En studie av JK08, ett IL-15-antikroppsfusionsprotein som riktar sig mot CTLA-4, hos patienter med inoperabel lokalt avancerad eller metastaserande cancer

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 18 år.
2. Undertecknat informerat samtycke och villig och kapabel att följa studieprocedurer och schemalagda besök.

3. För dosupptrappning, patienter med en av följande histologiskt diagnostiserade ooperbara, lokalt avancerade eller metastaserande tumörtyper:

   • Icke-småcellig lungcancer (NSCLC).
   • Småcellig lungcancer (SCLC).
   • Melanom.
   • Klarcells- eller papillärt njurcellscancer (RCC).
   • Urothelial cancer (UC).
   • Skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC).
   • Luminal B (ER+, PR-, valfri HER2-status) eller trippelnegativ bröstcancer.
   • Gastriskt eller gastroesofagealt adenokarcinom (GC/GEJ).
   • Esofagus skivepitelcancer.
   • Skinpitelcancer (SCC).
   • Pankreatisk adenokarcinom.
   • Hepatocellulärt karcinom (endast Childs-Pugh A eller B7).
   • Kolorektalt adenokarcinom (CRC).
   • Epitelial äggstockscancer.
   • Livmoderhalscancer.
   • Endometrial adenokarcinom.
   • Sköldkörtelcancer (follikulär eller papillär). För upptrappningskohorterna måste patienter ha upplevt progressiv sjukdom på eller vara intoleranta mot en etablerad standard systemisk anti-cancerterapi för en given tumörtyp eller ha varit intolerant mot sådan terapi, eller enligt utredaren ha ansetts vara olämpliga för en särskild form av standardterapi på medicinska grunder. Patienter får inte ha några tillgängliga bevisade botande eller livsförlängande terapier.

4. För kohortexpansion, fyra tumörspecifika kohorter av följande tumörtyper:

   1. Melanomkohort: histologiskt bekräftad diagnos av avancerat och/eller metastaserande kutant melanom där radiologisk progression har visats under behandling med en PD-(L)1 immun CPI och för vilka inga befintliga alternativ anses ge kliniska fördelar (endast en rad av PD-(L)1-terapi är tillåten). Progression med ipilimumab krävs inte. BRAF V600-mutationspatienter måste ha utvecklats med, eller är intoleranta mot, behandling med BRAF +/- MEK-hämmare.

      • Patienter med BRAF V600-positiva tumör(er) bör ha fått tidigare behandling med en BRAF-hämmare (enbart eller i kombination med en MEK-hämmare) utöver behandling med pembrolizumab eller nivolumab med eller utan ipilimumab eller för att ha avböjt målinriktad behandling. OBS: Patienter med BRAF V600-positiva tumörer utan kliniskt signifikanta tumörrelaterade symtom eller tecken på snabbt progressiv sjukdom behöver inte behandlas med en BRAF-hämmare (enbart eller i kombination med en MEK-hämmare) baserat på utredarens beslut.
   2. Kolorektal kohort: histologiskt bekräftad diagnos av avancerad och/eller metastaserad kolorektal adenokarcinom. Patienterna måste ha haft återfall, progression eller intolerans mot standardbehandling bestående av minst 2 tidigare standardregimer (innehållande en fluoropyrimidin plus en platinaanalog och/eller irinotekan) för metastaserande sjukdom. Patienter som är olämpliga kandidater för eller har vägrat behandling med dessa kurer är också berättigade. Patienterna bör inte ha fått mer än 4 tidigare kurer.
   3. Luminal B eller trippelnegativ bröstcancer: histologiskt bekräftad diagnos av avancerad och/eller metastaserad luminal B eller trippelnegativ bröstcancer. Patienten måste ha haft återfall, progression eller intolerans mot standardbehandling för metastaserande sjukdom bestående av minst 2 tidigare kurer, men inte mer än 3 standard kemoterapikurer. Hormonella behandlingsregimer utan samtidig icke-hormonell behandling kommer inte att räknas som behandlingslinjer.
   4. Basket Cohort: patienter med histologiskt diagnostiserade icke-opererbara, lokalt avancerade eller metastaserande tumörtyper som är kvalificerade i Doseskalering som inte är listade i tumörspecifika expansionskohorter. Patienter måste ha upplevt progressiv sjukdom på en etablerad standardiserad systemisk anti-cancerterapi för en given tumörtyp eller ha varit intoleranta mot sådan terapi, eller enligt utredarens uppfattning har ansetts vara olämpliga för en viss form av standardterapi av medicinska skäl. Patienter får inte ha några tillgängliga bevisade botande eller livsförlängande terapier.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 1.
6. Förväntad livslängd ≥12 veckor.
7. Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier och dokumenterad med CT och/eller MRT. Obs: lesioner som tidigare behandlats med strålning måste visa tydliga tecken på röntgenprogression efter avslutad tidigare strålbehandling och före studieregistrering.

8. Godtagbara laboratorieparametrar:

   • Albumin ≥ 2,8 g/dL.
   • Trombocytantal ≥ 75 000.
   • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL.
   • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/µL.

   • ALT/AST ≤ 3,0 gånger ULN.

     • ALAT/ASAT ≤ 5 × ULN för patienter med levermetastaser.

   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN eller ≤ 3 x ULN för patienter med Gilberts sjukdom.

     • Direkt bilirubin ≤ ULN för patienter med totalt bilirubin > 1,5 ULN.

   • Kreatinin ≤ 1,8 mg/dL.

     • Eller beräknat/uppmätt kreatininclearance > 30 ml/minut.
9. Identifiering av ett arkivtumörprov (dvs vävnadsblock (formalinfixerad paraffininbäddad [FFPE]) eller en serie på cirka 10-15 objektglas).
10. Samtycke till ny tumörbiopsi före och efter behandling för alla patienter som registrerats som återfyllning i Doseskalering eller för minst 6 ytterligare patienter per expansionskohort i Cohort Expansion i Simon Steg 2.

11. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som inte är kirurgiskt steriliserade och mellan menarken och 1 år efter klimakteriet måste:

    • Få ett negativt serum- eller uringraviditetstest utfört inom 72 timmar innan administreringen av studieläkemedlet påbörjas.
    • Var villig att använda 2 former av effektiva preventivmedel under hela studien, från och med screeningen och fram till 90 dagar efter den sista dosen av JK08.
    • Abstinens anses vara en mycket effektiv metod om detta är den etablerade och föredragna preventivmetoden för patienten och definieras som att avstå från heterosexuellt samlag under hela riskperioden förknippad med studiebehandlingarna. Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder], abstinens, endast spermiedödande medel och amenorrémetoder är inte acceptabla preventivmedelsmetoder. Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans.

12. Manliga patienter med partner i fertil ålder, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi) måste gå med på:

    • Använd effektiv barriärpreventivmedel från tidpunkten för samtycke till 90 dagar efter avslutad behandling; eller
    • Gå med på att utöva sann avhållsamhet, om detta är den etablerade och föredragna preventivmetoden av patienten och definieras som att avstå från heterosexuellt samlag under hela riskperioden förknippad med studiebehandlingarna. Periodisk abstinens [t.ex. kalender, symtotermiska, post-ägglossningsmetoder], abstinens, endast spermiedödande medel och amenorrémetoder är inte acceptabla preventivmedel. Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans.
    • Dessutom bör manliga patienter också låta sina partner använda preventivmedel under samma tidsperiod.

13. Metastaser i centrala nervsystemet (CNS) måste ha behandlats, vara asymptomatiska i ≥14 dagar och uppfylla följande vid tidpunkten för inskrivningen:

    • Ingen samtidig behandling för CNS-sjukdom (t.ex. operation, strålning, kortikosteroider ≥ 10 mg prednison/dag eller motsvarande).
    • Ingen samtidig eller tidigare historia av leptomeningeal sjukdom eller sladdkompression.
14. Måste vara villig och kunna följa klinikbesök och procedurer som beskrivs i studieprotokollet.
15. Samtidig användning av hormoner för bröstcancer eller för icke cancerrelaterade tillstånd (t.ex. insulin för diabetes, hormonersättningsterapi) är acceptabel. Bisfosfonater eller RANK-L-hämmare eller analoger är tillåtna för stödjande vård av patienter med skelettmetastaser.

Exklusions kriterier:

1. Patienter med symtomatisk eller instabil CNS primär tumör eller metastaser och/eller karcinomatös meningit. Patienter med dokumenterade behandlade CNS-metastaser som är stabila i minst 4 veckor kan rekryteras efter prövarens gottfinnande.
2. Patienter med aktiv, eller historia av, allvarlig autoimmun sjukdom som enligt utredaren och/eller sponsorns eller sponsorns utsedda uppfattning skulle utsättas för oacceptabel risk genom att delta i studien.
3. Stor operation inom 6 veckor från behandlingsstart.

4. Kliniskt signifikant kardiovaskulär/kärlsjukdom ≤ 6 månader före första dosen:

   • Hjärtinfarkt eller instabil angina.
   • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier.
   • Okontrollerad hypertoni: systoliskt blodtryck (SBP) > 180 mmHg, diastoliskt blodtryck (DBP) > 100 mmHg.
   • Lungemboli, symtomatiska cerebrovaskulära händelser eller något annat allvarligt hjärttillstånd (t.ex. perikardiell utgjutning eller restriktiv kardiomyopati).
   • QTcF-förlängning > 480 msek.
   • Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III-IV).
   • Myokardit/kliniskt signifikant perikardit.

5. Kliniskt signifikanta gastrointestinala störningar inklusive:

   • Gastrointestinal perforation eller oläkta sårbildningar < 6 månader före administrering av studieläkemedlet. Patienter måste ha dokumenterade bevis (t.ex. övre endoskopi, koloskopi) på ett fullständigt läkt område av tidigare perforering.
   • Kliniskt signifikant gastrointestinal blödning < 3 månader före administrering av studieläkemedlet.
   • Pankreatit < 6 månader före administrering av studieläkemedlet.
   • Historik av Crohns sjukdom eller ulcerös kolit.
6. Kliniskt signifikant pulmonell kompromiss som kräver extra syreanvändning.
7. Historik med läkemedelsrelaterad immunförmedlad AE av grad 3 eller högre under behandling med CPI såsom anti-PD-(L)1- eller anti-CTLA-4-antikroppar.
8. Vaccination med valfritt levande virusvaccin inom 4 veckor innan administrering av studieläkemedlet påbörjas. Inaktiverad årlig influensavaccination är tillåten. Minst 2 doser av covid-19-vaccination måste ha genomförts innan inskrivningen (se avsnitt 8.2 för ytterligare information).
9. Känd överkänslighet mot JK08 eller något hjälpämne (histidin/histidin-HCl, sackaros, glycin, PS-80).
10. Andra primära invasiva maligniteten inte i remission på ≥ 1 år. Undantag inkluderar icke-melanom hudcancer, livmoderhalscancer in situ, resekerat melanom in situ eller någon malignitet som anses vara indolent och aldrig krävde behandling.
11. Alla allvarliga underliggande medicinska eller psykiatriska tillstånd som skulle förhindra förståelse och lämnande av informerat samtycke eller försämra patientens förmåga att ta emot eller tolerera den planerade behandlingen.

12. Nylig eller pågående allvarlig infektion inklusive följande:

    • Alla okontrollerade virus-, bakterie- eller svampinfektioner av grad 3 eller högre (enligt CTCAE v5.0) inom 2 veckor före den första dosen av JK08. Rutinmässig antimikrobiell profylax är tillåten.
    • Okontrollerad infektion med humant immunbristvirus (HIV). Patienter på stabil högaktiv antiretroviral terapi (HAART) med odetekterbar virusmängd och normala CD4-tal i minst 6 månader före studiestart är berättigade. Serologisk testning för HIV vid screening krävs inte.
    • Känt för att vara positivt för hepatit B (HBV) ytantigen, eller något annat positivt test för hepatit B som indikerar akut eller kronisk infektion. Patienter som är eller har fått anti-HBV-behandling och har odetekterbart HBV-DNA i minst 6 månader före studiestart är berättigade. Serologisk testning för hepatit B vid screening krävs inte.
    • Känd aktiv hepatit C (HCV) bestämd genom positiv serologi och bekräftad genom polymeraskedjereaktion (PCR). Patienter på eller som har fått antiviral behandling är berättigade förutsatt att de är virusfria genom PCR i minst 6 månader innan studiestart. Serologisk testning för hepatit C vid screening krävs inte.
    • Känd aktiv eller latent tuberkulos (testning vid screening krävs ej).
13. Användning av systemiska kortikosteroider inom 15 dagar eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 30 dagar före studiestart, med undantag av kortikosteroider som ersättningsterapi upp till motsvarande prednison 10 mg/dag som är tillåtet. Inhalerade, topikala eller intraartikulära steroider är tillåtna.

14. Tidigare systemisk anticancerbehandling enligt följande:

    • För cytotoxisk kemoterapi, småmolekylära hämmare, strålning eller liknande undersökningsbehandlingar, ≤ 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast.
    • För monoklonala antikroppar eller liknande experimentella terapier: ≤ 3 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast.
    • Antikroppsläkemedelskonjugat och radioimmunkonjugat eller andra liknande experimentella terapier ≤ 6 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast.
15. Ascites eller pleurautgjutning som kräver stor volym para- eller pleurocentes inom 4 veckor efter behandlingsstart.
16. Gravid eller ammande.
17. Terapeutisk antikoagulering för en tromboembolisk händelse som inträffade inom 3 månader efter dosering; profylaktisk antikoagulering är tillåten.