Tutkimus JK08:sta, IL-15-vasta-ainefuusioproteiinista, joka kohdistuu CTLA-4:ään, potilailla, joilla on ei-leikkauskelvoton paikallisesti edennyt tai metastaattinen syöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta vanha.
2. Allekirjoitettu tietoinen suostumus ja halukas ja kykenevä noudattamaan tutkimusmenettelyjä ja suunniteltuja vierailuja.

3. Annoksen nostoa varten potilaille, joilla on jokin seuraavista histologisesti diagnosoiduista ei-leikkauskelpoisista, paikallisesti edenneistä tai metastaattisista kasvaintyypeistä:

   • Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC).
   • Pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC).
   • Melanooma.
   • Kirkassoluinen tai papillaarinen munuaissolusyöpä (RCC).
   • Uroteelisyöpä (UC).
   • Pään ja kaulan okasolusyöpä (HNSCC).
   • Luminaalinen B (ER+, PR-, mikä tahansa HER2-status) tai kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä.
   • Mahalaukun tai gastroesofageaalinen adenokarsinooma (GC/GEJ).
   • Ruokatorven okasolusyöpä.
   • Ihon okasolusyöpä (SCC).
   • Haiman adenokarsinooma.
   • Maksasolusyöpä (vain Childs-Pugh A tai B7).
   • Kolorektaalinen adenokarsinooma (CRC).
   • Epiteelin munasarjasyöpä.
   • Kohdunkaulansyöpä.
   • Endometriumin adenokarsinooma.
   • Kilpirauhassyöpä (follikulaarinen tai papillaarinen). Eskalaatiokohorttien osalta potilailla on täytynyt olla etenevä sairaus, joka on saanut tietyn kasvaintyypin vakiintunutta systeemistä syövänvastaista hoitoa, tai he eivät ole sietäneet tällaista hoitoa tai ovat tutkijan mielestä katsottu kelpaamattomiksi tietyn tavanomaisen hoidon muoto lääketieteellisistä syistä. Potilailla ei saa olla saatavilla todistetusti parantavia tai elämää pidentäviä hoitoja.

4. Kohortin laajennusta varten neljä kasvainspesifistä kohorttia seuraavista kasvaintyypeistä:

   1. Melanoomakohortti: pitkälle edenneen ja/tai metastaattisen ihomelanooman histologisesti vahvistettu diagnoosi, jossa on osoitettu radiologista etenemistä PD-(L)1-immuuni-CPI-hoidon aikana ja jolle ei ole olemassa olevia vaihtoehtoja katsottava tuovan kliinistä hyötyä (vain yksi PD-(L)1-hoito on sallittu). Ipilimumabihoidon etenemistä ei vaadita. BRAF V600 -mutaatiopotilaiden on täytynyt olla edennyt BRAF +/- MEK -estäjähoitoon tai he eivät siedä sitä.

      • Potilaiden, joilla on BRAF V600 -positiivisia kasvaimia, tulee olla aiemmin hoidettu BRAF-inhibiittorilla (yksin tai yhdessä MEK-estäjän kanssa) pembrolitsumabi- tai nivolumabihoidon lisäksi ipilimumabin kanssa tai ilman sitä, tai heidän on pitänyt kieltäytyä kohdennetusta hoidosta. HUOMAA: Potilaita, joilla on BRAF V600 -positiivisia kasvaimia, joilla ei ole kliinisesti merkittäviä kasvaimeen liittyviä oireita tai merkkejä nopeasti etenevästä taudista, ei vaadita hoitamaan BRAF-estäjillä (yksin tai yhdessä MEK-estäjän kanssa) tutkijan päätöksen perusteella.
   2. Kolorektaalinen kohortti: pitkälle edenneen ja/tai metastaattisen paksusuolen adenokarsinooman histologisesti vahvistettu diagnoosi. Potilailla on täytynyt olla uusiutumista, etenemistä tai intoleranssia metastaattisen taudin tavanomaiseen hoitoon, joka koostuu vähintään kahdesta aikaisemmasta vakiohoidosta (jotka sisältävät fluoropyrimidiiniä sekä platinaanalogia ja/tai irinotekaania). Myös potilaat, jotka eivät ole sopivia ehdokkaita saamaan näitä hoitoja tai ovat kieltäytyneet siitä, ovat kelpoisia. Potilaat eivät saa olla saaneet enempää kuin 4 aiempaa hoito-ohjelmaa.
   3. Luminaalinen B tai kolminegatiivinen rintasyöpä: histologisesti vahvistettu diagnoosi pitkälle edenneestä ja/tai metastaattisesta luminaalista B tai kolminkertaisesti negatiivisesta rintasyövästä. Potilaalla on täytynyt olla uusiutumista, etenemistä tai intoleranssia metastaattisen taudin standardihoitoon, joka koostuu vähintään kahdesta aikaisemmasta hoito-ohjelmasta, mutta enintään kolmesta tavanomaisesta kemoterapia-ohjelmasta. Hormonaalisia hoito-ohjelmia ilman samanaikaista ei-hormonaalista hoitoa ei lasketa hoitolinjoiksi.
   4. Korikohortti: potilaat, joilla on histologisesti diagnosoitu ei-leikkauskelvoton, paikallisesti edennyt tai metastaattinen kasvain, jotka ovat kelvollisia annoksen korotukseen, joita ei ole lueteltu kasvainkohtaisissa laajennuskohortteissa. Potilailla on täytynyt olla etenevä sairaus vakiintuneessa systeemisessä syövänvastaisessa hoidossa tietylle kasvaintyypille tai heillä on ollut tällainen hoito intoleranssi, tai tutkijan näkemyksen mukaan heidän on katsottu kelpaamattomiksi tiettyyn standardihoitoon lääketieteellisistä syistä. Potilailla ei saa olla saatavilla todistetusti parantavia tai elämää pidentäviä hoitoja.
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 1.
6. Elinajanodote ≥12 viikkoa.
7. Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti ja dokumentoitu TT:llä ja/tai MRI:llä. Huomautus: Aiemmin säteilyllä hoidettujen leesioiden on osoitettava selkeää näyttöä radiologisesta etenemisestä aiemman sädehoidon päättymisen jälkeen ja ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

8. Hyväksyttävät laboratorioparametrit:

   • Albumiini ≥ 2,8 g/dl.
   • Verihiutaleiden määrä ≥ 75 000.
   • Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl.
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/µL.

   • ALT/AST ≤ 3,0 kertaa ULN.

     • ALT/AST ≤ 5 × ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja.

   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 ULN tai ≤ 3 x ULN potilailla, joilla on Gilbertin tauti.

     • Suora bilirubiini ≤ ULN potilailla, joiden kokonaisbilirubiini on > 1,5 ULN.

   • Kreatiniini ≤ 1,8 mg/dl.

     • Tai laskettu/mitattu kreatiniinipuhdistuma > 30 ml/minuutti.
9. Arkistoidun kasvainnäytteen (eli kudoslohkon (formaliinikiinnitetty parafiiniin upotettu [FFPE]) tai noin 10–15 objektilasin sarjan tunnistaminen).
10. Suostuminen tuoreen kasvaimen biopsiaan ennen hoitoa ja hoidon aikana kaikille potilaille, jotka on otettu takaisin täyttöön annoksen eskalointiin, tai vähintään kuudelle lisäpotilaalle kohortin laajennuskohorttia kohden Simonin vaiheessa 2.

11. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP), joita ei ole kirurgisesti steriloitu ja jotka ovat kuukautisten alkamisen ja vuoden vaihdevuosien jälkeen, tulee:

    • Negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti on suoritettava 72 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen annon aloittamista.
    • Ole valmis käyttämään kahta tehokasta ehkäisyä koko tutkimuksen ajan, alkaen seulonnasta ja 90 päivään viimeisen JK08-annoksen jälkeen.
    • Abstinenssia pidetään erittäin tehokkaana menetelmänä, jos tämä on vakiintunut ja suositeltu ehkäisymenetelmä potilaalle ja se määritellään heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytymiseksi koko tutkimushoitoihin liittyvän riskin ajan. Jaksottainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät], vieroitushoito, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorreamenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä.

12. Miespotilaiden, joilla on hedelmällisessä iässä oleva kumppani, vaikka ne olisivatkin kirurgisesti steriloituja (eli tila vasektomian jälkeen), on hyväksyttävä:

    • Käytä tehokasta ehkäisyä suostumuksesta 90 päivään hoidon lopettamisen jälkeen; tai
    • Suostu harjoittamaan todellista pidättymistä, jos tämä on potilaan vakiintunut ja suosima ehkäisymenetelmä ja se määritellään heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytymiseksi koko tutkimushoitoihin liittyvän riskin ajan. Jaksottainen raittius [esim. kalenteri, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät], vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorreamenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä.
    • Lisäksi miespotilaiden tulee myös saada kumppaninsa käyttämään ehkäisyä saman ajan.

13. Keskushermoston etäpesäkkeiden on oltava hoidettuja, niiden on oltava oireettomia vähintään 14 päivää ja niiden on täytettävä seuraavat vaatimukset ilmoittautumishetkellä:

    • Ei samanaikaista keskushermoston sairauden hoitoa (esim. leikkaus, sädehoito, kortikosteroidit ≥ 10 mg prednisonia/vrk tai vastaava).
    • Ei samanaikaista tai aiempaa leptomeningeaalista sairautta tai napanuoran puristusta.
14. Hänen on oltava halukas ja kyettävä noudattamaan tutkimusprotokollassa esitettyjä klinikkakäyntejä ja menettelyjä.
15. Hormonien samanaikainen käyttö rintasyöpään tai syöpään liittymättömiin tiloihin (esim. insuliini diabetekseen, hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää. Bisfosfonaatit tai RANK-L-estäjät tai analogit ovat sallittuja tukihoidossa potilailla, joilla on luumetastaaseja.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on oireellinen tai epästabiili keskushermoston primaarinen kasvain tai etäpesäkkeitä ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus. Potilaita, joilla on dokumentoidut hoidetut keskushermoston etäpesäkkeet pysyvät stabiileina vähintään 4 viikkoa, voidaan ottaa tutkijan harkinnan mukaan.
2. Potilaat, joilla on aktiivinen tai aiempaa vakava autoimmuunisairaus ja jotka tutkijan ja/tai sponsorin tai sponsorin nimeämän näkemyksen mukaan altistuisivat ei-hyväksyttävälle riskille osallistumalla tutkimukseen.
3. Suuri leikkaus 6 viikon sisällä hoidon aloittamisesta.

4. Kliinisesti merkittävä sydän-/verisuonitauti ≤ 6 kuukautta ennen ensimmäistä annosta:

   • Sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris.
   • Kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt.
   • Hallitsematon verenpaine: systolinen verenpaine (SBP) > 180 mmHg, diastolinen verenpaine (DBP) > 100 mmHg.
   • Keuhkoembolia, oireiset aivoverisuonitapahtumat tai mikä tahansa muu vakava sydänsairaus (esim. sydänpussieffuusio tai restriktiivinen kardiomyopatia).
   • QTcF-ajan pidentyminen > 480 ms.
   • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III-IV).
   • Myokardiitti/kliinisesti merkittävä perikardiitti.

5. Kliinisesti merkittävät ruoansulatuskanavan häiriöt, mukaan lukien:

   • Ruoansulatuskanavan perforaatio tai parantumattomat haavaumat < 6 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen antamista. Potilailla on oltava dokumentoitu näyttö (esim. ylempi endoskopia, kolonoskopia) aiemman rei'itysalueen täysin parantuneesta alueesta.
   • Kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan verenvuoto < 3 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen antamista.
   • Haimatulehdus < 6 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen antamista.
   • Aiempi Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus.
6. Kliinisesti merkittävä keuhkovaurio, joka vaatii lisähapen käyttöä.
7. Aiemmin 3. asteen tai sitä korkeamman lääkkeeseen liittyvä immuunivälitteinen haittavaikutus CPI-hoidon aikana, kuten anti-PD-(L)1- tai anti-CTLA-4-vasta-aineet.
8. Rokotus millä tahansa elävällä virusrokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen annon aloittamista. Inaktivoitu vuotuinen influenssarokotus on sallittu. Vähintään 2 annosta COVID-19-rokotusta on oltava suoritettu ennen ilmoittautumista (lisätietoja on kohdassa 8.2).
9. Tunnettu yliherkkyys JK08:lle tai jollekin apuaineelle (histidiini/histidiini-HCl, sakkaroosi, glysiini, PS-80).
10. Toinen primaarinen invasiivinen maligniteetti, joka ei ole remissiovaiheessa ≥ 1 vuoden ajan. Poikkeuksia ovat ei-melanooma-ihosyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ, resektoitu melanooma in situ tai mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain, jonka katsotaan olevan veltto ja jota ei koskaan tarvita hoitoa.
11. Mikä tahansa vakava taustalla oleva lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka estäisi ymmärryksen ja tietoisen suostumuksen antamisen tai heikentäisi potilaan kykyä vastaanottaa tai sietää suunniteltua hoitoa.

12. Äskettäinen tai meneillään oleva vakava infektio, mukaan lukien seuraavat:

    • Mikä tahansa hallitsematon Grade 3 tai sitä korkeampi (CTCAE v5.0:n mukaan) virus-, bakteeri- tai sieni-infektio 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä JK08-annosta. Rutiini antimikrobinen profylaksi on sallittu.
    • Hallitsematon ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio. Potilaat, jotka ovat saaneet stabiilia erittäin aktiivista antiretroviraalista hoitoa (HAART), joiden viruskuormitus ja normaalit CD4-arvot ovat vähintään 6 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista, eivät ole havaittavissa. Serologista HIV-testiä seulonnassa ei vaadita.
    • Tiedetään olevan positiivinen hepatiitti B:n (HBV) pinta-antigeenille tai muulle positiiviselle hepatiitti B -testille, joka viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon. Potilaat, jotka ovat tai ovat saaneet anti-HBV-hoitoa ja joilla on havaitsematon HBV-DNA vähintään 6 kuukautta ennen tutkimukseen tuloa, ovat kelpoisia. Hepatiitti B:n serologisia testejä seulonnassa ei vaadita.
    • Tunnettu aktiivinen hepatiitti C (HCV), määritetty positiivisella serologialla ja vahvistettu polymeraasiketjureaktiolla (PCR). Potilaat, jotka saavat tai ovat saaneet antiviraalista hoitoa, ovat kelvollisia edellyttäen, että he ovat PCR:n perusteella viruksettomia vähintään 6 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista. Serologista hepatiitti C:n testausta seulonnassa ei vaadita.
    • Tunnettu aktiivinen tai piilevä tuberkuloosi (testaus seulonnassa ei vaadita).
13. Systeemisten kortikosteroidien käyttö 15 päivän sisällä tai muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö 30 päivän sisällä ennen tutkimuksen aloittamista, lukuun ottamatta kortikosteroideja korvaushoitona enintään 10 mg:n prednisonia vuorokaudessa, mikä on sallittua. Inhaloitavat, paikalliset tai nivelensisäiset steroidit ovat sallittuja.

14. Aiempi systeeminen syöpähoito seuraavasti:

    • Sytotoksisessa kemoterapiassa, pienimolekyylisissä inhibiittoreissa, säteilyssä tai vastaavissa tutkimushoidoissa ≤ 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
    • Monoklonaaliset vasta-aineet tai vastaavat kokeelliset hoidot: ≤ 3 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
    • Vasta-ainekonjugaatit ja radioimmunokonjugaatit tai muut vastaavat kokeelliset hoidot ≤ 6 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
15. Askites tai keuhkopussin effuusio, joka vaatii suuren para- tai pleurosenteesin 4 viikon sisällä hoidon aloittamisesta.
16. Raskaana tai imettävänä.
17. Terapeuttinen antikoagulaatio tromboembolisen tapahtuman varalta, joka tapahtui 3 kuukauden sisällä annostelusta; profylaktinen antikoagulaatio on sallittu.