Uno studio su JK08, una proteina di fusione dell'anticorpo IL-15 che mira a CTLA-4, in pazienti con cancro localmente avanzato o metastatico non resecabile

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni.
2. - Consenso informato firmato e disponibile e in grado di rispettare le procedure dello studio e le visite programmate.

3. Per l'aumento della dose, pazienti con uno dei seguenti tipi di tumore non resecabile, localmente avanzato o metastatico diagnosticato istologicamente:

   • Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).
   • Carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC).
   • Melanoma.
   • Carcinoma renale a cellule chiare o papillare (RCC).
   • Cancro uroteliale (UC).
   • Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC).
   • Luminale B (ER+, PR-, qualsiasi stato HER2) o carcinoma mammario triplo negativo.
   • Adenocarcinoma gastrico o gastro esofageo (GC/GEJ).
   • Carcinoma a cellule squamose dell'esofago.
   • Carcinoma cutaneo a cellule squamose (SCC).
   • Adenocarcinoma pancreatico.
   • Carcinoma epatocellulare (solo Childs-Pugh A o B7).
   • Adenocarcinoma colorettale (CRC).
   • Cancro ovarico epiteliale.
   • Cancro cervicale.
   • Adenocarcinoma endometriale.
   • Cancro alla tiroide (follicolare o papillare). Per le coorti di escalation, i pazienti devono aver manifestato una malattia progressiva o essere intolleranti a una terapia antitumorale sistemica standard stabilita per un dato tipo di tumore o essere stati intolleranti a tale terapia, o secondo l'opinione dello sperimentatore sono stati considerati non idonei per un particolare forma di terapia standard per motivi medici. I pazienti non devono disporre di terapie comprovate curative o di prolungamento della vita.

4. Per l'espansione della coorte, quattro coorti specifiche del tumore dei seguenti tipi di tumore:

   1. Coorte melanoma: diagnosi istologicamente confermata di melanoma cutaneo avanzato e/o metastatico in cui è stata dimostrata progressione radiologica durante la terapia con un CPI immunitario PD-(L)1 e per il quale non si ritiene che nessuna opzione esistente fornisca beneficio clinico (solo una linea di è consentita la terapia PD-(L)1). Non è richiesta la progressione con ipilimumab. I pazienti con mutazione BRAF V600 devono essere progrediti o essere intolleranti alla terapia con inibitori BRAF +/- MEK.

      • I pazienti con tumore(i) BRAF V600-positivo devono aver ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di BRAF (da solo o in combinazione con un inibitore di MEK) in aggiunta al trattamento con pembrolizumab o nivolumab con o senza ipilimumab o devono aver rifiutato la terapia mirata. NOTA: i pazienti con tumori BRAF V600-positivi senza sintomi correlati al tumore clinicamente significativi o evidenza di malattia rapidamente progressiva non devono essere trattati con un inibitore BRAF (da solo o in combinazione con un inibitore MEK) in base alla decisione dello sperimentatore.
   2. Coorte colorettale: diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma colorettale avanzato e/o metastatico. I pazienti devono aver avuto recidiva, progressione o intolleranza alla terapia standard costituita da almeno 2 precedenti regimi standard (contenenti una fluoropirimidina più un analogo del platino e/o irinotecan) per la malattia metastatica. Sono ammissibili anche i pazienti che sono candidati inappropriati o che hanno rifiutato il trattamento con questi regimi. I pazienti non devono aver ricevuto più di 4 regimi precedenti.
   3. Carcinoma mammario luminale B o triplo negativo: diagnosi istologicamente confermata di carcinoma mammario luminale B avanzato e/o metastatico o triplo negativo. - Il paziente deve aver avuto recidiva, progressione o intolleranza alla terapia standard per la malattia metastatica costituita da almeno 2 regimi precedenti, ma non più di 3 regimi chemioterapici standard. I regimi di trattamento ormonale senza concomitante terapia non ormonale non verranno conteggiati come linee di terapia.
   4. Coorte del paniere: pazienti con tipi di tumore non resecabili, localmente avanzati o metastatici diagnosticati istologicamente idonei all'aumento della dose non elencati nelle coorti di espansione specifiche del tumore. I pazienti devono aver manifestato una malattia progressiva con una terapia antitumorale sistemica standard stabilita per un dato tipo di tumore o essere stati intolleranti a tale terapia, o secondo l'opinione dello sperimentatore sono stati considerati non idonei per una particolare forma di terapia standard per motivi medici. I pazienti non devono disporre di terapie comprovate curative o di prolungamento della vita.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
6. Aspettativa di vita ≥12 settimane.
7. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 e documentata da TC e/o RM. Nota: le lesioni trattate in precedenza con radiazioni devono dimostrare una chiara evidenza di progressione radiografica dal completamento della precedente radioterapia e prima dell'arruolamento nello studio.

8. Parametri di laboratorio accettabili:

   • Albumina ≥ 2,8 g/dL.
   • Conta piastrinica ≥ 75.000.
   • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL.
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/µL.

   • ALT/AST ≤ 3,0 volte ULN.

     • ALT/AST ≤ 5 × ULN per i pazienti con metastasi epatiche.

   • Bilirubina totale ≤ 1,5 ULN o ≤ 3 x ULN per i pazienti con malattia di Gilbert.

     • Bilirubina diretta ≤ ULN per pazienti con bilirubina totale > 1,5 ULN.

   • Creatinina ≤ 1,8 mg/dL.

     • O clearance della creatinina calcolata/misurata > 30 ml/minuto.
9. Identificazione di un campione di tumore archiviato (ad esempio, blocco di tessuto (fissato in formalina e incluso in paraffina [FFPE]) o una serie di circa 10-15 vetrini).
10. Consenso alla biopsia del tumore fresco prima e durante il trattamento per tutti i pazienti arruolati come back fill in Dose Escalation o per almeno 6 pazienti aggiuntivi per coorte di espansione in Cohort Expansion in Simon Stage 2.

11. Le donne in età fertile (WOCBP) non sterilizzate chirurgicamente e tra il menarca e 1 anno dopo la menopausa devono:

    • Avere un test di gravidanza su siero o urina negativo eseguito entro 72 ore prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio.
    • Essere disposti a utilizzare 2 forme di contraccezione efficace durante lo studio, a partire dallo screening e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di JK08.
    • L'astinenza è considerata un metodo altamente efficace se questo è il metodo contraccettivo stabilito e preferito per il paziente ed è definito come astenersi da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato ai trattamenti in studio. L'astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulatori], l'astinenza, i soli spermicidi e il metodo dell'amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.

12. I pazienti di sesso maschile con partner in età fertile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post-vasectomia) devono accettare di:

    • Utilizzare un contraccettivo di barriera efficace dal momento del consenso fino a 90 giorni dopo l'interruzione; o
    • Accettare di praticare la vera astinenza, se questo è il metodo contraccettivo stabilito e preferito dal paziente ed è definito come astenersi da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato ai trattamenti in studio. L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, sintotermico, metodi post-ovulazione], l'astinenza, i soli spermicidi e il metodo dell'amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.
    • Inoltre, i pazienti di sesso maschile dovrebbero anche far usare la contraccezione ai loro partner per lo stesso periodo di tempo.

13. Le metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) devono essere state trattate, essere asintomatiche per ≥14 giorni e soddisfare quanto segue al momento dell'arruolamento:

    • Nessun trattamento concomitante per la malattia del sistema nervoso centrale (ad esempio, chirurgia, radioterapia, corticosteroidi ≥ 10 mg di prednisone/giorno o equivalente).
    • Nessuna storia concomitante o passata di malattia leptomeningea o compressione del midollo.
14. Deve essere disposto e in grado di rispettare le visite cliniche e le procedure delineate nel protocollo di studio.
15. L'uso concomitante di ormoni per il cancro al seno o per condizioni non correlate al cancro (ad es. insulina per il diabete, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile. I bifosfonati o l'inibitore RANK-L o analoghi sono consentiti per la terapia di supporto dei pazienti con metastasi ossee.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con tumore primitivo o metastasi del SNC sintomatico o instabile e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi del SNC trattate documentate e stabili per almeno 4 settimane possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore.
2. Pazienti con malattia autoimmune attiva o con storia di malattia autoimmune grave che, secondo l'opinione dello sperimentatore e/o dello Sponsor o del designato dallo Sponsor, sarebbero esposti a un rischio inaccettabile partecipando allo studio.
3. Chirurgia maggiore entro 6 settimane dall'inizio del trattamento.

4. Malattia cardiovascolare/vascolare clinicamente significativa ≤ 6 mesi prima della prima dose:

   • Infarto del miocardio o angina instabile.
   • Aritmie cardiache clinicamente significative.
   • Ipertensione incontrollata: pressione arteriosa sistolica (SBP) > 180 mmHg, pressione arteriosa diastolica (DBP) > 100 mmHg.
   • Embolia polmonare, eventi cerebrovascolari sintomatici o qualsiasi altra condizione cardiaca grave (ad es. versamento pericardico o cardiomiopatia restrittiva).
   • Prolungamento QTcF > 480 msec.
   • Insufficienza cardiaca congestizia (classe III-IV della New York Heart Association).
   • Miocardite/pericardite clinicamente significativa.

5. Disturbi gastrointestinali clinicamente significativi tra cui:

   • Perforazione gastrointestinale o ulcerazioni non cicatrizzate <6 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio. I pazienti devono avere prove documentate (ad es., endoscopia superiore, colonscopia) di un'area completamente guarita dalla precedente perforazione.
   • Sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo < 3 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio.
   • Pancreatite <6 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio.
   • Storia della malattia di Crohn o colite ulcerosa.
6. Compromissione polmonare clinicamente significativa che richiede l'uso di ossigeno supplementare.
7. Anamnesi di EA immuno-mediata correlata al farmaco di Grado 3 o superiore durante il trattamento con CPI come gli anticorpi anti-PD-(L)1 o anti-CTLA-4.
8. Vaccinazione con qualsiasi vaccino a virus vivo entro 4 settimane prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio. È consentita la vaccinazione antinfluenzale annuale inattivata. Almeno 2 dosi di vaccinazione COVID-19 devono essere state completate prima dell'arruolamento (vedere la Sezione 8.2 per ulteriori dettagli).
9. Ipersensibilità nota a JK08 o a qualsiasi eccipiente (istidina/istidina-HCl, saccarosio, glicina, PS-80).
10. Secondo tumore maligno primario invasivo non in remissione da ≥ 1 anno. Le eccezioni includono il cancro della pelle non melanoma, il carcinoma cervicale in situ, il melanoma resecato in situ o qualsiasi tumore maligno considerato indolente e che non richiede mai terapia.
11. Qualsiasi grave condizione medica o psichiatrica sottostante che precluderebbe la comprensione e la prestazione del consenso informato o comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere o tollerare il trattamento pianificato.

12. Infezione grave recente o in corso, incluse le seguenti:

    • Qualsiasi infezione virale, batterica o fungina non controllata di grado 3 o superiore (secondo CTCAE v5.0) entro 2 settimane prima della prima dose di JK08. È consentita la profilassi antimicrobica di routine.
    • Infezione incontrollata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Sono ammissibili i pazienti in terapia antiretrovirale altamente attiva stabile (HAART) con carica virale non rilevabile e conta CD4 normale per almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio. Non è richiesto il test sierologico per l'HIV allo screening.
    • Noto per essere positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBV) o qualsiasi altro test positivo per l'epatite B che indichi un'infezione acuta o cronica. Sono ammissibili i pazienti che sono o hanno ricevuto una terapia anti-HBV e hanno HBV DNA non rilevabile per almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio. Non è richiesto il test sierologico per l'epatite B allo screening.
    • Epatite C (HCV) attiva nota come determinata dalla sierologia positiva e confermata dalla reazione a catena della polimerasi (PCR). I pazienti in o che hanno ricevuto una terapia antivirale sono idonei a condizione che siano privi di virus mediante PCR per almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio. Non è richiesto il test sierologico per l'epatite C allo screening.
    • Tubercolosi attiva o latente nota (test allo screening non richiesto).
13. Uso di corticosteroidi sistemici entro 15 giorni o altri farmaci immunosoppressori entro 30 giorni prima dell'inizio dello studio, ad eccezione dei corticosteroidi come terapia sostitutiva fino a un equivalente di prednisone 10 mg/giorno consentito. Sono consentiti steroidi per via inalatoria, topica o intraarticolare.

14. Precedente trattamento antitumorale sistemico come segue:

    • Per chemioterapia citotossica, inibitori di piccole molecole, radiazioni o trattamenti sperimentali simili, ≤ 2 settimane o 5 emivite, qualunque sia il più breve.
    • Per anticorpi monoclonali o terapie sperimentali simili: ≤ 3 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia la più breve.
    • Coniugati di farmaci anticorpali e radioimmunoconiugati o altre terapie sperimentali simili ≤ 6 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve.
15. Ascite o versamenti pleurici che richiedono para- o pleurocentesi di grande volume entro 4 settimane dall'inizio del trattamento.
16. Incinta o allattamento.
17. Anticoagulazione terapeutica per un evento tromboembolico verificatosi entro 3 mesi dalla somministrazione; è consentita la profilassi anticoagulante.