Eine Studie zu JK08, einem IL-15-Antikörper-Fusionsprotein, das auf CTLA-4 abzielt, bei Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Krebs

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre alt.
2. Unterschriebene Einverständniserklärung und bereit und in der Lage, die Studienverfahren und geplanten Besuche einzuhalten.

3. Für die Dosiseskalation Patienten mit einem der folgenden histologisch diagnostizierten inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Tumortypen:

   • Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC).
   • Kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC).
   • Melanom.
   • Klarzelliges oder papilläres Nierenzellkarzinom (RCC).
   • Urothelkrebs (UC).
   • Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC).
   • Luminal B (ER+, PR-, jeder HER2-Status) oder dreifach negativer Brustkrebs.
   • Magen- oder gastroösophageales Adenokarzinom (GC/GEJ).
   • Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre.
   • Plattenepithelkarzinom der Haut (SCC).
   • Adenokarzinom des Pankreas.
   • Hepatozelluläres Karzinom (nur Children-Pugh A oder B7).
   • Kolorektales Adenokarzinom (CRC).
   • Epithelialer Eierstockkrebs.
   • Gebärmutterhalskrebs.
   • Adenokarzinom des Endometriums.
   • Schilddrüsenkrebs (follikulär oder papillär). Für die Eskalationskohorten müssen die Patienten unter einer etablierten systemischen Standard-Antikrebstherapie für einen bestimmten Tumortyp eine fortschreitende Krankheit erfahren haben oder eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie aufweisen oder nach Ansicht des Prüfarztes als ungeeignet für a besondere Form der Standardtherapie aus medizinischen Gründen. Den Patienten dürfen keine nachgewiesenen heilenden oder lebensverlängernden Therapien zur Verfügung stehen.

4. Für die Kohortenerweiterung vier tumorspezifische Kohorten der folgenden Tumorarten:

   1. Melanom-Kohorte: histologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen und/oder metastasierten kutanen Melanoms, bei dem eine radiologische Progression während der Therapie mit einem PD-(L)1-Immun-CPI nachgewiesen wurde und für das keine bestehenden Optionen als klinisch vorteilhaft erachtet werden (nur eine Linie von PD-(L)1-Therapie ist erlaubt). Eine Progression unter Ipilimumab ist nicht erforderlich. Patienten mit BRAF-V600-Mutation müssen unter einer BRAF +/- MEK-Inhibitor-Therapie fortgeschritten sein oder eine Intoleranz gegenüber dieser haben.

      • Patienten mit BRAF-V600-positiven Tumoren sollten zusätzlich zur Behandlung mit Pembrolizumab oder Nivolumab mit oder ohne Ipilimumab eine vorherige Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor (allein oder in Kombination mit einem MEK-Inhibitor) erhalten haben oder eine zielgerichtete Therapie abgelehnt haben. HINWEIS: Patienten mit BRAF-V600-positiven Tumoren ohne klinisch signifikante tumorbezogene Symptome oder Anzeichen einer schnell fortschreitenden Erkrankung müssen nicht mit einem BRAF-Inhibitor (allein oder in Kombination mit einem MEK-Inhibitor) behandelt werden, basierend auf der Entscheidung des Prüfarztes.
   2. Kolorektale Kohorte: histologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen und/oder metastasierten kolorektalen Adenokarzinoms. Die Patienten müssen ein Rezidiv, eine Progression oder eine Unverträglichkeit gegenüber einer Standardtherapie, bestehend aus mindestens 2 vorherigen Standardbehandlungen (enthaltend ein Fluoropyrimidin plus ein Platinanalogon und/oder Irinotecan) für metastasierende Erkrankungen, gehabt haben. Patienten, die für diese Therapien ungeeignete Kandidaten sind oder eine Behandlung mit diesen Therapien abgelehnt haben, sind ebenfalls geeignet. Die Patienten sollten nicht mehr als 4 vorherige Therapien erhalten haben.
   3. Luminal-B- oder dreifach-negativer Brustkrebs: histologisch bestätigte Diagnose von fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Luminal-B- oder dreifach-negativem Brustkrebs. Der Patient muss ein Rezidiv, eine Progression oder eine Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie für metastasierende Erkrankungen gehabt haben, die aus mindestens 2 vorherigen Schemata, aber nicht mehr als 3 Standard-Chemotherapieschemata besteht. Hormonelle Behandlungsschemata ohne begleitende nicht-hormonelle Therapie werden nicht als Therapielinien gezählt.
   4. Basket-Kohorte: Patienten mit histologisch diagnostizierten inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Tumortypen, die für die Dosiseskalation geeignet sind und nicht in tumorspezifischen Expansionskohorten aufgeführt sind. Die Patienten müssen unter einer etablierten systemischen Standardtherapie gegen Krebs für einen bestimmten Tumortyp eine fortschreitende Krankheit erfahren haben oder eine solche Therapie nicht vertragen haben oder nach Ansicht des Prüfarztes aus medizinischen Gründen als nicht geeignet für eine bestimmte Form der Standardtherapie angesehen worden sein. Den Patienten dürfen keine nachgewiesenen heilenden oder lebensverlängernden Therapien zur Verfügung stehen.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
6. Lebenserwartung ≥12 Wochen.
7. Messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1-Kriterien und dokumentiert durch CT und/oder MRT. Hinweis: Läsionen, die zuvor mit Strahlung behandelt wurden, müssen seit Abschluss der vorherigen Strahlentherapie und vor der Aufnahme in die Studie eindeutige Anzeichen einer radiologischen Progression aufweisen.

8. Akzeptable Laborparameter:

   • Albumin ≥ 2,8 g/dl.
   • Thrombozytenzahl ≥ 75.000.
   • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl.
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/µl.

   • ALT/AST ≤ 3,0-fache ULN.

     • ALT/AST ≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen.

   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 ULN oder ≤ 3 x ULN für Patienten mit Morbus Gilbert.

     • Direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubin > 1,5 ULN.

   • Kreatinin ≤ 1,8 mg/dl.

     • Oder berechnete/gemessene Kreatinin-Clearance > 30 ml/Minute.
9. Identifizierung einer archivierten Tumorprobe (d. h. Gewebeblock (formalinfixiert, paraffineingebettet [FFPE]) oder einer Serie von etwa 10–15 Objektträgern).
10. Zustimmung zur frischen Tumorbiopsie vor und während der Behandlung für alle Patienten, die als Backfill in die Dosiseskalation aufgenommen wurden, oder für mindestens 6 zusätzliche Patienten pro Expansionskohorte in der Kohortenexpansion in Simon Stage 2.

11. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die nicht chirurgisch sterilisiert sind und zwischen der Menarche und 1 Jahr nach der Menopause liegen, müssen:

    • Lassen Sie innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest durchführen.
    • Seien Sie bereit, während der gesamten Studie 2 Formen wirksamer Empfängnisverhütung zu verwenden, beginnend mit dem Screening und bis 90 Tage nach der letzten Dosis von JK08.
    • Abstinenz gilt als hochwirksame Methode, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode der Patientin ist und definiert ist als Verzicht auf heterosexuellen Verkehr während der gesamten mit den Studienbehandlungen verbundenen Risikozeit. Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden], Entzug, nur Spermizide und Laktations-Amenorrhoe-Methode sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.

12. Männliche Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), müssen zustimmen:

    • Wenden Sie ab dem Zeitpunkt der Einwilligung bis 90 Tage nach dem Absetzen eine wirksame Barriere-Verhütung an; oder
    • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode der Patientin ist und als Verzicht auf heterosexuellen Verkehr während der gesamten mit den Studienbehandlungen verbundenen Risikozeit definiert ist. Periodische Abstinenz [z. B. kalendarische, symptothermale, Postovulationsmethoden], Entzug, nur Spermizide und die Methode der Laktationsamenorrhö sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.
    • Darüber hinaus sollten männliche Patienten auch ihre Partner für den gleichen Zeitraum verhüten lassen.

13. Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) müssen behandelt worden sein, seit ≥ 14 Tagen asymptomatisch sein und zum Zeitpunkt der Einschreibung Folgendes erfüllen:

    • Keine gleichzeitige Behandlung einer ZNS-Erkrankung (z. B. Operation, Bestrahlung, Kortikosteroide ≥ 10 mg Prednison/Tag oder Äquivalent).
    • Keine gleichzeitige oder vergangene leptomeningeale Erkrankung oder Nabelschnurkompression.
14. Muss bereit und in der Lage sein, die im Studienprotokoll beschriebenen Klinikbesuche und -verfahren einzuhalten.
15. Die gleichzeitige Anwendung von Hormonen bei Brustkrebs oder bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Insulin bei Diabetes, Hormonersatztherapie) ist akzeptabel. Bisphosphonate oder RANK-L-Inhibitoren oder Analoga sind zur unterstützenden Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen zugelassen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit symptomatischem oder instabilem ZNS-Primärtumor oder Metastasen und/oder karzinomatöser Meningitis. Patienten mit dokumentierten behandelten ZNS-Metastasen, die seit mindestens 4 Wochen stabil sind, können nach Ermessen des Prüfarztes aufgenommen werden.
2. Patienten mit aktiver oder anamnestischer schwerer Autoimmunerkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes und/oder des Sponsors oder des Beauftragten des Sponsors durch die Teilnahme an der Studie einem unannehmbaren Risiko ausgesetzt wären.
3. Größere Operation innerhalb von 6 Wochen nach Behandlungsbeginn.

4. Klinisch signifikante kardiovaskuläre/vaskuläre Erkrankung ≤ 6 Monate vor der ersten Dosis:

   • Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris.
   • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen.
   • Unkontrollierte Hypertonie: systolischer Blutdruck (SBP) > 180 mmHg, diastolischer Blutdruck (DBP) > 100 mmHg.
   • Lungenembolie, symptomatische zerebrovaskuläre Ereignisse oder andere schwere Herzerkrankungen (z. B. Perikarderguss oder restriktive Kardiomyopathie).
   • QTcF-Verlängerung > 480 ms.
   • Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III-IV).
   • Myokarditis/klinisch signifikante Perikarditis.

5. Klinisch signifikante Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich:

   • Gastrointestinale Perforation oder nicht abgeheilte Ulzerationen < 6 Monate vor Verabreichung des Studienmedikaments. Die Patienten müssen einen dokumentierten Nachweis (z. B. obere Endoskopie, Koloskopie) eines vollständig geheilten Bereichs einer früheren Perforation haben.
   • Klinisch signifikante gastrointestinale Blutung < 3 Monate vor Verabreichung des Studienmedikaments.
   • Pankreatitis < 6 Monate vor Verabreichung des Studienmedikaments.
   • Vorgeschichte von Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa.
6. Klinisch signifikante Beeinträchtigung der Lunge, die eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr erfordert.
7. Vorgeschichte von arzneimittelbedingtem immunvermitteltem UE Grad 3 oder höher während der Behandlung mit CPIs wie Anti-PD-(L)1- oder Anti-CTLA-4-Antikörpern.
8. Impfung mit einem beliebigen Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments. Inaktivierte jährliche Influenza-Impfung ist erlaubt. Vor der Einschreibung müssen mindestens 2 Impfdosen gegen COVID-19 abgeschlossen sein (weitere Einzelheiten siehe Abschnitt 8.2).
9. Bekannte Überempfindlichkeit gegen JK08 oder einen der sonstigen Bestandteile (Histidin/Histidin-HCl, Saccharose, Glycin, PS-80).
10. Zweite primäre invasive Malignität seit ≥ 1 Jahr nicht in Remission. Ausnahmen sind heller Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ, reseziertes Melanom in situ oder alle Malignome, die als indolent angesehen werden und nie eine Therapie erforderten.
11. Jede schwerwiegende zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis und die Erteilung einer Einverständniserklärung ausschließen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die geplante Behandlung zu erhalten oder zu tolerieren.

12. Kürzliche oder anhaltende schwere Infektion, einschließlich der folgenden:

    • Jede unkontrollierte Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektion Grad 3 oder höher (gemäß CTCAE v5.0) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von JK08. Eine routinemäßige antimikrobielle Prophylaxe ist erlaubt.
    • Unkontrollierte Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV). Patienten mit stabiler hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) mit nicht nachweisbarer Viruslast und normalen CD4-Zahlen für mindestens 6 Monate vor Studieneintritt sind teilnahmeberechtigt. Serologische Tests auf HIV beim Screening sind nicht erforderlich.
    • Bekanntermaßen positiv für das Oberflächenantigen von Hepatitis B (HBV) oder ein anderer positiver Test für Hepatitis B, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. Patienten, die eine Anti-HBV-Therapie erhalten oder erhalten haben und mindestens 6 Monate vor Studieneintritt keine HBV-DNA nachweisbar haben, sind teilnahmeberechtigt. Eine serologische Untersuchung auf Hepatitis B beim Screening ist nicht erforderlich.
    • Bekannte aktive Hepatitis C (HCV), wie durch positive Serologie bestimmt und durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bestätigt. Patienten, die eine antivirale Therapie erhalten oder erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, sofern sie mindestens 6 Monate vor Studieneintritt per PCR virusfrei sind. Eine serologische Untersuchung auf Hepatitis C ist beim Screening nicht erforderlich.
    • Bekannte aktive oder latente Tuberkulose (Testung beim Screening nicht erforderlich).
13. Anwendung von systemischen Kortikosteroiden innerhalb von 15 Tagen oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studie, mit Ausnahme von Kortikosteroiden als Ersatztherapie bis zu einem Äquivalent von Prednison 10 mg/Tag, das zulässig ist. Inhalative, topische oder intraartikuläre Steroide sind erlaubt.

14. Vorherige systemische Krebsbehandlung wie folgt:

    • Für zytotoxische Chemotherapie, niedermolekulare Inhibitoren, Bestrahlung oder ähnliche Prüfbehandlungen ≤ 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist.
    • Für monoklonale Antikörper oder ähnliche experimentelle Therapien: ≤ 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist.
    • Antikörper-Wirkstoff-Konjugate und Radioimmunkonjugate oder andere ähnliche experimentelle Therapien ≤ 6 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist.
15. Aszites oder Pleuraergüsse, die eine großvolumige Para- oder Pleurozentese innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn erfordern.
16. Schwanger oder stillend.
17. Therapeutische Antikoagulation bei einem thromboembolischen Ereignis, das innerhalb von 3 Monaten nach der Einnahme aufgetreten ist; Prophylaktische Antikoagulation ist erlaubt.