 000.
   • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл.
   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл.

   • АЛТ/АСТ ≤ 3,0 раза выше ВГН.

     • АЛТ/АСТ ≤ 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень.

   • Общий билирубин ≤ 1,5 ВГН или ≤ 3 x ВГН для пациентов с болезнью Жильбера.

     • Прямой билирубин ≤ ВГН у пациентов с общим билирубином > 1,5 ВГН.

   • Креатинин ≤ 1,8 мг/дл.

     • Или расчетный/измеренный клиренс креатинина > 30 мл/мин.
9. Идентификация архивного образца опухоли (т. е. тканевого блока (фиксированного формалином и залитого парафином [FFPE]) или серии примерно из 10–15 слайдов).
10. Согласие на биопсию свежей опухоли до и во время лечения для всех пациентов, включенных в качестве резервного заполнения в программу повышения дозы, или не менее чем для 6 дополнительных пациентов в расширенной когорте в расширении когорты на этапе 2 Саймона.

11. Женщины детородного возраста (WOCBP), не прошедшие хирургическую стерилизацию, в период между менархе и 1 годом постменопаузы должны:

    • Провести отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до начала приема исследуемого препарата.
    • Будьте готовы использовать 2 формы эффективной контрацепции на протяжении всего исследования, начиная со скрининга и в течение 90 дней после последней дозы JK08.
    • Воздержание считается высокоэффективным методом, если это установленный и предпочтительный метод контрацепции для пациентки и определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемым лечением. Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы], абстиненция, только спермициды и метод лактационной аменореи не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы нельзя использовать вместе.

12. Пациенты мужского пола с партнершами, способными к деторождению, даже в случае хирургической стерилизации (т. е. в статусе после вазэктомии) должны согласиться на:

    • Используйте эффективную барьерную контрацепцию с момента согласия до 90 дней после прекращения приема; или же
    • Согласиться на полное воздержание, если это установленный и предпочитаемый пациентом метод контрацепции и определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемым лечением. Периодическое воздержание [например, календарный, симптотермальный, постовуляционный методы], абстиненция, только спермициды и метод лактационной аменореи не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы нельзя использовать вместе.
    • Кроме того, пациенты-мужчины также должны использовать контрацепцию в течение такого же периода времени.

13. Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) должны пройти лечение, быть бессимптомными в течение ≥14 дней и отвечать следующим требованиям на момент регистрации:

    • Отсутствие одновременного лечения заболеваний ЦНС (например, хирургическое вмешательство, лучевая терапия, кортикостероиды ≥ 10 мг преднизона в день или эквивалент).
    • Отсутствие сопутствующих или прошлых лептоменингеальных заболеваний или сдавления спинного мозга.
14. Должен быть готов и способен выполнять посещения клиники и процедуры, изложенные в протоколе исследования.
15. Допустимо одновременное использование гормонов при раке молочной железы или состояниях, не связанных с раком (например, инсулин при диабете, заместительная гормональная терапия). Бисфосфонаты или ингибитор RANK-L или аналоги разрешены для поддерживающей терапии пациентов с метастазами в кости.

Критерий исключения:

1. Пациенты с симптоматической или нестабильной первичной опухолью ЦНС или метастазами и/или карциноматозным менингитом. Пациенты с документально подтвержденными метастазами в ЦНС, пролеченными в течение как минимум 4 недель, могут быть включены в исследование по усмотрению исследователя.
2. Пациенты с активным или тяжелым аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которые, по мнению исследователя и/или спонсора или представителя спонсора, будут подвергаться неприемлемому риску при участии в исследовании.
3. Крупная операция в течение 6 недель от начала лечения.

4. Клинически значимое сердечно-сосудистое/сосудистое заболевание ≤ 6 месяцев до первой дозы:

   • Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия.
   • Клинически значимые нарушения сердечного ритма.
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия: систолическое артериальное давление (САД) > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление (ДАД) > 100 мм рт. ст.
   • Легочная эмболия, симптоматические цереброваскулярные события или любое другое серьезное заболевание сердца (например, перикардиальный выпот или рестриктивная кардиомиопатия).
   • Удлинение QTcF > 480 мс.
   • Застойная сердечная недостаточность (класс III-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
   • Миокардит/клинически значимый перикардит.

5. Клинически значимые желудочно-кишечные расстройства, в том числе:

   • Перфорация желудочно-кишечного тракта или незаживающие язвы менее чем за 6 месяцев до введения исследуемого препарата. У пациентов должны быть документально подтвержденные данные (например, верхняя эндоскопия, колоноскопия) полностью зажившего участка предшествующей перфорации.
   • Клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение менее чем за 3 месяца до введения исследуемого препарата.
   • Панкреатит < 6 месяцев до введения исследуемого препарата.
   • История болезни Крона или язвенного колита.
6. Клинически значимое легочное нарушение, требующее дополнительного использования кислорода.
7. Иммуноопосредованное НЯ, связанное с лекарственным средством, 3 степени или выше в анамнезе во время лечения ИПН, такими как антитела анти-PD-(L)1 или анти-CTLA-4.
8. Вакцинация любой живой вирусной вакциной в течение 4 недель до начала введения исследуемого препарата. Допускается инактивированная ежегодная вакцинация против гриппа. До регистрации в программе должно быть сделано не менее 2 доз вакцинации против COVID-19 (дополнительную информацию см. в разделе 8.2).
9. Известная гиперчувствительность к JK08 или любому вспомогательному веществу (гистидин/гистидин-HCl, сахароза, глицин, PS-80).
10. Второе первичное инвазивное злокачественное новообразование без ремиссии в течение ≥ 1 года. Исключения включают немеланомный рак кожи, карциному шейки матки in situ, резецированную меланому in situ или любое злокачественное новообразование, считающееся индолентным и никогда не требующим лечения.
11. Любое серьезное основное медицинское или психиатрическое заболевание, которое препятствует пониманию и предоставлению информированного согласия или ухудшает способность пациента получать или переносить запланированное лечение.

12. Недавняя или текущая серьезная инфекция, включая следующее:

    • Любая неконтролируемая вирусная, бактериальная или грибковая инфекция степени 3 или выше (по CTCAE v5.0) в течение 2 недель до первой дозы JK08. Допускается рутинная антимикробная профилактика.
    • Неконтролируемое заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Пациенты, получающие стабильную высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) с неопределяемой вирусной нагрузкой и нормальным числом CD4 в течение не менее 6 месяцев до включения в исследование, имеют право на участие. Серологическое тестирование на ВИЧ при скрининге не требуется.
    • Известный положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (ВГВ) или любой другой положительный тест на гепатит В, указывающий на острую или хроническую инфекцию. Пациенты, которые проходят или получали анти-ВГВ-терапию и у которых ДНК ВГВ не определяется в течение как минимум 6 месяцев до включения в исследование, имеют право на участие. Серологическое тестирование на гепатит В при скрининге не требуется.
    • Известный активный гепатит С (ВГС), определенный положительной серологией и подтвержденный полимеразной цепной реакцией (ПЦР). Пациенты, проходящие или получавшие противовирусную терапию, имеют право на участие в исследовании при условии отсутствия у них вируса по данным ПЦР в течение как минимум 6 месяцев до включения в исследование. Серологическое тестирование на гепатит С при скрининге не требуется.
    • Известный активный или латентный туберкулез (обследование при скрининге не требуется).
13. Применение системных кортикостероидов в течение 15 дней или других иммуносупрессивных препаратов в течение 30 дней до начала исследования, за исключением кортикостероидов в качестве заместительной терапии до эквивалента преднизолона 10 мг/сут, что разрешено. Разрешены ингаляционные, местные или внутрисуставные стероиды.

14. Предшествующее системное противораковое лечение:

    • Для цитотоксической химиотерапии, низкомолекулярных ингибиторов, облучения или аналогичных экспериментальных методов лечения ≤ 2 недель или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что короче.
    • Для моноклональных антител или аналогичной экспериментальной терапии: ≤ 3 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче.
    • Конъюгаты антител с лекарственными средствами и радиоиммуноконъюгаты или другие аналогичные экспериментальные методы лечения ≤ 6 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче.
15. Асцит или плевральный выпот, требующий большого объема пара- или плевроцентеза в течение 4 недель после начала лечения.
16. Беременные или кормящие.
17. Терапевтическая антикоагулянтная терапия при тромбоэмболическом событии, произошедшем в течение 3 месяцев после приема препарата; разрешена профилактическая антикоагулянтная терапия.