A JK08 vizsgálata, egy IL-15 antitest fúziós fehérje, amely a CTLA-4-et célozza, olyan betegeknél, akik nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy áttétes rákban szenvednek

Bevételi kritériumok:

1. Életkor ≥ 18 év.
2. Aláírt, tájékozott beleegyezés, valamint hajlandó és képes megfelelni a tanulmányi eljárásoknak és a tervezett látogatásoknak.

3. A dózisemelés esetén a következő szövettanilag diagnosztizált nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy áttétes daganattípusok valamelyikében szenvedő betegek:

   • Nem kissejtes tüdőrák (NSCLC).
   • Kissejtes tüdőrák (SCLC).
   • Melanóma.
   • Tiszta sejtes vagy papilláris vesesejtes karcinóma (RCC).
   • Urotheliális rák (UC).
   • Fej-nyaki laphámsejtes rák (HNSCC).
   • Luminális B (ER+, PR-, bármilyen HER2 státusz) vagy tripla-negatív emlőrák.
   • Gyomor- vagy gyomor-nyelőcső adenokarcinóma (GC/GEJ).
   • Nyelőcső laphámsejtes rák.
   • Bőrlaphámsejtes karcinóma (SCC).
   • Hasnyálmirigy adenokarcinóma.
   • Hepatocelluláris karcinóma (csak Childs-Pugh A vagy B7).
   • Kolorektális adenokarcinóma (CRC).
   • Epithel petefészekrák.
   • Méhnyakrák.
   • Endometrium adenokarcinóma.
   • Pajzsmirigyrák (follikuláris vagy papilláris). Az eszkalációs kohorszok esetében a betegeknek progresszív betegségben kell szenvedniük egy adott daganattípusra bevezetett, szokásos szisztémás rákellenes terápiában, vagy intoleranciának kell lenniük arra, vagy intoleránsnak kell lenniük az ilyen terápiára, vagy a vizsgáló véleménye szerint nem jogosultak egy adott daganattípusra. a standard terápia speciális formája orvosi okokból. A betegeknek nem állhatnak rendelkezésre bizonyítottan gyógyító vagy életmeghosszabbító terápiák.

4. A kohorsz kiterjesztéshez négy tumorspecifikus kohorsz a következő daganattípusokból:

   1. Melanoma kohorsz: előrehaladott és/vagy metasztatikus bőr melanoma szövettanilag megerősített diagnózisa, amelyben radiológiai progressziót igazoltak a PD-(L)1 immun CPI-vel végzett terápia során, és amelyre vonatkozóan semmilyen létező lehetőség nem jelent klinikai előnyt (csak egy sor PD-(L)1 terápia megengedett). Az ipilimumab alkalmazása nem szükséges. A BRAF V600 mutációban szenvedő betegeknek előrehaladottnak kell lenniük a BRAF +/- MEK-inhibitor-terápia során, vagy nem tolerálják azt.

      • A BRAF V600-pozitív daganat(ok)ban szenvedő betegeknek a pembrolizumab- vagy nivolumab-kezelésen túlmenően BRAF-gátlóval (önmagában vagy MEK-inhibitorral kombinálva) kell részesülniük, ipilimumabbal vagy anélkül, vagy el kell utasítaniuk a célzott terápiát. MEGJEGYZÉS: A BRAF V600-pozitív daganatokban szenvedő betegeket, akiknek nincs klinikailag jelentős daganathoz kapcsolódó tünete vagy gyorsan progresszív betegségre utaló jel, a vizsgáló döntése alapján nem szükséges BRAF-inhibitorral kezelni (önmagában vagy MEK-inhibitorral kombinálva).
   2. Kolorektális kohorsz: előrehaladott és/vagy metasztatikus colorectalis adenocarcinoma szövettanilag igazolt diagnózisa. A betegeknek kiújulniuk, progressziójukra vagy intoleranciájuknak kell lenniük a legalább 2 korábbi standard kezelésből (amely fluorpirimidint, valamint platinaanalógot és/vagy irinotekánt tartalmaz) metasztatikus betegség esetén. Azok a betegek is jogosultak, akik nem alkalmasak ezekre a kezelésekre, vagy akik visszautasították a kezelést. A betegek legfeljebb 4 korábbi kezelést kaphattak.
   3. Luminalis B vagy hármas negatív emlőrák: előrehaladott és/vagy metasztatikus luminális B vagy hármas negatív emlőrák szövettanilag igazolt diagnózisa. A betegnek kiújulnia, progresszióval vagy intoleranciával kell rendelkeznie a metasztatikus betegség standard terápiájával szemben, amely legalább 2 korábbi, de legfeljebb 3 standard kemoterápiás kezelésből állt. Az egyidejű, nem hormonális terápia nélküli hormonális kezelési rendek nem számítanak terápiasornak.
   4. Kosár kohorsz: szövettanilag diagnosztizált nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus daganattípusok, amelyek alkalmasak a dózisemelésre, és nem szerepelnek a tumorspecifikus expanziós kohorszokban. A betegeknek progresszív betegségen kell átesniük egy adott daganattípusra bevezetett standard szisztémás rákellenes terápia során, vagy intoleranciának kell lenniük erre a terápiára, vagy a vizsgáló véleménye szerint egészségügyi okokból alkalmatlannak kell lenniük egy adott standard terápia alkalmazására. A betegeknek nem állhatnak rendelkezésre bizonyítottan gyógyító vagy életmeghosszabbító terápiák.
5. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota ≤ 1.
6. Várható élettartam ≥12 hét.
7. Mérhető betegség a RECIST 1.1 kritériumok szerint és CT-vel és/vagy MRI-vel dokumentált. Megjegyzés: A korábban sugárkezeléssel kezelt elváltozásoknak egyértelmű bizonyítékot kell mutatniuk a radiográfiai progresszióra az előző sugárterápia befejezése óta és a vizsgálatba való felvétel előtt.

8. Elfogadható laboratóriumi paraméterek:

   • Albumin ≥ 2,8 g/dl.
   • Thrombocytaszám ≥ 75 000.
   • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl.
   • Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/µL.

   • ALT/AST ≤ a ULN 3,0-szorosa.

     • ALT/AST ≤ 5 × ULN májmetasztázisos betegeknél.

   • Az összbilirubin ≤ 1,5 ULN vagy ≤ 3 x ULN Gilbert-kórban szenvedő betegeknél.

     • Közvetlen bilirubin ≤ ULN azoknál a betegeknél, akiknél az összbilirubin > 1,5 ULN.

   • Kreatinin ≤ 1,8 mg/dl.

     • Vagy számított/mért kreatinin-clearance > 30 ml/perc.
9. Archív tumorminta (azaz szövetblokk (formalin-fixált paraffinba ágyazott [FFPE]) vagy körülbelül 10-15 tárgylemezből álló sorozat azonosítása).
10. Hozzájárulás a kezelés előtti és a kezelés alatti friss tumorbiopsziához minden olyan beteg esetében, akit visszatöltésként vettek fel a dózisemelésbe, vagy bővítési kohorsonként legalább 6 további beteg esetében a Simon 2. szakaszban a kohorszbővítésben.

11. A fogamzóképes korú nők (WOCBP), akiket nem műtétileg sterilizáltak, és a menarche kezdete és a menopauza után 1 év között kötelesek:

    • Negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni 72 órán belül a vizsgálati gyógyszer beadásának megkezdése előtt.
    • Legyen hajlandó két hatékony fogamzásgátlási formát alkalmazni a vizsgálat során, a szűréstől kezdve és a JK08 utolsó adagját követő 90 napig.
    • Az absztinencia akkor tekinthető rendkívül hatékony módszernek, ha ez a bevett és preferált fogamzásgátlási módszer a páciens számára, és a heteroszexuális közösüléstől való tartózkodás a vizsgálati kezelésekkel kapcsolatos kockázat teljes időtartama alatt. Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek], elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea módszere nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. A női és férfi óvszert nem szabad együtt használni.

12. A fogamzóképes korú partnerekkel rendelkező férfibetegeknek, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz vazektómia utáni állapot) bele kell egyeznie a következőkbe:

    • Hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a beleegyezés időpontjától a kezelés abbahagyását követő 90 napig; vagy
    • Fogadja el a valódi absztinencia gyakorlását, ha ez a bevett és preferált fogamzásgátlási módszer a páciens által, és ez a heteroszexuális érintkezéstől való tartózkodás a vizsgálati kezelésekkel kapcsolatos kockázat teljes időtartama alatt. Az időszakos absztinencia [pl. naptári, tüneti, posztovulációs módszerek], elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea módszere nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. A női és férfi óvszert nem szabad együtt használni.
    • Ezen túlmenően a férfi betegeknek partnerüknek is alkalmazniuk kell a fogamzásgátlást ugyanennyi ideig.

13. A központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokat kezelni kell, legalább 14 napig tünetmentesnek kell lenniük, és a beiratkozáskor meg kell felelniük a következőknek:

    • A központi idegrendszeri betegségek egyidejű kezelése (pl. műtét, sugárzás, ≥ 10 mg prednizon/nap vagy azzal egyenértékű kortikoszteroid) nem jár együtt.
    • Nincs egyidejű vagy múltbéli leptomeningealis betegség vagy kötélkompresszió.
14. Hajlandónak és képesnek kell lennie betartani a klinikai látogatásokat és a vizsgálati protokollban vázolt eljárásokat.
15. Hormonok egyidejű alkalmazása mellrák vagy nem rákkal összefüggő állapotok esetén (pl. inzulin cukorbetegség esetén, hormonpótló terápia) elfogadható. A biszfoszfonátok vagy a RANK-L inhibitorok vagy analógok megengedettek csontáttétekkel rendelkező betegek szupportív ellátására.

Kizárási kritériumok:

1. Tünetekkel járó vagy instabil központi idegrendszeri elsődleges daganatban vagy metasztázisban és/vagy karcinómás meningitisben szenvedő betegek. A dokumentált kezelt központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek legalább 4 hétig stabilak, a vizsgáló belátása szerint bevonhatók.
2. Aktív vagy súlyos autoimmun betegségben szenvedő betegek, akik a vizsgáló és/vagy a szponzor vagy a szponzor által kijelölt személy véleménye szerint elfogadhatatlan kockázatnak lennének kitéve a vizsgálatban való részvétellel.
3. Nagy műtét a kezelés megkezdésétől számított 6 héten belül.

4. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség ≤ 6 hónappal az első adag előtt:

   • Szívinfarktus vagy instabil angina.
   • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok.
   • Nem kontrollált magas vérnyomás: szisztolés vérnyomás (SBP) > 180 Hgmm, diasztolés vérnyomás (DBP) > 100 Hgmm.
   • Tüdőembólia, tüneti cerebrovaszkuláris események vagy bármely más súlyos szívbetegség (pl. szívburok folyadékgyülem vagy restriktív kardiomiopátia).
   • QTcF megnyúlás > 480 msec.
   • Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association III-IV osztály).
   • Szívizomgyulladás/klinikailag jelentős szívburokgyulladás.

5. Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességek, beleértve:

   • Gasztrointesztinális perforáció vagy be nem gyógyult fekélyek < 6 hónappal a vizsgálati gyógyszer beadása előtt. A betegeknek dokumentált bizonyítékokkal kell rendelkezniük (pl. felső endoszkópia, kolonoszkópia) a korábbi perforáció teljesen gyógyult területéről.
   • Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri vérzés < 3 hónappal a vizsgált gyógyszer beadása előtt.
   • Pancreatitis < 6 hónappal a vizsgált gyógyszer beadása előtt.
   • Crohn-betegség vagy fekélyes vastagbélgyulladás anamnézisében.
6. Klinikailag jelentős tüdőkárosodás, amely kiegészítő oxigénhasználatot igényel.
7. 3. vagy annál magasabb fokozatú gyógyszerrel összefüggő immunmediált AE a kórelőzményben a CPI-kkel, például anti-PD-(L)1 vagy anti-CTLA-4 antitestekkel végzett kezelés során.
8. Vakcinázás bármely élő vírus vakcinával a vizsgálati gyógyszer beadásának megkezdése előtt 4 héten belül. Az éves inaktivált influenza elleni védőoltás megengedett. A beiratkozás előtt legalább 2 adag COVID-19 oltást kell végrehajtani (további részletekért lásd a 8.2. szakaszt).
9. JK08-cal vagy bármely segédanyaggal (hisztidin/hisztidin-HCl, szacharóz, glicin, PS-80) szembeni ismert túlérzékenység.
10. Második elsődleges invazív rosszindulatú daganat, amely ≥ 1 évig nem remisszióban van. Ez alól kivételt képez a nem melanómás bőrrák, a méhnyak in situ karcinóma, az in situ reszekált melanoma, vagy bármely rosszindulatú daganat, amelyet indolensnek tekintenek, és soha nem igényelnek terápiát.
11. Bármilyen súlyos egészségügyi vagy pszichiátriai alapállapot, amely kizárja a beleegyezés megértését és megadását, vagy rontja a beteg azon képességét, hogy megkapja vagy elviselje a tervezett kezelést.

12. A közelmúltban vagy folyamatban lévő súlyos fertőzés, beleértve a következőket:

    • Bármilyen kontrollálatlan 3-as vagy magasabb fokozatú (CTCAE v5.0 szerint) vírusos, bakteriális vagy gombás fertőzés a JK08 első adagját megelőző 2 héten belül. A rutin antimikrobiális profilaxis megengedett.
    • Ellenőrizetlen fertőzés humán immunhiány vírussal (HIV). A vizsgálatba való belépést megelőzően legalább 6 hónapig stabil, nagyon aktív antiretrovirális terápiában (HAART) részesülő betegek, akiknél nem volt kimutatható a vírusterhelés és normális CD4-szám. A HIV-szűrés során szerológiai vizsgálatra nincs szükség.
    • Pozitív a hepatitis B (HBV) felszíni antigénre, vagy bármely más pozitív hepatitis B-teszt, amely akut vagy krónikus fertőzést jelez. Azok a betegek, akik HBV-ellenes terápiát kapnak vagy kaptak, és a vizsgálatba való belépés előtt legalább 6 hónapig nem mutatható ki HBV DNS-ük. A szűréskor a hepatitis B szerológiai vizsgálata nem szükséges.
    • Ismert aktív hepatitis C (HCV), amelyet pozitív szerológia határoz meg, és polimeráz láncreakcióval (PCR) igazolt. Azok a betegek, akik vírusellenes kezelésben részesülnek vagy részesültek, jogosultak arra, hogy a vizsgálatba való belépés előtt legalább 6 hónapig vírusmentesek legyenek a PCR alapján. A hepatitis C szerológiai vizsgálata a szűréskor nem szükséges.
    • Ismert aktív vagy látens tuberkulózis (szűrővizsgálat nem szükséges).
13. Szisztémás kortikoszteroidok alkalmazása a vizsgálat megkezdése előtt 15 napon belül vagy egyéb immunszuppresszív szerek alkalmazása 30 napon belül a vizsgálat megkezdése előtt, kivéve a kortikoszteroidokat helyettesítő terápiaként legfeljebb napi 10 mg prednizonnal egyenértékű dózisig. Inhalációs, helyi vagy intraartikuláris szteroidok megengedettek.

14. Előzetes szisztémás rákellenes kezelés az alábbiak szerint:

    • Citotoxikus kemoterápia, kis molekulájú inhibitorok, sugárkezelés vagy hasonló vizsgálati kezelések esetén ≤ 2 hét vagy 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
    • Monoklonális antitestek vagy hasonló kísérleti terápiák esetén: ≤ 3 hét vagy 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
    • Antitest gyógyszerkonjugátumok és radioimmunkonjugátumok vagy más hasonló kísérleti terápiák ≤ 6 hét vagy 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
15. Ascites vagy pleurális folyadékgyülem, amely nagy volumenű para- vagy pleurocentézist igényel a kezelés megkezdését követő 4 héten belül.
16. Terhes vagy szoptató.
17. Terápiás antikoaguláció az adagolást követő 3 hónapon belül fellépő tromboembóliás eseményre; profilaktikus véralvadásgátló kezelés megengedett.