Un estudio de JK08, una proteína de fusión de anticuerpos IL-15 dirigida a CTLA-4, en pacientes con cáncer metastásico o localmente avanzado irresecable

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años.
2. Consentimiento informado firmado y dispuesto y capaz de cumplir con los procedimientos del estudio y las visitas programadas.

3. Para aumento de dosis, pacientes con uno de los siguientes tipos de tumor no resecable, localmente avanzado o metastásico diagnosticado histológicamente:

   • Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP).
   • Cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP).
   • Melanoma.
   • Carcinoma de células claras o papilar de células renales (CCR).
   • Cáncer urotelial (CU).
   • Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC).
   • Luminal B (ER+, PR-, cualquier estado de HER2) o cáncer de mama triple negativo.
   • Adenocarcinoma gástrico o gastroesofágico (GC/GEJ).
   • Cáncer de células escamosas de esófago.
   • Carcinoma de piel de células escamosas (SCC).
   • Adenocarcinoma de páncreas.
   • Carcinoma hepatocelular (solo Childs-Pugh A o B7).
   • Adenocarcinoma colorrectal (CCR).
   • Cáncer epitelial de ovario.
   • Cáncer de cuello uterino.
   • Adenocarcinoma de endometrio.
   • Cáncer de tiroides (folicular o papilar). Para las cohortes de aumento, los pacientes deben haber experimentado una enfermedad progresiva o ser intolerantes a una terapia anticancerígena sistémica estándar establecida para un tipo de tumor dado o haber sido intolerantes a dicha terapia, o en opinión del investigador no haber sido considerados elegibles para una forma particular de terapia estándar por razones médicas. Los pacientes no deben tener disponibles terapias curativas o de prolongación de la vida comprobadas.

4. Para la expansión de cohortes, cuatro cohortes específicas de tumores de los siguientes tipos de tumores:

   1. Cohorte de melanoma: diagnóstico confirmado histológicamente de melanoma cutáneo avanzado y/o metastásico en el que se ha demostrado progresión radiológica durante el tratamiento con un CPI inmune a PD-(L)1 y para el que no se consideran opciones existentes que proporcionen beneficio clínico (solo una línea de Se permite la terapia con PD-(L)1). No se requiere progresión con ipilimumab. Los pacientes con mutación BRAF V600 deben haber progresado o ser intolerantes a la terapia con inhibidores de BRAF +/- MEK.

      • Los pacientes con tumores positivos para BRAF V600 deberían haber recibido tratamiento previo con un inhibidor de BRAF (solo o en combinación con un inhibidor de MEK) además del tratamiento con pembrolizumab o nivolumab con o sin ipilimumab o haber rechazado la terapia dirigida. NOTA: Los pacientes con tumores positivos para BRAF V600 sin síntomas clínicamente significativos relacionados con el tumor o evidencia de enfermedad rápidamente progresiva no requieren tratamiento con un inhibidor de BRAF (solo o en combinación con un inhibidor de MEK) según la decisión del investigador.
   2. Cohorte colorrectal: diagnóstico confirmado histológicamente de adenocarcinoma colorrectal avanzado y/o metastásico. Los pacientes deben haber tenido recurrencia, progresión o intolerancia a la terapia estándar que consiste en al menos 2 regímenes estándar previos (que contienen una fluoropirimidina más un análogo de platino y/o irinotecán) para la enfermedad metastásica. También son elegibles los pacientes que no son candidatos apropiados o que han rechazado el tratamiento con estos regímenes. Los pacientes no deben haber recibido más de 4 regímenes anteriores.
   3. Cáncer de mama luminal B o triple negativo: diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de mama luminal B o triple negativo avanzado y/o metastásico. El paciente debe haber tenido recurrencia, progresión o intolerancia a la terapia estándar para la enfermedad metastásica que consta de al menos 2 regímenes previos, pero no más de 3 regímenes de quimioterapia estándar. Los regímenes de tratamiento hormonal sin terapia no hormonal concomitante no se contarán como líneas de terapia.
   4. Cohorte de cesta: pacientes con tipos de tumor no resecable, localmente avanzado o metastásico diagnosticados histológicamente elegibles en Escalada de dosis que no figuran en las cohortes de expansión específicas de tumor. Los pacientes deben haber experimentado una enfermedad progresiva con una terapia anticancerígena sistémica estándar establecida para un tipo de tumor determinado o haber sido intolerantes a dicha terapia o, en opinión del investigador, no haber sido considerados elegibles para una forma particular de terapia estándar por motivos médicos. Los pacientes no deben tener disponibles terapias curativas o de prolongación de la vida comprobadas.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
6. Esperanza de vida ≥12 semanas.
7. Enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 y documentada por TC y/o RM. Nota: las lesiones tratadas previamente con radiación deben demostrar evidencia clara de progresión radiográfica desde la finalización de la radioterapia previa y antes de la inscripción en el estudio.

8. Parámetros de laboratorio aceptables:

   • Albúmina ≥ 2,8 g/dL.
   • Recuento de plaquetas ≥ 75.000.
   • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL.
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/µL.

   • ALT/AST ≤ 3,0 veces ULN.

     • ALT/AST ≤ 5 × ULN para pacientes con metástasis hepáticas.

   • Bilirrubina total ≤ 1,5 ULN o ≤ 3 x ULN para pacientes con enfermedad de Gilbert.

     • Bilirrubina directa ≤ LSN para pacientes con bilirrubina total > 1,5 LSN.

   • Creatinina ≤ 1,8 mg/dL.

     • O aclaramiento de creatinina calculado/medido > 30 ml/minuto.
9. Identificación de una muestra tumoral de archivo (es decir, bloque de tejido (fijado en formalina e incluido en parafina [FFPE]) o una serie de aproximadamente 10-15 portaobjetos).
10. Consentimiento para la biopsia de tumor fresco antes y durante el tratamiento para todos los pacientes inscritos como relleno adicional en Dose Escalada o para al menos 6 pacientes adicionales por cohorte de expansión en Cohort Expansion en Simon Stage 2.

11. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) no esterilizadas quirúrgicamente y entre la menarquia y 1 año después de la menopausia deben:

    • Tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa realizada dentro de las 72 horas anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio.
    • Estar dispuesto a usar 2 métodos anticonceptivos efectivos durante todo el estudio, comenzando con la selección y hasta 90 días después de la última dosis de JK08.
    • La abstinencia se considera un método altamente efectivo si este es el método anticonceptivo establecido y preferido por el paciente y se define como la abstención de relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio. La abstinencia periódica [p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación], abstinencia, solo espermicidas y el método de amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos.

12. Los pacientes varones con parejas en edad fértil, incluso si se esterilizaron quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar lo siguiente:

    • Utilizar métodos anticonceptivos de barrera efectivos desde el momento del consentimiento hasta 90 días después de la interrupción; o
    • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, si este es el método anticonceptivo establecido y preferido por el paciente y se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado a los tratamientos del estudio. La abstinencia periódica [p. ej., métodos de calendario, sintotérmicos, posteriores a la ovulación], abstinencia, solo espermicidas y el método de amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos.
    • Además, los pacientes masculinos también deben hacer que sus parejas usen métodos anticonceptivos durante el mismo período de tiempo.

13. Las metástasis del sistema nervioso central (SNC) deben haber sido tratadas, ser asintomáticas durante ≥14 días y cumplir con lo siguiente en el momento de la inscripción:

    • Ningún tratamiento concurrente para la enfermedad del SNC (p. ej., cirugía, radiación, corticosteroides ≥ 10 mg de prednisona/día o equivalente).
    • Sin antecedentes concurrentes o pasados ​​de enfermedad leptomeníngea o compresión del cordón.
14. Debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas a la clínica y los procedimientos descritos en el protocolo del estudio.
15. Es aceptable el uso simultáneo de hormonas para el cáncer de mama o para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., insulina para la diabetes, terapia de reemplazo hormonal). Los bisfosfonatos o inhibidores de RANK-L o análogos están permitidos para la atención de apoyo de pacientes con metástasis óseas.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con tumor primario o metástasis del SNC sintomático o inestable y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis del SNC tratadas documentadas estables durante al menos 4 semanas pueden inscribirse a discreción del investigador.
2. Pacientes con enfermedad autoinmune grave activa o con antecedentes que, en opinión del investigador y/o del Patrocinador o de la persona designada por el Patrocinador, estarían expuestos a un riesgo inaceptable al participar en el estudio.
3. Cirugía mayor dentro de las 6 semanas desde el inicio del tratamiento.

4. Enfermedad cardiovascular/vascular clínicamente significativa ≤ 6 meses antes de la primera dosis:

   • Infarto de miocardio o angina inestable.
   • Arritmias cardíacas clínicamente significativas.
   • Hipertensión no controlada: presión arterial sistólica (PAS) > 180 mmHg, presión arterial diastólica (PAD) > 100 mmHg.
   • Embolia pulmonar, eventos cerebrovasculares sintomáticos o cualquier otra afección cardíaca grave (p. ej., derrame pericárdico o miocardiopatía restrictiva).
   • Prolongación de QTcF > 480 mseg.
   • Insuficiencia cardiaca congestiva (clase III-IV de la New York Heart Association).
   • Miocarditis/pericarditis clínicamente significativa.

5. Trastornos gastrointestinales clínicamente significativos que incluyen:

   • Perforación gastrointestinal o ulceraciones no cicatrizadas < 6 meses antes de la administración del fármaco del estudio. Los pacientes deben tener evidencia documentada (p. ej., endoscopia superior, colonoscopia) de un área de perforación anterior completamente curada.
   • Sangrado gastrointestinal clínicamente significativo < 3 meses antes de la administración del fármaco del estudio.
   • Pancreatitis < 6 meses antes de la administración del fármaco del estudio.
   • Antecedentes de enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
6. Compromiso pulmonar clínicamente significativo que requiere el uso de oxígeno suplementario.
7. Historial de AA de grado 3 o mayor relacionado con fármacos inmunomediados durante el tratamiento con CPI como anticuerpos anti-PD-(L)1 o anti-CTLA-4.
8. Vacunación con cualquier vacuna de virus vivo dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio. Se permite la vacunación antigripal anual inactivada. Se deben haber completado al menos 2 dosis de la vacuna contra el COVID-19 antes de la inscripción (consulte la Sección 8.2 para obtener más detalles).
9. Hipersensibilidad conocida a JK08 o a cualquier excipiente (histidina/histidina-HCl, sacarosa, glicina, PS-80).
10. Segunda neoplasia maligna invasiva primaria sin remisión durante ≥ 1 año. Las excepciones incluyen cáncer de piel no melanoma, carcinoma de cuello uterino in situ, melanoma in situ resecado o cualquier neoplasia maligna considerada indolente y que nunca requirió tratamiento.
11. Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente grave que impida la comprensión y la prestación del consentimiento informado o perjudique la capacidad del paciente para recibir o tolerar el tratamiento planificado.

12. Infección grave reciente o en curso, incluidas las siguientes:

    • Cualquier infección viral, bacteriana o fúngica de Grado 3 o superior (según CTCAE v5.0) no controlada dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de JK08. Se permite la profilaxis antimicrobiana de rutina.
    • Infección no controlada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Son elegibles los pacientes que reciben terapia antirretroviral altamente activa (TARGA) estable con carga viral indetectable y recuentos de CD4 normales durante al menos 6 meses antes del ingreso al estudio. No se requieren pruebas serológicas para el VIH en la selección.
    • Se sabe que es positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (VHB), o cualquier otra prueba positiva para la hepatitis B que indique una infección aguda o crónica. Los pacientes que están o han recibido terapia anti-VHB y tienen ADN del VHB indetectable durante al menos 6 meses antes del ingreso al estudio son elegibles. No se requieren pruebas serológicas para la hepatitis B en la selección.
    • Hepatitis C (VHC) activa conocida determinada por serología positiva y confirmada por reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Los pacientes que reciben o han recibido terapia antiviral son elegibles siempre que estén libres de virus por PCR durante al menos 6 meses antes del ingreso al estudio. No se requieren pruebas serológicas para la hepatitis C en la selección.
    • Tuberculosis activa o latente conocida (no se requieren pruebas de detección).
13. Uso de corticosteroides sistémicos dentro de los 15 días u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 30 días previos al inicio del estudio, con la excepción de corticosteroides como terapia de reemplazo hasta un equivalente de prednisona 10 mg/día que está permitido. Se permiten esteroides inhalados, tópicos o intraarticulares.

14. Tratamiento anticanceroso sistémico previo de la siguiente manera:

    • Para quimioterapia citotóxica, inhibidores de molécula pequeña, radiación o tratamientos de investigación similares, ≤ 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto.
    • Para anticuerpos monoclonales o terapias experimentales similares: ≤ 3 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto.
    • Anticuerpos conjugados de fármacos y radioinmunoconjugados u otras terapias experimentales similares ≤ 6 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto.
15. Ascitis o derrames pleurales que requieran para o pleurocentesis de gran volumen dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento.
16. Embarazada o amamantando.
17. anticoagulación terapéutica para un evento tromboembólico que ocurrió dentro de los 3 meses posteriores a la dosificación; Se permite la anticoagulación profiláctica.