Une étude de JK08, une protéine de fusion d'anticorps IL-15 ciblant CTLA-4, chez des patients atteints d'un cancer localement avancé ou métastatique non résécable

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans.
2. Consentement éclairé signé et désireux et capable de se conformer aux procédures d'étude et aux visites prévues.

3. Pour l'escalade de dose, les patients présentant l'un des types de tumeurs histologiquement non résécables, localement avancées ou métastatiques suivantes :

   • Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC).
   • Cancer du poumon à petites cellules (SCLC).
   • Mélanome.
   • Carcinome rénal à cellules claires ou papillaire (RCC).
   • Cancer urothélial (CU).
   • Cancer épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC).
   • Luminal B (ER+, PR-, tout statut HER2) ou cancer du sein triple négatif.
   • Adénocarcinome gastrique ou gastro-oesophagien (GC/GEJ).
   • Cancer épidermoïde de l'oesophage.
   • Carcinome épidermoïde cutané (SCC).
   • Adénocarcinome pancréatique.
   • Carcinome hépatocellulaire (Childs-Pugh A ou B7 uniquement).
   • Adénocarcinome colorectal (CRC).
   • Cancer épithélial de l'ovaire.
   • Cancer du col de l'utérus.
   • Adénocarcinome de l'endomètre.
   • Cancer de la thyroïde (folliculaire ou papillaire). Pour les cohortes d'escalade, les patients doivent avoir présenté une maladie évolutive ou être intolérants à un traitement anticancéreux systémique standard établi pour un type de tumeur donné ou avoir été intolérants à un tel traitement, ou de l'avis de l'investigateur ont été considérés comme inéligibles pour un forme particulière de thérapie standard pour des raisons médicales. Les patients ne doivent avoir aucun traitement curatif ou prolongeant la vie prouvé disponible.

4. Pour l'expansion de cohorte, quatre cohortes spécifiques aux tumeurs des types de tumeurs suivants :

   1. Cohorte de mélanome : diagnostic histologiquement confirmé de mélanome cutané avancé et/ou métastatique dans lequel une progression radiologique a été démontrée au cours d'un traitement par un IPC immunitaire PD-(L)1 et pour lequel aucune option existante n'est considérée comme apportant un bénéfice clinique (une seule ligne de la thérapie PD-(L)1 est autorisée). La progression sous ipilimumab n'est pas nécessaire. Les patients porteurs de la mutation BRAF V600 doivent avoir progressé ou être intolérants au traitement par inhibiteur de BRAF +/- MEK.

      • Les patients porteurs d'une ou plusieurs tumeurs BRAF V600-positives doivent avoir reçu un traitement préalable par un inhibiteur de BRAF (seul ou en association avec un inhibiteur de MEK) en plus d'un traitement par pembrolizumab ou nivolumab avec ou sans ipilimumab ou avoir refusé un traitement ciblé. REMARQUE : Les patients atteints de tumeurs positives à BRAF V600 sans symptômes liés à la tumeur cliniquement significatifs ou preuve d'une maladie à progression rapide ne doivent pas nécessairement être traités avec un inhibiteur de BRAF (seul ou en association avec un inhibiteur de MEK) selon la décision de l'investigateur.
   2. Cohorte colorectale : diagnostic histologiquement confirmé d'adénocarcinome colorectal avancé et/ou métastatique. Les patients doivent avoir eu une récidive, une progression ou une intolérance au traitement standard consistant en au moins 2 schémas thérapeutiques standard antérieurs (contenant une fluoropyrimidine plus un analogue du platine et/ou de l'irinotécan) pour la maladie métastatique. Les patients qui sont des candidats inappropriés ou qui ont refusé un traitement avec ces schémas thérapeutiques sont également éligibles. Les patients ne doivent pas avoir reçu plus de 4 régimes antérieurs.
   3. Cancer du sein luminal B ou triple négatif : diagnostic histologiquement confirmé de cancer du sein avancé et/ou métastatique luminal B ou triple négatif. Le patient doit avoir eu une récidive, une progression ou une intolérance au traitement standard pour la maladie métastatique consistant en au moins 2 régimes antérieurs, mais pas plus de 3 régimes de chimiothérapie standard. Les schémas thérapeutiques hormonaux sans traitement non hormonal concomitant ne seront pas comptés comme des lignes de traitement.
   4. Cohorte de panier : patients atteints de types de tumeurs histologiquement diagnostiquées non résécables, localement avancées ou métastatiques éligibles à l'escalade de dose non répertoriées dans les cohortes d'expansion spécifiques aux tumeurs. Les patients doivent avoir présenté une maladie évolutive sous traitement anticancéreux systémique standard établi pour un type de tumeur donné ou avoir été intolérants à un tel traitement ou, de l'avis de l'investigateur, avoir été considérés comme inéligibles à une forme particulière de traitement standard pour des raisons médicales. Les patients ne doivent avoir aucun traitement curatif ou prolongeant la vie prouvé disponible.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
6. Espérance de vie ≥12 semaines.
7. Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 et documentée par CT et/ou IRM. Remarque : les lésions traitées précédemment par radiothérapie doivent démontrer des preuves claires de progression radiographique depuis la fin de la radiothérapie antérieure et avant l'inscription à l'étude.

8. Paramètres de laboratoire acceptables :

   • Albumine ≥ 2,8 g/dL.
   • Numération plaquettaire ≥ 75 000.
   • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL.
   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/µL.

   • ALT/AST ≤ 3,0 fois la LSN.

     • ALT/AST ≤ 5 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques.

   • Bilirubine totale ≤ 1,5 LSN ou ≤ 3 x LSN pour les patients atteints de la maladie de Gilbert.

     • Bilirubine directe ≤ LSN pour les patients avec bilirubine totale > 1,5 LSN.

   • Créatinine ≤ 1,8 mg/dL.

     • Ou clairance de la créatinine calculée/mesurée > 30 ml/minute.
9. Identification d'un échantillon de tumeur d'archives (c'est-à-dire un bloc de tissu (fixé au formol et inclus en paraffine [FFPE]) ou une série d'environ 10 à 15 lames).
10. Consentement à une biopsie tumorale fraîche avant et pendant le traitement pour tous les patients inscrits en remplacement dans l'escalade de dose ou pour au moins 6 patients supplémentaires par cohorte d'expansion dans l'expansion de la cohorte au stade 2 de Simon.

11. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) non stérilisées chirurgicalement et entre la ménarche et 1 an après la ménopause doivent :

    • Avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif effectué dans les 72 heures précédant le début de l'administration du médicament à l'étude.
    • Être prêt à utiliser 2 formes de contraception efficaces tout au long de l'étude, en commençant par le dépistage et jusqu'à 90 jours après la dernière dose de JK08.
    • L'abstinence est considérée comme une méthode hautement efficace s'il s'agit de la méthode de contraception établie et préférée pour le patient et est définie comme l'abstinence de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée aux traitements à l'étude. L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation], le retrait, les spermicides uniquement et la méthode de l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble.

12. Les patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, l'état post-vasectomie) doivent accepter :

    • Utiliser une contraception de barrière efficace à partir du moment du consentement jusqu'à 90 jours après l'arrêt ; ou alors
    • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, s'il s'agit de la méthode de contraception établie et préférée par le patient et définie comme s'abstenir de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée aux traitements de l'étude. L'abstinence périodique [p. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble.
    • En outre, les patients de sexe masculin doivent également demander à leurs partenaires d'utiliser une contraception pendant la même période.

13. Les métastases du système nerveux central (SNC) doivent avoir été traitées, être asymptomatiques pendant ≥ 14 jours et répondre aux critères suivants au moment de l'inscription :

    • Aucun traitement concomitant pour une maladie du SNC (par exemple, chirurgie, radiothérapie, corticostéroïdes ≥ 10 mg de prednisone/jour ou équivalent).
    • Aucun antécédent concomitant ou antérieur de maladie leptoméningée ou de compression du cordon.
14. Doit être disposé et capable de se conformer aux visites à la clinique et aux procédures décrites dans le protocole d'étude.
15. L'utilisation concomitante d'hormones pour le cancer du sein ou pour des affections non liées au cancer (par exemple, l'insuline pour le diabète, l'hormonothérapie substitutive) est acceptable. Les bisphosphonates ou les inhibiteurs de RANK-L ou leurs analogues sont autorisés pour les soins de support des patients présentant des métastases osseuses.

Critère d'exclusion:

1. Patients présentant une tumeur primitive ou des métastases symptomatiques ou instables du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases du SNC traitées et documentées stables pendant au moins 4 semaines peuvent être recrutés à la discrétion de l'investigateur.
2. Patients atteints ou ayant des antécédents de maladie auto-immune grave qui, de l'avis de l'investigateur et/ou du promoteur ou de la personne désignée par le promoteur, seraient exposés à un risque inacceptable en participant à l'étude.
3. Chirurgie majeure dans les 6 semaines suivant le début du traitement.

4. Maladie cardiovasculaire/vasculaire cliniquement significative ≤ 6 mois avant la première dose :

   • Infarctus du myocarde ou angor instable.
   • Arythmies cardiaques cliniquement significatives.
   • Hypertension artérielle non contrôlée : pression artérielle systolique (PAS) > 180 mmHg, pression artérielle diastolique (PAD) > 100 mmHg.
   • Embolie pulmonaire, événements cérébrovasculaires symptomatiques ou toute autre affection cardiaque grave (par exemple, épanchement péricardique ou cardiomyopathie restrictive).
   • Allongement du QTcF > 480 msec.
   • Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association classe III-IV).
   • Myocardite/péricardite cliniquement significative.

5. Troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs, notamment :

   • Perforation gastro-intestinale ou ulcérations non cicatrisées < 6 mois avant l'administration du médicament à l'étude. Les patients doivent avoir des preuves documentées (par exemple, endoscopie haute, coloscopie) de la zone complètement cicatrisée de la perforation antérieure.
   • Hémorragie gastro-intestinale cliniquement significative < 3 mois avant l'administration du médicament à l'étude.
   • Pancréatite < 6 mois avant l'administration du médicament à l'étude.
   • Antécédents de maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse.
6. Atteinte pulmonaire cliniquement significative nécessitant l'utilisation d'oxygène supplémentaire.
7. Antécédents d'EI à médiation immunitaire liés au médicament de grade 3 ou plus pendant le traitement avec des IPC tels que les anticorps anti-PD-(L)1 ou anti-CTLA-4.
8. Vaccination avec n'importe quel vaccin à virus vivant dans les 4 semaines précédant le début de l'administration du médicament à l'étude. La vaccination antigrippale annuelle inactivée est autorisée. Au moins 2 doses de vaccination contre la COVID-19 doivent avoir été administrées avant l'inscription (voir la section 8.2 pour plus de détails).
9. Hypersensibilité connue au JK08 ou à tout excipient (histidine/histidine-HCl, saccharose, glycine, PS-80).
10. Deuxième tumeur maligne invasive primaire non en rémission depuis ≥ 1 an. Les exceptions incluent le cancer de la peau non mélanome, le carcinome cervical in situ, le mélanome in situ réséqué ou toute tumeur maligne considérée comme indolente et n'ayant jamais nécessité de traitement.
11. Toute affection médicale ou psychiatrique sous-jacente grave qui empêcherait de comprendre et de donner un consentement éclairé ou qui nuirait à la capacité du patient à recevoir ou à tolérer le traitement prévu.

12. Infection grave récente ou en cours, y compris les suivantes :

    • Toute infection virale, bactérienne ou fongique non contrôlée de grade 3 ou supérieur (selon CTCAE v5.0) dans les 2 semaines précédant la première dose de JK08. La prophylaxie antimicrobienne de routine est autorisée.
    • Infection incontrôlée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les patients sous traitement antirétroviral hautement actif (HAART) stable avec une charge virale indétectable et un nombre de CD4 normal pendant au moins 6 mois avant l'entrée à l'étude sont éligibles. Le dépistage sérologique du VIH lors du dépistage n'est pas requis.
    • Connu pour être positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (VHB), ou tout autre test positif pour l'hépatite B indiquant une infection aiguë ou chronique. Les patients qui sont ou ont reçu un traitement anti-VHB et dont l'ADN du VHB est indétectable depuis au moins 6 mois avant l'entrée à l'étude sont éligibles. Le dépistage sérologique de l'hépatite B lors du dépistage n'est pas requis.
    • Hépatite C active connue (VHC) déterminée par une sérologie positive et confirmée par la réaction en chaîne par polymérase (PCR). Les patients sous ou ayant reçu un traitement antiviral sont éligibles à condition qu'ils soient exempts de virus par PCR pendant au moins 6 mois avant l'entrée à l'étude. Le dépistage sérologique de l'hépatite C lors du dépistage n'est pas requis.
    • Tuberculose active ou latente connue (test de dépistage non requis).
13. Utilisation de corticostéroïdes systémiques dans les 15 jours ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 30 jours précédant le début de l'étude, à l'exception des corticostéroïdes comme traitement substitutif jusqu'à un équivalent de prednisone 10 mg/jour qui est autorisé. Les stéroïdes inhalés, topiques ou intra-articulaires sont autorisés.

14. Traitement anticancéreux systémique antérieur comme suit :

    • Pour la chimiothérapie cytotoxique, les inhibiteurs à petites molécules, la radiothérapie ou les traitements expérimentaux similaires, ≤ 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte.
    • Pour les anticorps monoclonaux ou thérapies expérimentales similaires : ≤ 3 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte.
    • Conjugués anticorps-médicament et radioimmunoconjugués ou autres traitements expérimentaux similaires ≤ 6 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte.
15. Ascite ou épanchement pleural nécessitant une paracentèse ou une pleurocentèse de grand volume dans les 4 semaines suivant le début du traitement.
16. Enceinte ou allaitante.
17. Anticoagulation thérapeutique pour un événement thromboembolique survenu dans les 3 mois suivant l'administration ; l'anticoagulation prophylactique est autorisée.