En undersøgelse af JK08, et IL-15 antistoffusionsprotein rettet mod CTLA-4, hos patienter med ikke-operable lokalt avanceret eller metastatisk kræft

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år.
2. Underskrevet informeret samtykke og villig og i stand til at overholde undersøgelsesprocedurer og planlagte besøg.

3. Til dosiseskalering, patienter med en af ​​følgende histologisk diagnosticerede uoperable, lokalt fremskredne eller metastatiske tumortyper:

   • Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).
   • Småcellet lungekræft (SCLC).
   • Melanom.
   • Klarcellet eller papillært nyrecellekarcinom (RCC).
   • Urothelial cancer (UC).
   • Planocellulær kræft i hoved og hals (HNSCC).
   • Luminal B (ER+, PR-, enhver HER2-status) eller triple-negativ brystkræft.
   • Gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarcinom (GC/GEJ).
   • Esophageal pladecellekræft.
   • Hudpladecellekarcinom (SCC).
   • Adenocarcinom i bugspytkirtlen.
   • Hepatocellulært karcinom (kun Childs-Pugh A eller B7).
   • Kolorektalt adenokarcinom (CRC).
   • Epitelial ovariecancer.
   • Livmoderhalskræft.
   • Endometrisk adenokarcinom.
   • Kræft i skjoldbruskkirtlen (follikulær eller papillær). For eskaleringskohorterne skal patienter have oplevet fremadskridende sygdom på eller være intolerante over for en etableret standard systemisk anti-cancerterapi for en given tumortype eller have været intolerante over for en sådan terapi, eller efter investigators opfattelse være blevet anset for ikke at være berettiget til en særlig form for standardterapi af medicinske årsager. Patienter må ikke have nogen tilgængelige dokumenterede helbredende eller livsforlængende behandlinger.

4. For kohorteudvidelse, fire tumorspecifikke kohorter af følgende tumortyper:

   1. Melanomkohorte: histologisk bekræftet diagnose af fremskreden og/eller metastatisk kutant melanom, hvor radiologisk progression er blevet påvist under behandling med et PD-(L)1 immun-CPI, og for hvilke ingen eksisterende muligheder anses for at give kliniske fordele (kun én linje af PD-(L)1-behandling er tilladt). Progression på ipilimumab er ikke nødvendig. BRAF V600-mutationspatienter skal have udviklet sig på eller være intolerante over for BRAF +/- MEK-hæmmerbehandling.

      • Patienter med BRAF V600-positive tumor(er) bør have modtaget forudgående behandling med en BRAF-hæmmer (alene eller i kombination med en MEK-hæmmer) ud over behandling med pembrolizumab eller nivolumab med eller uden ipilimumab eller for at have afvist målrettet behandling. BEMÆRK: Patienter med BRAF V600-positive tumorer uden klinisk signifikante tumorrelaterede symptomer eller tegn på hurtigt fremadskridende sygdom er ikke forpligtet til at blive behandlet med en BRAF-hæmmer (alene eller i kombination med en MEK-hæmmer) baseret på investigators beslutning.
   2. Kolorektal kohorte: histologisk bekræftet diagnose af fremskreden og/eller metastatisk kolorektal adenokarcinom. Patienter skal have haft recidiv, progression eller intolerance over for standardbehandling bestående af mindst 2 tidligere standardregimer (indeholdende en fluoropyrimidin plus en platinanalog og/eller irinotecan) for metastatisk sygdom. Patienter, der er upassende kandidater til eller har nægtet behandling med disse regimer, er også berettigede. Patienter bør ikke have modtaget mere end 4 tidligere regimer.
   3. Luminal B eller Triple-Negative Breast Cancer: histologisk bekræftet diagnose af fremskreden og/eller metastatisk luminal B eller triple-negativ brystkræft. Patienten skal have haft recidiv, progression eller intolerance over for standardbehandling for metastatisk sygdom bestående af mindst 2 tidligere regimer, men ikke mere end 3 standard kemoterapiregimer. Hormonelle behandlingsregimer uden samtidig ikke-hormonel behandling tælles ikke som behandlingslinjer.
   4. Kurvkohorte: patienter med histologisk diagnosticerede uoperable, lokalt fremskredne eller metastatiske tumortyper, der er kvalificerede i dosiseskalering, som ikke er opført i tumorspecifikke ekspansionskohorter. Patienter skal have oplevet progressiv sygdom på en etableret standard systemisk anti-cancer-terapi for en given tumortype eller have været intolerante over for en sådan terapi, eller efter investigators opfattelse være blevet anset for ude af stand til at være kvalificeret til en bestemt form for standardbehandling af medicinske årsager. Patienter må ikke have nogen tilgængelige dokumenterede helbredende eller livsforlængende behandlinger.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 1.
6. Forventet levetid ≥12 uger.
7. Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 kriterier og dokumenteret ved CT og/eller MR. Bemærk: læsioner, der tidligere er behandlet med stråling, skal påvise klare tegn på radiografisk progression siden afslutningen af ​​tidligere strålebehandling og før studietilmeldingen.

8. Acceptable laboratorieparametre:

   • Albumin ≥ 2,8 g/dL.
   • Blodpladetal ≥ 75.000.
   • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL.
   • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/µL.

   • ALT/AST ≤ 3,0 gange ULN.

     • ALT/AST ≤ 5 × ULN for patienter med levermetastaser.

   • Total bilirubin ≤ 1,5 ULN eller ≤ 3 x ULN for patienter med Gilberts sygdom.

     • Direkte bilirubin ≤ ULN for patienter med total bilirubin > 1,5 ULN.

   • Kreatinin ≤ 1,8 mg/dL.

     • Eller beregnet/målt kreatininclearance > 30 ml/minut.
9. Identifikation af en arkivtumorprøve (dvs. vævsblok (formalinfikseret paraffinindlejret [FFPE]) eller en serie på ca. 10-15 objektglas).
10. Samtykke til frisk tumorbiopsi før og efter behandling for alle patienter, der er indskrevet som tilbagefyldning i dosiseskalering eller for mindst 6 yderligere patienter pr. ekspansionskohorte i kohorteudvidelse i Simon Stage 2.

11. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), der ikke er kirurgisk steriliseret og mellem menarche og 1 år efter overgangsalderen skal:

    • Få udført en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer før påbegyndelse af administration af studielægemidlet.
    • Vær villig til at bruge 2 former for effektiv prævention gennem hele undersøgelsen, startende med screeningen og indtil 90 dage efter den sidste dosis af JK08.
    • Afholdenhed anses for at være en yderst effektiv metode, hvis dette er den etablerede og foretrukne præventionsmetode for patienten og defineres som at afholde sig fra heteroseksuelt samleje i hele den risikoperiode, der er forbundet med undersøgelsesbehandlingerne. Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenamenorémetode er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.

12. Mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder, selv om de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), skal acceptere:

    • Brug effektiv barriereprævention fra tidspunktet for samtykke til 90 dage efter seponering; eller
    • Accepter at praktisere ægte afholdenhed, hvis dette er den etablerede og foretrukne præventionsmetode af patienten og defineres som at afstå fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden forbundet med undersøgelsesbehandlingerne. Periodisk abstinens [f.eks. kalender, symptotermiske, post-ovulationsmetoder], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenamenorémetoder er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.
    • Derudover bør mandlige patienter også have deres partnere til at bruge prævention i samme tidsrum.

13. Metastaser i centralnervesystemet (CNS) skal være behandlet, være asymptomatiske i ≥14 dage og opfylde følgende på tilmeldingstidspunktet:

    • Ingen samtidig behandling af CNS-sygdom (f.eks. kirurgi, stråling, kortikosteroider ≥ 10 mg prednison/dag eller tilsvarende).
    • Ingen samtidig eller tidligere historie med leptomeningeal sygdom eller ledningskompression.
14. Skal være villig og i stand til at overholde klinikbesøg og procedurer beskrevet i undersøgelsesprotokollen.
15. Samtidig brug af hormoner til brystkræft eller til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. insulin til diabetes, hormonerstatningsterapi) er acceptabel. Bisfosfonater eller RANK-L-hæmmere eller analoger er tilladt til understøttende behandling af patienter med knoglemetastaser.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med symptomatisk eller ustabil CNS primær tumor eller metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med dokumenterede behandlede CNS-metastaser, der er stabile i mindst 4 uger, kan tilmeldes efter investigatorens skøn.
2. Patienter med aktiv eller historie med svær autoimmun sygdom, som efter investigatorens og/eller sponsorens eller sponsorens udpegede mening ville blive udsat for uacceptabel risiko ved at deltage i undersøgelsen.
3. Større operation inden for 6 uger fra behandlingsstart.

4. Klinisk signifikant kardiovaskulær/vaskulær sygdom ≤ 6 måneder før første dosis:

   • Myokardieinfarkt eller ustabil angina.
   • Klinisk signifikante hjertearytmier.
   • Ukontrolleret hypertension: systolisk blodtryk (SBP) > 180 mmHg, diastolisk blodtryk (DBP) > 100 mmHg.
   • Lungeemboli, symptomatiske cerebrovaskulære hændelser eller enhver anden alvorlig hjertelidelse (f.eks. perikardiel effusion eller restriktiv kardiomyopati).
   • QTcF forlængelse > 480 msek.
   • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III-IV).
   • Myokarditis/klinisk signifikant pericarditis.

5. Klinisk signifikante gastrointestinale lidelser, herunder:

   • Gastrointestinal perforation eller uhelede sårdannelser < 6 måneder før administration af studiemedicin. Patienter skal have dokumenteret bevis (f.eks. øvre endoskopi, koloskopi) for fuldstændigt helet område med tidligere perforering.
   • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning < 3 måneder før administration af studiemedicin.
   • Pancreatitis < 6 måneder før administration af studiemedicin.
   • Anamnese med Crohns sygdom eller colitis ulcerosa.
6. Klinisk signifikant pulmonal kompromis, der kræver supplerende iltforbrug.
7. Anamnese med grad 3 eller højere lægemiddelrelateret immunmedieret AE under behandling med CPI'er såsom anti-PD-(L)1- eller anti-CTLA-4-antistoffer.
8. Vaccination med enhver levende virusvaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af administration af studielægemidlet. Inaktiveret årlig influenzavaccination er tilladt. Mindst 2 doser af COVID-19-vaccination skal være gennemført før tilmelding (se afsnit 8.2 for yderligere detaljer).
9. Kendt overfølsomhed over for JK08 eller ethvert hjælpestof (histidin/histidin-HCl, saccharose, glycin, PS-80).
10. Anden primær invasiv malignitet ikke i remission i ≥ 1 år. Undtagelser omfatter ikke-melanom hudkræft, cervikal carcinom in situ, resekeret melanom in situ eller enhver malignitet, der anses for at være indolent og aldrig krævet behandling.
11. Enhver alvorlig underliggende medicinsk eller psykiatrisk tilstand, der ville udelukke forståelse og afgivelse af informeret samtykke eller forringe patientens evne til at modtage eller tolerere den planlagte behandling.

12. Nylig eller igangværende alvorlig infektion, herunder følgende:

    • Enhver ukontrolleret grad 3 eller højere (iht. CTCAE v5.0) viral, bakteriel eller svampeinfektion inden for 2 uger før den første dosis af JK08. Rutinemæssig antimikrobiel profylakse er tilladt.
    • Ukontrolleret infektion med humant immundefektvirus (HIV). Patienter i stabil højaktiv antiretroviral terapi (HAART) med upåviselig viral belastning og normale CD4-tal i mindst 6 måneder før studiestart er kvalificerede. Serologisk testning for HIV ved screening er ikke påkrævet.
    • Kendt for at være positiv for hepatitis B (HBV) overfladeantigen eller enhver anden positiv test for hepatitis B, der indikerer akut eller kronisk infektion. Patienter, der er eller har modtaget anti-HBV-behandling og har ikke-detekterbart HBV-DNA i mindst 6 måneder før studiestart er kvalificerede. Serologisk test for hepatitis B ved screening er ikke påkrævet.
    • Kendt aktiv hepatitis C (HCV) bestemt ved positiv serologi og bekræftet ved polymerasekædereaktion (PCR). Patienter i eller har modtaget antiviral behandling er berettigede, forudsat at de er virusfrie ved PCR i mindst 6 måneder før studiestart. Serologisk test for hepatitis C ved screening er ikke påkrævet.
    • Kendt aktiv eller latent tuberkulose (test ved screening ikke påkrævet).
13. Anvendelse af systemiske kortikosteroider inden for 15 dage eller andre immunsuppressive lægemidler inden for 30 dage før start af undersøgelsen, med undtagelse af kortikosteroider som erstatningsterapi op til en ækvivalent af prednison 10 mg/dag, som er tilladt. Inhalerede, topiske eller intraartikulære steroider er tilladt.

14. Forudgående systemisk anti-cancer behandling som følger:

    • Til cytotoksisk kemoterapi, hæmmere af små molekyler, stråling eller lignende undersøgelsesbehandlinger, ≤ 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest.
    • For monoklonale antistoffer eller lignende eksperimentelle terapier: ≤ 3 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest.
    • Antistoflægemiddelkonjugater og radioimmunokonjugater eller andre lignende eksperimentelle terapier ≤ 6 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest.
15. Ascites eller pleurale effusioner, der kræver stor volumen para- eller pleurocentese inden for 4 uger efter behandlingsstart.
16. Gravid eller ammende.
17. Terapeutisk antikoagulering for en tromboembolisk hændelse, der opstod inden for 3 måneder efter dosering; profylaktisk antikoagulering er tilladt.