Een studie van JK08, een IL-15-antilichaamfusie-eiwit gericht op CTLA-4, bij patiënten met inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde kanker

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar.
2. Ondertekende geïnformeerde toestemming en bereid en in staat om te voldoen aan onderzoeksprocedures en geplande bezoeken.

3. Voor dosisescalatie, patiënten met een van de volgende histologisch gediagnosticeerde inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde tumortypes:

   • Niet-kleincellige longkanker (NSCLC).
   • Kleincellige longkanker (SCLC).
   • Melanoma.
   • Heldercellig of papillair niercelcarcinoom (RCC).
   • Urotheelkanker (UC).
   • Hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (HNSCC).
   • Luminal B (ER+, PR-, elke HER2-status) of triple-negatieve borstkanker.
   • Maag- of gastro-oesofageaal adenocarcinoom (GC/GEJ).
   • Slokdarm plaveiselcelcarcinoom.
   • Plaveiselcelcarcinoom van de huid (SCC).
   • Pancreasadenocarcinoom.
   • Hepatocellulair carcinoom (alleen Childs-Pugh A of B7).
   • Colorectaal adenocarcinoom (CRC).
   • Epitheliale eierstokkanker.
   • Baarmoederhalskanker.
   • Endometriumadenocarcinoom.
   • Schildklierkanker (folliculair of papillair). Voor de escalatiecohorten moeten patiënten progressieve ziekte hebben ervaren tijdens of intolerant zijn voor een gevestigde standaard systemische antikankertherapie voor een bepaald tumortype of intolerant zijn geweest voor een dergelijke therapie, of naar de mening van de onderzoeker niet in aanmerking komen voor een bepaalde vorm van standaardtherapie op medische indicatie. Patiënten mogen geen beschikbare bewezen curatieve of levensverlengende therapieën hebben.

4. Voor cohortuitbreiding, vier tumorspecifieke cohorten van de volgende tumortypen:

   1. Melanoma Cohort: histologisch bevestigde diagnose van gevorderd en/of gemetastaseerd huidmelanoom waarbij radiologische progressie is aangetoond tijdens therapie met een PD-(L)1 immuun-CPI en waarvoor geen bestaande opties worden overwogen om klinisch voordeel te bieden (slechts één lijn van PD-(L)1-therapie is toegestaan). Progressie op ipilimumab is niet vereist. Patiënten met een BRAF V600-mutatie moeten progressie hebben ondergaan tijdens therapie met BRAF +/- MEK-remmers, of intolerant zijn voor therapie met BRAF +/- MEK-remmers.

      • Patiënten met BRAF V600-positieve tumor(en) moeten een eerdere behandeling met een BRAF-remmer (alleen of in combinatie met een MEK-remmer) hebben gekregen naast de behandeling met pembrolizumab of nivolumab met of zonder ipilimumab, of gerichte therapie hebben geweigerd. OPMERKING: Patiënten met BRAF V600-positieve tumoren zonder klinisch significante tumorgerelateerde symptomen of tekenen van snel progressieve ziekte hoeven niet te worden behandeld met een BRAF-remmer (alleen of in combinatie met een MEK-remmer) op basis van de beslissing van de onderzoeker.
   2. Colorectaal cohort: histologisch bevestigde diagnose van gevorderd en/of gemetastaseerd colorectaal adenocarcinoom. Patiënten moeten een recidief, progressie of intolerantie hebben gehad voor standaardtherapie bestaande uit ten minste 2 eerdere standaardregimes (met een fluoropyrimidine plus een platina-analoog en/of irinotecan) voor gemetastaseerde ziekte. Patiënten die ongeschikte kandidaten zijn voor behandeling met deze regimes of die behandeling met deze regimes hebben geweigerd, komen ook in aanmerking. Patiënten mogen niet meer dan 4 eerdere behandelingen hebben gekregen.
   3. Luminal B of triple-negatieve borstkanker: histologisch bevestigde diagnose van gevorderde en/of gemetastaseerde luminal B of triple-negatieve borstkanker. De patiënt moet een recidief, progressie of intolerantie hebben gehad voor standaardtherapie voor gemetastaseerde ziekte bestaande uit ten minste 2 eerdere regimes, maar niet meer dan 3 standaard chemotherapieregimes. Hormonale behandelingsregimes zonder gelijktijdige niet-hormonale therapie worden niet meegeteld als therapielijnen.
   4. Basket Cohort: patiënten met histologisch gediagnosticeerde inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde tumortypes die in aanmerking komen voor dosisescalatie, niet vermeld in tumorspecifieke expansiecohorten. Patiënten moeten progressieve ziekte hebben ervaren tijdens een gevestigde standaard systemische antikankertherapie voor een bepaald tumortype of intolerant zijn geweest voor een dergelijke therapie, of naar de mening van de onderzoeker op medische gronden niet in aanmerking komen voor een bepaalde vorm van standaardtherapie. Patiënten mogen geen beschikbare bewezen curatieve of levensverlengende therapieën hebben.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 1.
6. Levensverwachting ≥12 weken.
7. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria en gedocumenteerd door CT en/of MRI. Opmerking: laesies die eerder met bestraling zijn behandeld, moeten duidelijk bewijs van radiografische progressie vertonen sinds de voltooiing van eerdere radiotherapie en voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.

8. Aanvaardbare laboratoriumparameters:

   • Albumine ≥ 2,8 g/dL.
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000.
   • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl.
   • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/µL.

   • ALT/AST ≤ 3,0 maal ULN.

     • ALAT/AST ≤ 5 × ULN voor patiënten met levermetastasen.

   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 ULN of ≤ 3 x ULN voor patiënten met de ziekte van Gilbert.

     • Direct bilirubine ≤ ULN voor patiënten met totaal bilirubine > 1,5 ULN.

   • Creatinine ≤ 1,8 mg/dl.

     • Of berekende/gemeten creatinineklaring > 30 ml/minuut.
9. Identificatie van een gearchiveerd tumormonster (d.w.z. weefselblok (formaline-gefixeerd in paraffine ingebed [FFPE]) of een reeks van ongeveer 10-15 objectglaasjes).
10. Toestemming voor biopsie van een verse tumor vóór en tijdens de behandeling voor alle patiënten die zijn ingeschreven als backfill in dosisescalatie of voor ten minste 6 extra patiënten per uitbreidingscohort in cohortuitbreiding in Simon Stage 2.

11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd en tussen de menarche en 1 jaar na de menopauze moeten:

    • Laat een negatieve serum- of urinezwangerschapstest uitvoeren binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
    • Wees bereid om 2 vormen van effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek, te beginnen met de screening en tot 90 dagen na de laatste dosis JK08.
    • Onthouding wordt als een zeer effectieve methode beschouwd als dit de gevestigde en geprefereerde anticonceptiemethode voor de patiënt is en wordt gedefinieerd als het afzien van heteroseksuele omgang gedurende de gehele risicoperiode die aan de onderzoeksbehandelingen is verbonden. Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden], onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroemethode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.

12. Mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, zelfs als ze chirurgisch gesteriliseerd zijn (d.w.z. status na vasectomie), moeten akkoord gaan met:

    • Gebruik effectieve barrière-anticonceptie vanaf het moment van toestemming tot 90 dagen na stopzetting; of
    • Stem ermee in om echte onthouding te beoefenen, als dit de gevestigde en geprefereerde anticonceptiemethode is van de patiënt en wordt gedefinieerd als het afzien van heteroseksuele omgang gedurende de gehele risicoperiode die gepaard gaat met de onderzoeksbehandelingen. Periodieke onthouding [bijv. kalender-, symptothermische, post-ovulatiemethoden], onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe-methode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.
    • Bovendien moeten mannelijke patiënten hun partners gedurende dezelfde periode anticonceptie laten gebruiken.

13. Metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) moeten zijn behandeld, ≥14 dagen asymptomatisch zijn en op het moment van inschrijving aan het volgende voldoen:

    • Geen gelijktijdige behandeling van CZS-ziekte (bijv. operatie, bestraling, corticosteroïden ≥ 10 mg prednison/dag of equivalent).
    • Geen gelijktijdige of voorgeschiedenis van leptomeningeale ziekte of navelstrengcompressie.
14. Moet bereid en in staat zijn om te voldoen aan kliniekbezoeken en procedures die in het onderzoeksprotocol worden beschreven.
15. Gelijktijdig gebruik van hormonen voor borstkanker of voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. insuline voor diabetes, hormoonsubstitutietherapie) is acceptabel. Bisfosfonaten of RANK-L-remmers of analogen zijn toegestaan ​​ter ondersteuning van patiënten met botmetastasen.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met symptomatische of instabiele primaire tumor of metastasen van het CZS en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met gedocumenteerde behandelde CZS-metastasen die gedurende ten minste 4 weken stabiel zijn, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden opgenomen.
2. Patiënten met een actieve, of een voorgeschiedenis van, ernstige auto-immuunziekte die naar de mening van de onderzoeker en/of de sponsor of de door de sponsor aangewezen persoon zouden worden blootgesteld aan een onaanvaardbaar risico door deelname aan het onderzoek.
3. Grote operatie binnen 6 weken na aanvang van de behandeling.

4. Klinisch significante cardiovasculaire/vasculaire aandoeningen ≤ 6 maanden vóór de eerste dosis:

   • Myocardinfarct of onstabiele angina pectoris.
   • Klinisch significante hartritmestoornissen.
   • Ongecontroleerde hypertensie: systolische bloeddruk (SBP)> 180 mmHg, diastolische bloeddruk (DBP)> 100 mmHg.
   • Longembolie, symptomatische cerebrovasculaire voorvallen of een andere ernstige hartaandoening (bijv. pericardiale effusie of restrictieve cardiomyopathie).
   • QTcF-verlenging > 480 msec.
   • Congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III-IV).
   • Myocarditis/klinisch significante pericarditis.

5. Klinisch significante gastro-intestinale stoornissen, waaronder:

   • Gastro-intestinale perforatie of niet-genezen ulceraties < 6 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten moeten gedocumenteerd bewijs hebben (bijv. bovenste endoscopie, colonoscopie) van een volledig genezen gebied van eerdere perforatie.
   • Klinisch significante gastro-intestinale bloeding < 3 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
   • Pancreatitis < 6 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
   • Geschiedenis van de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa.
6. Klinisch significant longcompromis waarvoor aanvullend zuurstofgebruik vereist is.
7. Voorgeschiedenis van geneesmiddelgerelateerde immuungemedieerde AE ​​van graad 3 of hoger tijdens behandeling met CPI's zoals anti-PD-(L)1- of anti-CTLA-4-antilichamen.
8. Vaccinatie met een levend virusvaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnactiveerde jaarlijkse griepvaccinatie is toegestaan. Voorafgaand aan inschrijving moeten ten minste 2 doses COVID-19-vaccinatie zijn voltooid (zie rubriek 8.2 voor meer informatie).
9. Bekende overgevoeligheid voor JK08 of een van de hulpstoffen (histidine/histidine-HCl, sucrose, glycine, PS-80).
10. Tweede primaire invasieve maligniteit niet in remissie gedurende ≥ 1 jaar. Uitzonderingen zijn niet-melanoom huidkanker, cervicaal carcinoom in situ, gereseceerd melanoom in situ of elke maligniteit die als indolent wordt beschouwd en waarvoor nooit therapie nodig was.
11. Elke ernstige onderliggende medische of psychiatrische aandoening die het begrijpen en geven van geïnformeerde toestemming verhindert of het vermogen van de patiënt aantast om de geplande behandeling te ondergaan of te verdragen.

12. Recente of aanhoudende ernstige infectie, waaronder de volgende:

    • Elke ongecontroleerde graad 3 of hoger (volgens CTCAE v5.0) virale, bacteriële of schimmelinfectie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis JK08. Routine antimicrobiële profylaxe is toegestaan.
    • Ongecontroleerde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Patiënten die een stabiele behandeling met zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting en normale CD4-waarden gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie, komen in aanmerking. Serologisch testen op HIV bij screening is niet vereist.
    • Bekend als positief voor hepatitis B (HBV) oppervlakte-antigeen, of een andere positieve test voor hepatitis B, wat wijst op een acute of chronische infectie. Patiënten die anti-HBV-therapie ondergaan of hebben gekregen en die gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie ondetecteerbaar HBV-DNA hebben, komen in aanmerking. Serologisch testen op hepatitis B bij screening is niet vereist.
    • Bekende actieve hepatitis C (HCV) zoals bepaald door positieve serologie en bevestigd door polymerasekettingreactie (PCR). Patiënten die antivirale therapie ondergaan of hebben gekregen, komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze virusvrij zijn door PCR gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Serologisch testen op hepatitis C bij screening is niet vereist.
    • Bekende actieve of latente tuberculose (testen bij screening niet nodig).
13. Gebruik van systemische corticosteroïden binnen 15 dagen of andere immunosuppressiva binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek, met uitzondering van corticosteroïden als vervangingstherapie tot een equivalent van 10 mg prednison/dag wat is toegestaan. Geïnhaleerde, lokale of intra-articulaire steroïden zijn toegestaan.

14. Voorafgaande systemische antikankerbehandeling als volgt:

    • Voor cytotoxische chemotherapie, kleinmoleculaire remmers, bestraling of soortgelijke onderzoeksbehandelingen, ≤ 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is.
    • Voor monoklonale antilichamen of vergelijkbare experimentele therapieën: ≤ 3 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is.
    • Geneesmiddelconjugaten van antilichamen en radio-immunoconjugaten of andere vergelijkbare experimentele therapieën ≤ 6 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is.
15. Ascites of pleurale effusies waarvoor para- of pleurocentese met een groot volume nodig is binnen 4 weken na aanvang van de behandeling.
16. Zwanger of borstvoeding.
17. Therapeutische antistolling voor een trombo-embolische gebeurtenis die optrad binnen 3 maanden na toediening; profylactische antistolling is toegestaan.