Um estudo de JK08, uma proteína de fusão do anticorpo IL-15 direcionada a CTLA-4, em pacientes com câncer localmente avançado ou metastático irressecável

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos.
2. Consentimento informado assinado e disposto e capaz de cumprir os procedimentos do estudo e visitas agendadas.

3. Para escalonamento de dose, pacientes com um dos seguintes tipos de tumores irressecáveis, localmente avançados ou metastáticos diagnosticados histologicamente:

   • Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC).
   • Câncer de pulmão de pequenas células (CPPC).
   • Melanoma.
   • Carcinoma renal de células claras ou papilar (CCR).
   • Câncer urotelial (CU).
   • Câncer de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC).
   • Luminal B (ER+, PR-, qualquer status HER2) ou câncer de mama triplo negativo.
   • Adenocarcinoma gástrico ou gastroesofágico (GC/GEJ).
   • Carcinoma espinocelular de esôfago.
   • Carcinoma de células escamosas (CEC) da pele.
   • Adenocarcinoma pancreático.
   • Carcinoma hepatocelular (somente Childs-Pugh A ou B7).
   • Adenocarcinoma colorretal (CCR).
   • Câncer epitelial de ovário.
   • Câncer cervical.
   • Adenocarcinoma endometrial.
   • Câncer de tireoide (folicular ou papilar). Para as coortes de escalonamento, os pacientes devem ter experimentado doença progressiva ou ser intolerantes a uma terapia anticancerígena sistêmica padrão estabelecida para um determinado tipo de tumor ou ter sido intolerantes a tal terapia ou, na opinião do investigador, foram considerados inelegíveis para um forma particular de terapia padrão por razões médicas. Os pacientes não devem ter terapias curativas ou de prolongamento da vida comprovadas disponíveis.

4. Para Expansão de Coorte, quatro coortes específicas de tumor dos seguintes tipos de tumor:

   1. Coorte de Melanoma: diagnóstico confirmado histologicamente de melanoma cutâneo avançado e/ou metastático no qual a progressão radiológica foi demonstrada durante a terapia com um CPI imune PD-(L)1 e para o qual nenhuma opção existente é considerada para fornecer benefício clínico (apenas uma linha de terapia PD-(L)1 é permitida). A progressão no ipilimumab não é necessária. Os pacientes com mutação BRAF V600 devem ter progredido ou são intolerantes à terapia com inibidor BRAF +/- MEK.

      • Pacientes com tumor(es) positivo(s) para BRAF V600 devem ter recebido tratamento prévio com um inibidor de BRAF (isolado ou em combinação com um inibidor de MEK) além do tratamento com pembrolizumabe ou nivolumabe com ou sem ipilimumabe ou ter recusado a terapia direcionada. NOTA: Pacientes com tumores positivos para BRAF V600 sem sintomas clinicamente significativos relacionados ao tumor ou evidência de doença rapidamente progressiva não precisam ser tratados com um inibidor de BRAF (isolado ou em combinação com um inibidor de MEK) com base na decisão do investigador.
   2. Coorte Colorretal: diagnóstico confirmado histologicamente de adenocarcinoma colorretal avançado e/ou metastático. Os pacientes devem ter tido recorrência, progressão ou intolerância à terapia padrão consistindo em pelo menos 2 regimes padrão anteriores (contendo uma fluoropirimidina mais um análogo de platina e/ou irinotecano) para doença metastática. Os pacientes que são candidatos inadequados ou que recusaram o tratamento com esses esquemas também são elegíveis. Os pacientes não devem ter recebido mais de 4 regimes anteriores.
   3. Luminal B ou Câncer de Mama Triplo Negativo: diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de mama avançado e/ou metastático luminal B ou triplo negativo. O paciente deve ter tido recorrência, progressão ou intolerância à terapia padrão para doença metastática consistindo em pelo menos 2 regimes anteriores, mas não mais do que 3 regimes padrão de quimioterapia. Regimes de tratamento hormonal sem terapia não hormonal concomitante não serão contados como linhas de terapia.
   4. Coorte de cesta: pacientes com tipos de tumores irressecáveis, localmente avançados ou metastáticos diagnosticados histologicamente elegíveis para escalonamento de dose não listados em coortes de expansão específica de tumor. Os pacientes devem ter sofrido doença progressiva em uma terapia anticancerígena sistêmica padrão estabelecida para um determinado tipo de tumor ou ter sido intolerante a tal terapia ou, na opinião do investigador, ter sido considerado inelegível para uma forma específica de terapia padrão por motivos médicos. Os pacientes não devem ter terapias curativas ou de prolongamento da vida comprovadas disponíveis.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
6. Expectativa de vida ≥12 semanas.
7. Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1 e documentada por TC e/ou RM. Nota: as lesões tratadas anteriormente com radiação devem demonstrar evidência clara de progressão radiográfica desde a conclusão da radioterapia anterior e antes da inscrição no estudo.

8. Parâmetros laboratoriais aceitáveis:

   • Albumina ≥ 2,8 g/dL.
   • Contagem de plaquetas ≥ 75.000.
   • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL.
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/µL.

   • ALT/AST ≤ 3,0 vezes LSN.

     • ALT/AST ≤ 5 × LSN para pacientes com metástases hepáticas.

   • Bilirrubina total ≤ 1,5 LSN ou ≤ 3 x LSN para pacientes com doença de Gilbert.

     • Bilirrubina direta ≤ LSN para pacientes com bilirrubina total > 1,5 LSN.

   • Creatinina ≤ 1,8 mg/dL.

     • Ou depuração de creatinina calculada/medida > 30 mL/minuto.
9. Identificação de uma amostra de tumor de arquivo (isto é, bloco de tecido (fixado em formalina e embebido em parafina [FFPE]) ou uma série de aproximadamente 10 a 15 lâminas).
10. Consentimento para biópsia de tumor fresco pré e durante o tratamento para todos os pacientes inscritos como preenchimento no Escalonamento de Dose ou para pelo menos 6 pacientes adicionais por coorte de expansão na Expansão de Coorte no Estágio 2 de Simon.

11. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) não esterilizadas cirurgicamente e entre a menarca e 1 ano após a menopausa devem:

    • Ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo realizado dentro de 72 horas antes do início da administração do medicamento do estudo.
    • Esteja disposto a usar 2 formas de contracepção eficazes ao longo do estudo, começando com a triagem e até 90 dias após a última dose de JK08.
    • A abstinência é considerada um método altamente eficaz se este for o método de contracepção estabelecido e preferido para o paciente e é definido como a abstenção de relações sexuais heterossexuais durante todo o período de risco associado aos tratamentos do estudo. Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios], abstinência, apenas espermicidas e método de amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.

12. Pacientes do sexo masculino com parceiros em idade fértil, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), devem concordar em:

    • Use contracepção de barreira eficaz desde o momento do consentimento até 90 dias após a descontinuação; ou
    • Concordar em praticar abstinência verdadeira, se este for o método anticoncepcional estabelecido e preferido pelo paciente e for definido como abster-se de relações sexuais heterossexuais durante todo o período de risco associado aos tratamentos do estudo. Abstinência periódica [por exemplo, calendário, métodos sintotérmicos, pós-ovulação], abstinência, apenas espermicidas e método de amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.
    • Além disso, os pacientes do sexo masculino também devem fazer com que suas parceiras usem métodos contraceptivos pelo mesmo período de tempo.

13. As metástases do sistema nervoso central (SNC) devem ter sido tratadas, estar assintomáticas por ≥14 dias e atender ao seguinte no momento da inscrição:

    • Nenhum tratamento concomitante para doença do SNC (por exemplo, cirurgia, radiação, corticosteroides ≥ 10 mg de prednisona/dia ou equivalente).
    • Sem história prévia ou concomitante de doença leptomeníngea ou compressão medular.
14. Deve estar disposto e capaz de cumprir as visitas clínicas e os procedimentos descritos no protocolo do estudo.
15. O uso concomitante de hormônios para câncer de mama ou para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, insulina para diabetes, terapia de reposição hormonal) é aceitável. Bisfosfonatos ou inibidor RANK-L ou análogos são permitidos para cuidados de suporte de pacientes com metástases ósseas.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com tumor primário do SNC sintomático ou instável ou metástases e/ou meningite carcinomatosa. Os pacientes com metástases documentadas do SNC tratadas e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas podem ser incluídos a critério do investigador.
2. Pacientes com doença autoimune ativa ou com histórico de doença autoimune grave que, na opinião do investigador e/ou do Patrocinador ou pessoa designada pelo Patrocinador, estariam expostos a um risco inaceitável ao participar do estudo.
3. Cirurgia de grande porte dentro de 6 semanas a partir do início do tratamento.

4. Doença cardiovascular/vascular clinicamente significativa ≤ 6 meses antes da primeira dose:

   • Infarto do miocárdio ou angina instável.
   • Arritmias cardíacas clinicamente significativas.
   • Hipertensão não controlada: pressão arterial sistólica (PAS) > 180 mmHg, pressão arterial diastólica (PAD) > 100 mmHg.
   • Embolia pulmonar, eventos cerebrovasculares sintomáticos ou qualquer outra condição cardíaca grave (por exemplo, derrame pericárdico ou cardiomiopatia restritiva).
   • Prolongamento do QTcF > 480 mseg.
   • Insuficiência cardíaca congestiva (classe III-IV da New York Heart Association).
   • Miocardite/pericardite clinicamente significativa.

5. Distúrbios gastrointestinais clinicamente significativos, incluindo:

   • Perfuração gastrointestinal ou ulcerações não cicatrizadas < 6 meses antes da administração do medicamento em estudo. Os pacientes devem ter evidências documentadas (por exemplo, endoscopia digestiva alta, colonoscopia) de área completamente cicatrizada de perfuração anterior.
   • Sangramento gastrointestinal clinicamente significativo < 3 meses antes da administração do medicamento do estudo.
   • Pancreatite < 6 meses antes da administração do medicamento do estudo.
   • Histórico de doença de Crohn ou colite ulcerativa.
6. Comprometimento pulmonar clinicamente significativo que requer uso de oxigênio suplementar.
7. Histórico de EA imunomediado relacionado a drogas de Grau 3 ou superior durante o tratamento com CPIs, como anticorpos anti-PD-(L)1 ou anti-CTLA-4.
8. Vacinação com qualquer vacina de vírus vivo dentro de 4 semanas antes do início da administração do medicamento do estudo. A vacinação anual inativada contra influenza é permitida. Pelo menos 2 doses de vacinação contra COVID-19 devem ter sido concluídas antes da inscrição (consulte a Seção 8.2 para obter mais detalhes).
9. Hipersensibilidade conhecida a JK08 ou qualquer excipiente (histidina/histidina-HCl, sacarose, glicina, PS-80).
10. Segunda malignidade invasiva primária sem remissão por ≥ 1 ano. As exceções incluem câncer de pele não melanoma, carcinoma cervical in situ, melanoma ressecado in situ ou qualquer malignidade considerada indolente e nunca necessitou de terapia.
11. Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente grave que impeça a compreensão e prestação de consentimento informado ou prejudique a capacidade do paciente de receber ou tolerar o tratamento planejado.

12. Infecção grave recente ou em curso, incluindo o seguinte:

    • Qualquer infecção viral, bacteriana ou fúngica não controlada de Grau 3 ou superior (por CTCAE v5.0) dentro de 2 semanas antes da primeira dose de JK08. A profilaxia antimicrobiana de rotina é permitida.
    • Infecção descontrolada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Os pacientes em tratamento estável com terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) com carga viral indetectável e contagens normais de CD4 por pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo são elegíveis. O teste sorológico para HIV na triagem não é necessário.
    • Conhecido por ser positivo para o antígeno de superfície da hepatite B (HBV), ou qualquer outro teste positivo para hepatite B indicando infecção aguda ou crônica. Os pacientes que estão ou receberam terapia anti-HBV e têm DNA de HBV indetectável por pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo são elegíveis. O teste sorológico para hepatite B na triagem não é necessário.
    • Hepatite C ativa conhecida (HCV) determinada por sorologia positiva e confirmada por reação em cadeia da polimerase (PCR). Os pacientes em terapia antiviral ou que receberam terapia antiviral são elegíveis desde que estejam livres de vírus por PCR por pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo. O teste sorológico para hepatite C na triagem não é necessário.
    • Tuberculose ativa ou latente conhecida (testes na triagem não são necessários).
13. Uso de corticosteroides sistêmicos em até 15 dias ou outras drogas imunossupressoras em até 30 dias antes do início do estudo, com exceção de corticosteroides como terapia de reposição até o equivalente a 10 mg/dia de prednisona que é permitido. Corticosteróides inalatórios, tópicos ou intra-articulares são permitidos.

14. Tratamento anticâncer sistêmico prévio da seguinte forma:

    • Para quimioterapia citotóxica, inibidores de moléculas pequenas, radiação ou tratamentos experimentais semelhantes, ≤ 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor.
    • Para anticorpos monoclonais ou terapias experimentais semelhantes: ≤ 3 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor.
    • Conjugados de drogas de anticorpos e radioimunoconjugados ou outras terapias experimentais semelhantes ≤ 6 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor.
15. Ascite ou derrame pleural requerendo para- ou pleurocentese de grande volume dentro de 4 semanas após o início do tratamento.
16. Grávida ou amamentando.
17. Anticoagulação terapêutica para um evento tromboembólico que ocorreu dentro de 3 meses após a administração; anticoagulação profilática é permitida.