En studie av JK08, et IL-15 antistofffusjonsprotein rettet mot CTLA-4, hos pasienter med uopererbar lokalt avansert eller metastatisk kreft

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 år gammel.
2. Signert informert samtykke og villig og i stand til å overholde studieprosedyrer og planlagte besøk.

3. For doseeskalering, pasienter med en av følgende histologisk diagnostiserte uoperable, lokalt avanserte eller metastatiske tumortyper:

   • Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).
   • Småcellet lungekreft (SCLC).
   • Melanom.
   • Klarcellet eller papillært nyrecellekarsinom (RCC).
   • Urothelial cancer (UC).
   • Plateepitelkreft i hode og nakke (HNSCC).
   • Luminal B (ER+, PR-, enhver HER2-status) eller trippelnegativ brystkreft.
   • Gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarsinom (GC/GEJ).
   • Esophageal plateepitelkreft.
   • Skin plateepitelkarsinom (SCC).
   • Bukspyttkjerteladenokarsinom.
   • Hepatocellulært karsinom (kun Childs-Pugh A eller B7).
   • Kolorektalt adenokarsinom (CRC).
   • Epitelial eggstokkreft.
   • Livmorhalskreft.
   • Endometrielt adenokarsinom.
   • Skjoldbruskkreft (follikulær eller papillær). For eskaleringskohortene må pasienter ha opplevd progressiv sykdom på eller være intolerante overfor en etablert standard systemisk anti-kreftbehandling for en gitt tumortype eller ha vært intolerante overfor slik terapi, eller etter etterforskerens oppfatning ha blitt ansett som ikke kvalifisert for en spesiell form for standard terapi på medisinsk grunnlag. Pasienter må ikke ha noen tilgjengelig bevist helbredende eller livsforlengende behandling.

4. For kohortutvidelse, fire tumorspesifikke kohorter av følgende tumortyper:

   1. Melanomkohort: histologisk bekreftet diagnose av avansert og/eller metastatisk kutant melanom der det er påvist radiologisk progresjon under behandling med en PD-(L)1 immun CPI og for hvilke ingen eksisterende alternativer anses å gi klinisk fordel (kun én linje av PD-(L)1-behandling er tillatt). Progresjon med ipilimumab er ikke nødvendig. BRAF V600-mutasjonspasienter må ha progrediert med, eller være intolerante overfor, BRAF +/- MEK-hemmerbehandling.

      • Pasienter med BRAF V600-positive tumor(er) bør ha fått tidligere behandling med en BRAF-hemmer (alene eller i kombinasjon med en MEK-hemmer) i tillegg til behandling med pembrolizumab eller nivolumab med eller uten ipilimumab eller for å ha avslått målrettet behandling. MERK: Pasienter med BRAF V600-positive svulster uten klinisk signifikante tumorrelaterte symptomer eller tegn på raskt progredierende sykdom er ikke påkrevd å bli behandlet med en BRAF-hemmer (alene eller i kombinasjon med en MEK-hemmer) basert på etterforskerens beslutning.
   2. Kolorektal kohort: histologisk bekreftet diagnose av avansert og/eller metastatisk kolorektalt adenokarsinom. Pasienter må ha hatt tilbakefall, progresjon eller intoleranse mot standardbehandling bestående av minst 2 tidligere standardregimer (inneholdende en fluoropyrimidin pluss en platinaanalog og/eller irinotekan) for metastatisk sykdom. Pasienter som er upassende kandidater for eller har nektet behandling med disse regimene er også kvalifisert. Pasienter skal ikke ha fått mer enn 4 tidligere kurer.
   3. Luminal B eller trippelnegativ brystkreft: histologisk bekreftet diagnose av avansert og/eller metastatisk luminal B eller trippelnegativ brystkreft. Pasienten må ha hatt tilbakefall, progresjon eller intoleranse mot standardbehandling for metastatisk sykdom bestående av minst 2 tidligere regimer, men ikke mer enn 3 standard kjemoterapiregimer. Hormonelle behandlingsregimer uten samtidig ikke-hormonell behandling vil ikke bli regnet som behandlingslinjer.
   4. Basket Cohort: pasienter med histologisk diagnostiserte ikke-opererbare, lokalt avanserte eller metastatiske tumortyper som er kvalifisert i Dose Eskalering som ikke er oppført i tumorspesifikke ekspansjonskohorter. Pasienter må ha opplevd progressiv sykdom på en etablert standard systemisk anti-kreftbehandling for en gitt tumortype eller ha vært intolerante overfor slik terapi, eller etter etterforskerens oppfatning ha blitt ansett som ikke kvalifisert for en bestemt form for standardbehandling på medisinsk grunnlag. Pasienter må ikke ha noen tilgjengelig bevist helbredende eller livsforlengende behandling.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 1.
6. Forventet levealder ≥12 uker.
7. Målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier og dokumentert ved CT og/eller MR. Merk: lesjoner behandlet tidligere med stråling må vise klare bevis på radiografisk progresjon siden fullføring av tidligere strålebehandling og før studieregistrering.

8. Akseptable laboratorieparametere:

   • Albumin ≥ 2,8 g/dL.
   • Blodplateantall ≥ 75 000.
   • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL.
   • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/µL.

   • ALT/AST ≤ 3,0 ganger ULN.

     • ALAT/ASAT ≤ 5 × ULN for pasienter med levermetastaser.

   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN eller ≤ 3 x ULN for pasienter med Gilberts sykdom.

     • Direkte bilirubin ≤ ULN for pasienter med total bilirubin > 1,5 ULN.

   • Kreatinin ≤ 1,8 mg/dL.

     • Eller beregnet/målt kreatininclearance > 30 ml/minutt.
9. Identifikasjon av en arkivsvulstprøve (dvs. vevsblokk (formalinfiksert parafininnstøpt [FFPE]) eller en serie på omtrent 10-15 lysbilder).
10. Samtykke til ny tumorbiopsi før og under behandling for alle pasienter som er registrert som tilbakefylling i Dose-eskalering eller for minst 6 ekstra pasienter per ekspansjonskohort i Cohort Expansion i Simon Stage 2.

11. Kvinner i fertil alder (WOCBP) som ikke er kirurgisk sterilisert og mellom menarche og 1 år etter menopause må:

    • Få utført en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer før oppstart av administrering av studiemedisin.
    • Vær villig til å bruke 2 former for effektiv prevensjon gjennom hele studien, fra og med screeningen og til 90 dager etter siste dose av JK08.
    • Avholdenhet anses som en svært effektiv metode dersom dette er den etablerte og foretrukne prevensjonsmetoden for pasienten og er definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie i hele risikoperioden forbundet med studiebehandlingene. Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder], abstinenser, kun sæddrepende midler og laktasjonsamenorémetoder er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen.

12. Mannlige pasienter med partnere i fertil alder, selv om de er kirurgisk steriliserte (dvs. status etter vasektomi), må godta:

    • Bruk effektiv barriereprevensjon fra tidspunktet for samtykke til 90 dager etter seponering; eller
    • Godta å praktisere ekte avholdenhet, hvis dette er den etablerte og foretrukne prevensjonsmetoden av pasienten og er definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie under hele risikoperioden forbundet med studiebehandlingene. Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, symptomtermiske, post-ovulationsmetoder], abstinenser, kun sæddrepende midler og laktasjonsamenorémetoder er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen.
    • I tillegg bør mannlige pasienter også få partneren til å bruke prevensjon i samme tidsrom.

13. Metastaser i sentralnervesystemet (CNS) må ha blitt behandlet, være asymptomatiske i ≥14 dager, og oppfylle følgende ved påmelding:

    • Ingen samtidig behandling for CNS-sykdom (f.eks. kirurgi, stråling, kortikosteroider ≥ 10 mg prednison/dag eller tilsvarende).
    • Ingen samtidig eller tidligere historie med leptomeningeal sykdom eller ledningskompresjon.
14. Må være villig og i stand til å overholde klinikkbesøk og prosedyrer skissert i studieprotokollen.
15. Samtidig bruk av hormoner for brystkreft eller ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. insulin for diabetes, hormonerstatningsterapi) er akseptabelt. Bisfosfonater eller RANK-L-hemmere eller analoger er tillatt for støttebehandling av pasienter med benmetastaser.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med symptomatisk eller ustabil CNS primærtumor eller metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med dokumentert behandlede CNS-metastaser som er stabile i minst 4 uker, kan innrulleres etter utrederens skjønn.
2. Pasienter med aktiv, eller historie med, alvorlig autoimmun sykdom som etter etterforskeren og/eller sponsorens eller sponsorens oppfatning ville bli utsatt for uakseptabel risiko ved å delta i studien.
3. Større operasjon innen 6 uker fra behandlingsstart.

4. Klinisk signifikant kardiovaskulær/vaskulær sykdom ≤ 6 måneder før første dose:

   • Hjerteinfarkt eller ustabil angina.
   • Klinisk signifikante hjertearytmier.
   • Ukontrollert hypertensjon: systolisk blodtrykk (SBP) > 180 mmHg, diastolisk blodtrykk (DBP) > 100 mmHg.
   • Lungeemboli, symptomatiske cerebrovaskulære hendelser eller andre alvorlige hjertesykdommer (f.eks. perikardiell effusjon eller restriktiv kardiomyopati).
   • QTcF-forlengelse > 480 msek.
   • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III-IV).
   • Myokarditt/klinisk signifikant perikarditt.

5. Klinisk signifikante gastrointestinale lidelser inkludert:

   • Gastrointestinal perforasjon eller uhelte sårdannelser < 6 måneder før studielegemiddeladministrasjon. Pasienter må ha dokumentert bevis (f.eks. øvre endoskopi, koloskopi) av fullstendig helbredet område med tidligere perforering.
   • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning < 3 måneder før studielegemiddeladministrasjon.
   • Pankreatitt < 6 måneder før studielegemiddeladministrasjon.
   • Historie med Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt.
6. Klinisk signifikant lungekompromittering som krever ekstra oksygenbruk.
7. Anamnese med grad 3 eller høyere legemiddelrelatert immun-mediert AE under behandling med CPI som anti-PD-(L)1 eller anti-CTLA-4 antistoffer.
8. Vaksinasjon med en hvilken som helst levende virusvaksine innen 4 uker før oppstart av administrering av studielegemiddel. Inaktivert årlig influensavaksine er tillatt. Minst 2 doser covid-19-vaksinasjon må ha blitt fullført før påmelding (se avsnitt 8.2 for ytterligere detaljer).
9. Kjent overfølsomhet overfor JK08 eller ethvert hjelpestoff (histidin/histidin-HCl, sukrose, glycin, PS-80).
10. Andre primær invasiv malignitet ikke i remisjon på ≥ 1 år. Unntak inkluderer ikke-melanom hudkreft, livmorhalskreft in situ, reseksjonert melanom in situ eller enhver malignitet som anses å være indolent og aldri krevd behandling.
11. Enhver alvorlig underliggende medisinsk eller psykiatrisk tilstand som vil utelukke forståelse og gjengivelse av informert samtykke eller svekke pasientens evne til å motta eller tolerere den planlagte behandlingen.

12. Nylig eller pågående alvorlig infeksjon inkludert følgende:

    • Enhver ukontrollert grad 3 eller høyere (i henhold til CTCAE v5.0) viral, bakteriell eller soppinfeksjon innen 2 uker før første dose av JK08. Rutinemessig antimikrobiell profylakse er tillatt.
    • Ukontrollert infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Pasienter på stabil høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) med upåviselig virusmengde og normale CD4-tall i minst 6 måneder før studiestart er kvalifisert. Serologisk testing for HIV ved screening er ikke nødvendig.
    • Kjent å være positiv for hepatitt B (HBV) overflateantigen, eller andre positive tester for hepatitt B som indikerer akutt eller kronisk infeksjon. Pasienter som er eller har mottatt anti-HBV-behandling og har upåviselig HBV-DNA i minst 6 måneder før studiestart er kvalifisert. Serologisk testing for hepatitt B ved screening er ikke nødvendig.
    • Kjent aktiv hepatitt C (HCV) bestemt ved positiv serologi og bekreftet ved polymerasekjedereaksjon (PCR). Pasienter på eller har mottatt antiviral behandling er kvalifisert forutsatt at de er virusfrie ved PCR i minst 6 måneder før studiestart. Serologisk testing for hepatitt C ved screening er ikke nødvendig.
    • Kjent aktiv eller latent tuberkulose (testing ved screening er ikke nødvendig).
13. Bruk av systemiske kortikosteroider innen 15 dager eller andre immunsuppressive legemidler innen 30 dager før studiestart, med unntak av kortikosteroider som erstatningsterapi opp til tilsvarende prednison 10 mg/dag som er tillatt. Inhalerte, aktuelle eller intraartikulære steroider er tillatt.

14. Tidligere systemisk anti-kreftbehandling som følger:

    • For cytotoksisk kjemoterapi, småmolekylære inhibitorer, stråling eller lignende undersøkelsesbehandlinger, ≤ 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest.
    • For monoklonale antistoffer eller lignende eksperimentelle terapier: ≤ 3 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest.
    • Antistoffkonjugater og radioimmunkonjugater eller andre lignende eksperimentelle terapier ≤ 6 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest.
15. Ascites eller pleural effusjoner som krever store volum para- eller pleurocentese innen 4 uker etter behandlingsstart.
16. Gravid eller ammende.
17. Terapeutisk antikoagulasjon for en tromboembolisk hendelse som oppsto innen 3 måneder etter dosering; profylaktisk antikoagulasjon er tillatt.