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转移性结直肠癌患者的替扎肝素预防 (PROTINCOL)

2025年8月18日 更新者：Galician Research Group on Digestive Tumors

开始一线治疗的转移性结直肠癌患者使用低分子量 (LMWH) (TINzaparin) 预防静脉血栓栓塞性疾病。

与一般人群相比，计划接受全身癌症治疗的转移性结直肠癌 (mCRC) 患者发生静脉血栓栓塞 (VTE) 事件的风险增加。

PROTINCOL 是一项随机、开放标签、非安慰剂对照、低干预和 III 期临床试验，将招募 mCRC 患者。 该研究假设使用亭扎肝素进行预防可以预防有症状和偶发的 VTE 的出现。

所有患者将接受根据医师标准认为更合适的一线抗癌治疗。 入组患者以 1:1 的比例（通过 BRAF/RAS 分层、原发肿瘤切除和抗血管生成一线治疗）随机分配至：对照组（无与 VTE 风险相关的干预措施且无安慰剂）或实验组（体重不超过 80 公斤的患者预防性使用 4500 IU/天的固定剂量亭扎肝素，80-100 公斤之间的患者为 6000 IU/天，或 >100 公斤的患者为 8000 IU/天）。 治疗计划最长持续 4 个月。 如果出现不可接受的毒性、患者同意撤回、医生标准或研究结束，可以提前停止治疗。 患者将根据标准临床实践进行肿瘤和 VTE 评估。

该研究的主要目的是评估亭扎肝素预防有症状或偶发 VTE 事件的疗效。 次要目标包括 VTE 事件与肿瘤特征（即 侧向性、RAS/BRAF 突变）或管理（即 手术或使用抗血管生成剂或抗 EGFR 药物治疗）、癌症特异性生存结果、安全性、出血事件发生率和患者报告的生活质量。 该试验还包括一项转化探索性分析，以评估风险评估模型和遗传风险评分的预测价值、它们在研究中的演变以及微卫星不稳定性或其他生物标志物。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

本研究是一项前瞻性、随机、开放标签 (PROBE)、非安慰剂对照的 III 期临床试验；研究者发起的研究 (IIS)。 该研究被认为是一项低干预临床试验。

该试验将比较亭扎肝素与观察等待策略对 18 岁及以上患有转移性结直肠癌并计划开始全身性癌症治疗的成年男性和女性的症状性或偶发 VTE 一级预防的疗效和安全性他们的护理标准抗癌方案的一个组成部分。

该研究包括 3 个时期：4 周的筛选期、4 个月的治疗期和治疗后随访期，直至治疗结束 (EOT) 访视，安排在最后一次 tinzaparin 给药后 2 个月或 6 个月后第一剂亭扎肝素（以最晚发生者为准）。 每个受试者参与研究的持续时间约为 6 个月。 可以在研究结束时进行进一步的长期电话随访以监测进展和生存。 肿瘤随访评估将遵守每个地点的标准临床实践。

所有患者都将接受根据医生标准和现行指南建议认为更合适的一线抗癌治疗。 两组患者都将按照当地惯例接受支持性护理。 研究方案不会发布关于癌症治疗和支持治疗的正式建议，但使用的药物将记录在临床报告表中。 治疗期间禁止使用抗凝药物。

登记的患者以 1:1 的比例随机分配到对照组或实验组：

控制臂：将使用观察等待策略。 没有安慰剂。 由于没有可用于癌症患者长期VTE预防的参考治疗，因此对照组患者将不接受院外VTE预防，而是根据当地实践接受抗癌治疗和支持治疗。 研究方案不会发布关于癌症治疗和支持性护理的正式建议，但使用的药物将记录在临床报告表 (CRF) 中。对照组患者将在住院期间按照当地惯例接受抗血栓预防。 LMWH 的任何使用都将记录在 CRF 中。

实验组：患者将接受每天固定剂量的亭扎肝素预防治疗，持续 4 个月。

主要目的是评估使用亭扎肝素 4 个月预防症状或偶发 VTE 事件的疗效。 次要疗效目标包括特定亚群的 VTE 发生率（根据原发肿瘤的偏侧性分层、抗 EGFR 或抗血管生成药物的一线治疗以及突变状态）。

tinzaparin 的安全性将通过相关不良事件、根据国际血栓形成和止血学会 (ISTH) 标准的出血发生率以及患者报告的生活质量进行评估。 出血事件将由研究者在当地进行评估，并由设盲委员会集中进行评估。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

232

阶段

  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 西班牙
      • A Coruña、西班牙、15006
        • Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC)
      • A Coruña、西班牙、15405
        • Complejo Hospitalario Universitario de Ferrol ( Arquitecto Macide)
      • A coruña、西班牙、15009
        • Centro Oncológico de Galicia (A coruña)
      • Barcelona、西班牙、08025
        • Hospital de La Santa Creu i Sant Pau
      • Barcelona、西班牙、08036
        • Hospital Clinic Barcelona
      • Cuenca、西班牙、16002
        • Hospital General Virgen de la Luz de Cuenca
      • Lleida、西班牙、25198
        • Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Lleida
      • Lugo、西班牙、27003
        • Hospital Universitario Lucus Augusti
      • Madrid、西班牙、28040
        • Hospital Clinico San Carlos
      • Madrid、西班牙、28041
        • Hospital Universitario 12 de Octubre
      • Murcia、西班牙、30008
        • Hospital General Universitario Morales Meseguer
      • Ourense、西班牙、32005
        • Complejo Hospitalario Universitario de Ourense
      • Pontevedra、西班牙、36071
        • Complejo Hospitalario Universitario de Pontevedra
      • Salamanca、西班牙、37007
        • Complejo Asistencial Universitario de Salamanca
      • Sevilla、西班牙、41013
        • Hospital Universitario Virgen del Rocío
      • Toledo、西班牙、45007
        • Hospital General Universitario de Toledo
      • Valencia、西班牙、46014
        • Hospital General Universitario de Valencia
      • Vigo、西班牙、36211
        • Hospital Ribera Povisa
      • Vigo、西班牙、36312
        • Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (Álvaro Cunqueiro)
      • Zamora、西班牙、49022
        • Complejo Asistencial de Zamora
    • A Coruña
      • Santiago De Compostela、A Coruña、西班牙、15706
        • Hospital Clínico Universitario de Santiago CHUS
    • Alicante
      • Alcoy、Alicante、西班牙、03804
        • Hospital Público Verge dels Lliris
    • Baleares
      • Palma De Mallorca、Baleares、西班牙、07120
        • Hospital Universitario Son Espases
    • Barcelona
      • Badalona、Barcelona、西班牙、08916
        • ICO (Institut Català d'Oncologia) de Badalona
      • L'Hospitalet De Llobregat、Barcelona、西班牙、08908
        • Institut Catala d'Oncologia l'Hospitalet
      • Sabadell、Barcelona、西班牙、08208
        • Consorcio Corporación Sanitaria Parc Taulí
    • Cantabria
      • Santander、Cantabria、西班牙、39008
        • Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
    • Ciudad Real
      • Alcázar De San Juan、Ciudad Real、西班牙、13600
        • Hospital General La Mancha Centro
    • Cádiz
      • Jerez De La Frontera、Cádiz、西班牙、11407
        • Hospital Univ. De Jerez De La Frontera
    • Madrid
      • Alcalá De Henares、Madrid、西班牙、28805
        • Hospital Universitario Príncipe de Asturias (HUPA) de Alcalá de Henares
      • Móstoles、Madrid、西班牙、28935
        • Hospital Universitario de Móstoles
      • Parla、Madrid、西班牙、28981
        • Hospital Infanta Cristina (Parla)
      • Valdemoro、Madrid、西班牙、28342
        • Hospital Universitario Infanta Elena
    • Málaga
      • Marbella、Málaga、西班牙、29603
        • Hospital Costa del Sol de Marbella
    • Terul
      • Teruel、Terul、西班牙、44002
        • Hospital Obispo Polanco De Teruel

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 年龄≥18 岁的男性或女性受试者。
  2. 书面知情同意书。
  3. 经组织学确诊为 IV 期结肠或直肠腺癌 (mCRC) 的患者。
  4. 筛选期间可用的局部评估的 BRAF 和 RAS 基因组改变。
  5. 化疗+/-靶向治疗（即靶向治疗）的转移性疾病一线治疗的开始 抗血管生成、抗 EGFR、encorafenib-cetuximab 双药）或免疫疗法。
  6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0-2。
  7. 预期寿命>6个月。

排除标准：

  1. 亭扎肝素或其他肝素的禁忌症：

    1. 对肝素、亭扎肝素、其他 LMWH 或猪肉制品过敏（或超敏反应）。
    2. 肝素诱导的（II 型）血小板减少症的病史或存在。
    3. 在过去 7 天内曾经或曾经接受过硬膜外导管或创伤性脊柱穿刺。
  2. 凝血酶原时间 (PT)（国际标准化比值 [INR] >1.5，无论出于何种原因）或 aPTT >2 倍对照值。

  3. 活动性大出血或易导致大出血的情况。 大出血定义为满足以下三个标准之一的出血：

    1. 发生在关键区域或器官（例如，颅内、脊柱内、眼内、腹膜后、关节内或心包、宫内或肌内伴筋膜室综合征），
    2. 导致血红蛋白水平降低 2 克/升（1.24 毫摩尔/升）或更多，或者需要输注两个或更多单位的全血或浓缩红细胞。

  4. 临床显着出血风险增加的病变或病症，包括：

    1. 先前诊断/治疗的 VTE ≤ 随机化前 28 天。
    2. 活动性溃疡病。
    3. 确诊脑转移。
    4. 前 6 个月内中风。
    5. 中枢神经系统 (CNS) 或眼内出血史。

  5. 需要其他抗凝治疗、双重抗血小板治疗、每日服用非甾体类抗炎药或其他已知会增加出血风险的药物。

    注意：每日剂量≤100 mg 的阿司匹林和单药氯吡格雷是允许的

  6. 肌酐清除率 < 30 毫升/分钟的急性或慢性肾功能不全。
  7. 纳入时血小板计数 < 80.000 /ml。

  8. 严重肝功能不全定义为腹水、肝硬化、脑病和/或黄疸和/或肝功能检查生化异常的临床表现，包括：

    1. 总胆红素水平升高（> 正常上限 [ULN] 的 2 倍），
    2. 肝转氨酶升高（> ULN 的 2 倍；在肝转移的情况下 > 5）。
  9. 在注册时参与另一项调查代理人的研究。 注意：使用已批准产品的实验方案不是排除的原因。
  10. 体重 < 50 公斤的患者。

  11. 育龄妇女 (WOCBP) 必须在筛选时提供阴性血清或尿液妊娠试验。 母乳喂养的妇女不符合条件。

    注意：根据接受抗癌治疗的患者的护理标准，对 WOCBP 进行妊娠试验。

  12. 研究者认为导致亭扎肝素给药不安全或干扰知情同意过程或试验程序的任何潜在的医学或精神疾病。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：预防
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
无干预：控制臂
分配到对照组的那些患者将不接受与 VTE 风险相关的干预措施。 不会给予安慰剂以避免这些已经接受癌症治疗的患者的不适。
实验性的：实验臂

分配到实验组的患者将根据体重接受固定剂量的预防性汀扎肝素：

体重 < 80 公斤的患者每天将接受 4500 IU 的固定剂量。 体重在 80-100 公斤之间的患者每天将接受 6000 国际单位的固定剂量。 体重 > 100 公斤的患者每天将接受 8000 国际单位的固定剂量。

因此，tinzaparin 的有效剂量估计在 56-90 IU/kg 的范围内。 对于治疗期间体重变化超过 10% 的患者，将根据上述指定的剂量水平调整亭扎肝素的剂量。
药品：亭扎肝素
体重 < 80 公斤的患者每天将接受 4500 IU 的固定剂量。 体重在 80-100 公斤之间的患者每天将接受 6000 国际单位的固定剂量。 体重 > 100 公斤的患者每天将接受 8000 国际单位的固定剂量。
其他名称：
  • 英诺海普

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
任何 VTE 的发生率
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月

主要疗效终点是任何 VTE 事件的累积发生率（患者百分比），包括：

有症状的非致命性肺血栓栓塞症 (PE)。 有症状的下肢深静脉血栓栓塞症 (sllDVT)。 有症状的上肢深静脉血栓栓塞症 (sueDVT)。 偶然诊断为 PE 或近端 DVT。 有症状的中心静脉导管血栓栓塞。 顺便说一下内脏静脉血栓形成（iVVT）。 有症状的内脏静脉血栓形成 (sVVT)。 VTE 相关死亡
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
有症状的非致命性 PE 的发生率
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
在观察期间（6 个月）经历该事件的患者百分比
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
SllDVT的发生率
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
在观察期间（6 个月）经历该事件的患者百分比
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
发生深静脉血栓
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
在观察期间（6 个月）经历该事件的患者百分比
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
偶然诊断为 PE 或近端 DVT 的发生率
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
在观察期间（6 个月）经历该事件的患者百分比
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
有症状的中心静脉导管血栓栓塞的发生率
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
在观察期间（6 个月）经历该事件的患者百分比
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
IVVT 的发生率
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
在观察期间（6 个月）经历该事件的患者百分比
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
SVVT 的发生率
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
在观察期间（6 个月）经历该事件的患者百分比
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
VTE 相关死亡的发生率
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
在观察期间（6 个月）经历该事件的患者百分比
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
BRAF/RAS 突变患者中确诊的 VTE 事件发生率
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
BRAF / RAS 肿瘤基因组突变患者与天然 BRAF / RAS 肿瘤患者发生确诊 VTE 事件的百分比。
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
已切除或未切除患者中确认的 VTE 事件发生率
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
原发性肿瘤切除与未切除的患者中发生确诊 VTE 事件的患者百分比。
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
接受抗血管生成治疗的患者中确诊的 VTE 事件的发生率
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
接受抗血管生成治疗的患者中发生确诊 VTE 事件的患者百分比
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
接受抗 EGFR 治疗的患者中确诊的 VTE 事件的发生率
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
接受抗 EGFR 治疗的患者中发生确诊 VTE 事件的患者百分比
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
根据肿瘤偏侧性确定的患者 VTE 事件的发生率
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
右侧/横向原发肿瘤患者与左侧原发肿瘤患者发生确诊 VTE 事件的百分比。
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
根据进展 (PD) 确定的患者 VTE 事件的发生率
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
根据主治医师在亭扎肝素治疗期间确定的常规临床实践，PD 患者中发生确诊 VTE 事件的患者百分比
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
根据遗传风险评分确定的患者 VTE 事件发生率
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
根据遗传风险评分，在患者中经历确诊 VTE 事件的患者百分比
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
根据血型确定的患者 VTE 事件发生率
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
根据血型确定的患者中发生 VTE 事件的患者百分比
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
动脉血栓栓塞事件 (ATE) 的发生率
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
经历 ATE 的患者百分比
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
无血栓生存期 (TFS)
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
定义为从首次接受研究治疗药物到诊断出血栓形成事件或任何原因导致的死亡所经过的时间，以先发生者为准
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
无事件生存 (EFS)
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
事件定义为死亡率、大出血和 VTE 的终点。 EFS 定义为从首次接受研究治疗药物到诊断为 VTE 事件、大出血事件或任何原因导致的死亡所经过的时间，以先发生者为准
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
无进展生存期 (PFS)
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
定义为从首次接受研究治疗到治疗医师根据当地标准临床实践确定疾病进展或因任何原因死亡所经过的时间，以先发生者为准
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
总生存期（OS）
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
定义为从首次接受研究治疗到因任何原因死亡所经过的时间
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
死亡率
大体时间：整个学习期间，大约2年
通过研究死亡的患者百分比
整个学习期间，大约2年
相关不良事件 (AE) 的发生率
大体时间：整个学习期间，大约2年
根据 CTCAE 5.0 版，经历 3-5 级的患者百分比
整个学习期间，大约2年
治疗相关 AE (TRAE) 的发生率
大体时间：整个学习期间，大约2年
经历过 TRAE 的患者百分比
整个学习期间，大约2年
大出血 (MB) 事件的发生率
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
在整个研究期间和至亭扎肝素治疗结束后第 2 个月，根据 ISTH 标准经历 MB 的患者百分比
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
临床相关非大出血 (CRNMB) 的发生率
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
在整个研究期间和至亭扎肝素治疗结束后第 2 个月，根据 ISTH 标准经历 CRNMB 的患者百分比
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
生活质量评分
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
患者通过 EORTC 生活质量问卷 (QLQ)-C30 问卷报告结果。 QLQ-C30 量表是一个 28 个项目，在 4 点响应量表上进行评分。 所有量表分数都线性转换为 0 到 100 的范围。 对于功能量表和整体 QOL，较高的分数表示更好的功能。
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
BRAF/RAS 突变患者出血事件的发生率
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
在整个研究期间和至亭扎肝素治疗结束后第 2 个月，根据 ISTH 标准出现 MB 或 CRNMB 的患者百分比。 结果将根据 BRAF/RAS 突变状态报告
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
根据手术的出血事件发生率
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
在整个研究期间和至亭扎肝素治疗结束后第 2 个月，根据 ISTH 标准出现 MB 或 CRNMB 的患者百分比。 结果将根据原发肿瘤的先前手术报告
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
根据抗血管生成治疗的出血事件发生率
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
在整个研究期间和至亭扎肝素治疗结束后第 2 个月，根据 ISTH 标准出现 MB 或 CRNMB 的患者百分比。 结果将根据一线抗血管生成药物治疗报告
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
根据抗 EGFR 治疗的出血事件发生率
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
在整个研究期间和至亭扎肝素治疗结束后第 2 个月，根据 ISTH 标准出现 MB 或 CRNMB 的患者百分比。 结果将根据一线抗EGFR治疗报告
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
根据肿瘤偏侧性的出血事件发生率
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
在整个研究期间和至亭扎肝素治疗结束后第 2 个月，根据 ISTH 标准出现 MB 或 CRNMB 的患者百分比。 结果将在患有右侧或横向与左侧原发性肿瘤的患者中报告
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
根据遗传风险的出血事件发生率
大体时间：在整个研究期间，每位患者大约 6 个月
在整个研究期间和至亭扎肝素治疗结束后第 2 个月，根据 ISTH 标准出现 MB 或 CRNMB 的患者百分比。 结果将根据患者的遗传风险评分报告
在整个研究期间，每位患者大约 6 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Galician Research Group on Digestive Tumors

合作者

LEO Pharma

调查人员

  • 学习椅：Mercedes Salgado, M.D. Ph.D.、Complexo Hospitalario Universitario de Ourense (Galicia)
  • 学习椅：Andrés Muñoz, M.D. Ph.D.、Hospital Universitario Gregorio Marañón (Madrid)

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2023年3月2日

初级完成 (实际的)

2025年6月4日

研究完成 (实际的)

2025年6月4日

研究注册日期

首次提交

2022年11月15日

首先提交符合 QC 标准的

2022年11月15日

首次发布 (实际的)

2022年11月23日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年8月22日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年8月18日

最后验证

2025年8月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • GIT-PRo-2022-02
  • 2022-001534-11 (EudraCT编号)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

IPD 计划说明

匿名个人参与者数据 (IPD) 可根据要求提供，前提是该数据在参与者书面知情同意参与时批准的同一范围内

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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