左心耳封堵术 (ADALA) 后阿哌沙班与双重抗血小板治疗研究 (ADALA)

非瓣膜性心房颤动 (NVAF) 是我们中间最常见的节律紊乱。 其发病率与年龄相关；因此，由于人口逐渐老龄化，预计未来几年会出现显着增长。 此外，NVAF 占所有缺血性中风的 20%，并且与其他病因引起的中风相比，预后更差 1 口服抗凝剂是 NVAF 患者减少栓塞事件的标准疗法。 与维生素 K 拮抗剂相比，包括直接凝血酶抑制剂 (dabigatran2) 和 Xa 抑制剂（apixaban3 和 rivaroxaban4）在内的新型抗凝药物 (NOAC) 显示出更稳定和安全的特性。 然而，这些新分子的出血风险仍然增加（大出血和小出血的年发生率分别为 2.15 -3.6% 和 15-20%），可能会限制大量患者的使用。 事实上，尽管引入了 NOAC5，但仍有约 40% 的具有 OAC 指征的患者未接受治疗。

经皮封堵左心耳 (LAA) 是 NVAF 患者和口服抗凝药禁忌证 6,7 干预的目的是：首先减少由起源于 LAA 的血栓引起的卒中，其次抑制抗血栓治疗避免与使用这些药物相关的出血风险。

有两种设备已在全球范围内用于 LAA 闭合：WatchmanTM 系统（波士顿科学公司，波士顿，马萨诸塞州，美国）和 AmplatzerTM 心脏塞 (ACP)（圣路易斯）。 Jude Medical，美国明尼苏达州明尼阿波利斯市）。 目前可用的数据主要来自迄今为止仅有的两项现有随机试验（PROTECT AF8 和 PREVAIL9）。 在这两项随机对照试验中，与接受口服抗凝治疗的患者相比，接受 Watchman 装置治疗的患者在死亡率和血栓栓塞事件方面并不逊色。 在这些试验中，纳入了符合口服抗凝药和经皮左心耳封堵术 (LAAO) 条件的患者，这在常规临床实践中并不常见。 此外，即使那些随机接受左心耳封堵术的患者也接受了至少六周的华法林治疗，因此很难评估早期封堵附肢的益处。

ACP 是一种自扩张装置，专门设计用于完全覆盖附肢的开口。 它包括一个镍钛诺叶和一个由中央腰部连接的圆盘。 没有关于该设备的随机对照试验，但在登记处有大量经验，主要包括对 OAC10 有正式禁忌症的患者，11 尽管有关该技术的证据越来越多，但仍有几个问题需要回答：1) 设备血栓形成是一种罕见的并发症，但已对这两种设备（Watchman 和 ACP）10-13 进行了描述。 装置血栓形成的发生率介于 2% 和 17% 之间，这种较大的差异可能是由于某些系列中的误诊造成的，因为这些系列中发生率更高的是进行了更多的 TEE13,14。 装置血栓形成的相关性尚不清楚；一些系列表明装置血栓形成与中风之间缺乏相关性（约 0.3% 的血栓形成具有临床转化）12-14，但其有限的经验和装置血栓形成和中风仍然是最令人恐惧的并发症之一。 2) 随访期间装置周围渗漏的存在意义不明，难以做出停止抗栓治疗的决定。 在二尖瓣手术期间附件切除的手术经验中，观察到 OI 的不完全切除与较高的栓塞事件发生率相关。 然而，LAA 经皮闭塞 (LAAO) 出版物并未显示泄漏的存在与临床事件（中风或装置血栓形成）14,15 之间存在明确的关系。 3) 另一个争议点在于手术后的抗血栓建议。 由于大多数装置血栓形成发生在闭合后的头三个月，并且已成功地用肝素或 LWMH 治疗，因此假设在初始阶段使用口服抗凝药 8,9。 然而，大多数接受 LAAO 治疗的患者都有高出血风险，并且由于装置血栓形成的发生率和栓塞可能性仍不清楚，因此很难证明对这些患者使用抗凝治疗是合理的。 另一方面，根据冠状动脉支架的先前经验，已使用双重抗血小板疗法 (DAT)。 然而，尽管揭示了较低的装置血栓形成和中风率，但该协议并未显示出减少大出血 12、14-16。

总之，左心耳封堵术后最好的抗血栓治疗需要在疗效（预防血栓装置）和安全性（大出血的发生）之间取得平衡。 主要是因为接受治疗的患者表现出血栓栓塞事件的高风险（CHADS 高）和伴随的出血事件的高发生率（高 HASBLED）。 根据大型 LAA 封堵登记处的数据 14、16，附件封堵的主要适应症是胃肠道和颅内出血，因此患者对 OAC 有绝对或相对禁忌症。 DAT 的颅内或胃肠道出血率高达 7%，甚至高于 OAC 17,18。 为了降低出血风险，左心耳封堵方案试图将 DAT 缩短至 3 个月，但没有确凿证据。 同时，NOAC 的引入开辟了一系列新的治疗选择。 在新一代抗血栓形成分子中，阿哌沙班显示出非常好的安全性和有效性，且缺血和出血事件发生率低3。 此外，阿哌沙班已成功用于治疗 LAA 和装置血栓形成 19。 在这方面，我们认为与 LAA 经皮封堵术后的 DAT 相比，阿哌沙班会提高疗效（减少装置血栓形成）和安全性（出血率较低）。 事实上，LAAO 后的抗血栓治疗并不是为了治疗任何血栓；它只是为了防止它的形成。 从这个意义上说，2.5 毫克和 5 毫克/12 小时的阿哌沙班都显示出预防深静脉血栓形成 (DVT) 的作用20，甚至低剂量的阿哌沙班也被证明可有效治疗 LAA 血栓21。 由于一些接受 LAAO 的患者表现出极度脆弱的特征，并且许多患者使用不同的 OAC 策略（包括 NOAC）出血，我们建议根据预期的出血风险采用 2.5 或 5 mg/12h 的阿哌沙班策略，因为这将在两者之间提供最佳平衡在 LAAO 后的前 3 个月内有效预防血栓形成并避免任何类型的出血。

假设：

在前 3 个月内使用阿哌沙班（5 毫克/12 小时或特定情况下 2.5 毫克/12 小时）治疗，然后在左心耳闭合后 9 个月内使用单药抗血小板阿司匹林 80-100 毫克/天，将提供更大的疗效（用于临床和预防血栓栓塞事件）装置血栓形成）和安全性（对于大出血的发生率）优于在前 3 个月内使用双重抗血小板疗法（阿司匹林 + 氯吡格雷），然后是单抗阿司匹林 80-100 毫克/天，持续 9 个月。 在 LAAO 对血栓形成的高风险期作出反应后的前 3 个月内实施更强化治疗的基本原理。 治疗持续时间（DAPT 或阿哌沙班 3 个月，然后 SAPT）基于主要 LAAO 登记（ACP 多中心登记、EWOLUTION 或 Amulet 观察研究）中描述的常见临床实践。

目标：

证明阿哌沙班 5mg/2.5mg 抗凝策略的优越性 bid 与 NVAF 患者 LAAO 后的现行护理标准（双重抗血小板治疗）相比。

主要终点比较阿哌沙班与双联抗血小板疗法（阿司匹林+氯吡格雷）的疗效（预防临床血栓栓塞事件和器械血栓形成）和安全性（大出血的发生率），随后接受单药抗血小板治疗后的前 3 个月LAA 闭合后，两组均服用阿司匹林 80-100 mg/天，持续 9 个月。

3- 方法：研究将根据良好的临床实践和机构伦理委员会按照方案进行，并由有资格胜任每一项职责的人员进行。

研究设计 这是一项 IV 期多中心随机、开放标签、对照试验，比较左心耳闭塞 (LAAO) 后阿哌沙班与 DAT 的疗效和安全性。

纳入标准：

• 年龄> 18岁
• NVAF（阵发性、持续性或永久性）

• CHADS2 评分≥1 或 CHA2DS2-VASc 评分≥2

  • LAA 闭合的适当解剖结构和 OAC 的禁忌症（绝对或相对）。
• 能够给予知情同意并进行跟进（电话和临床访问）

排除标准：

• 有机械假体、血栓证据、复杂的主动脉粥样硬化或有症状的颈动脉疾病的患者
• TEE 检查的禁忌症
• 血小板<40000
• 绝对禁忌阿哌沙班 3 个月（Cl.creat <15 ml / h 的严重肾功能衰竭或严重肝病 Child B 或 C）或对药物过敏。

禁忌任何形式的抗凝或抗血小板治疗。

• 有吸毒或酗酒史的患者，或因社会心理原因而无法对患者进行随访的患者。
• 育龄妇女 (WOCB)（见第 .

终点：

基本的：

- 结合两种策略在 3 个月时的疗效（血栓栓塞事件预防和装置血栓形成）和安全性（大出血发生率）。

中学：

• 结合两种策略在 12 个月时的疗效（血栓栓塞事件预防和装置血栓形成）和安全性（大出血发生率）。
• 两种策略之间的装置血栓形成差异。
• 两种策略之间的主要出血差异。
• 两种策略之间的任何出血差异。

研究协议：

确定 LAAO 的适应症后，将进行经食管超声心动图 (TEE) 以排除心内血栓并测量/评估 LAA 解剖结构。

如果患者是 LAAO 的有效临床和解剖候选人，将解释和提议该研究，并将获得知情同意。 如果患者接受并签署同意书，将在 LAAO 后进行随机化（见以下部分）。 在随机分组之前，将进行和收集基线特征、一般实验室检查以及基本体格检查。

干预前一小时，将给予预防性抗生素（在β-内酰胺过敏的情况下使用头孢菌素或万古霉素）。 手术将在全身麻醉或深度镇静和 TEE 引导下进行。 将从右侧或左侧股静脉获得血管通路，并在经隔膜穿刺后获得 LAA 通路。 一旦实现左心房通路，将给予 100 IU/kg 的 ev 肝素推注，以达到活化凝血时间 (ACT) ≥ 250 秒。 如果患者在干预前未接受阿司匹林治疗，则将在干预期间推注 1 克 Inyesprin。 该程序将由荧光镜检查和 TEE 引导，这将允许进行额外的 LAA 测量、导管和设备位置的使用寿命评估以及早期检测手术并发症，如心包积液。

手术后一天，将进行经胸超声心动图 (TTE) 以排除心包积液或装置栓塞。 如果没有并发症，病人将于次日出院。

抗血栓治疗：

一旦 LAAO 成功执行，患者将以 1:1 的比例随机分配到两种治疗策略中的一种。 随机化将通过专门的在线网站进行。 对于失败的程序（未植入 LAAO 装置），将不会进行随机化。

手术后四小时，根据分配的治疗组，患者将接受第一剂阿哌沙班（5 毫克或 2.5 毫克*）或氯吡格雷（600 毫克）。 随后患者将收到：

第 1 组：LAAO 后前 3 个月使用阿哌沙班*（5 或 2.5 mg/12h*），然后使用阿司匹林 80-100 mg/天，持续 9 个月。

第 2 组：阿司匹林 80-100 毫克/天 + 氯吡格雷 75 毫克/天，然后阿司匹林 80-100 毫克/天，持续 9 个月# *阿哌沙班的标准剂量为 5 毫克/12 小时，除非当前产品标签确实建议使用较低的阿哌沙班剂量（2.5 毫克/12 小时）。 出于本研究的目的，对于预期出血风险增加（即 既往使用 NOAC 出血的患者、既往胃肠道出血患者、既往颅内出血患者、任何其他区域反复出血的患者），除非这些患者符合使用阿哌沙班的绝对禁忌症。 ** ª 第 2 组中先前有颅内出血的患者将接受阿司匹林 80-100 毫克/天作为单一疗法。

据了解，阿哌沙班（5 和 2.5/12 小时）将由公司提供并贴上标签，无需额外费用。 储存、分发和销毁过程将由组织中心执行。

在 12 个月（研究结束）时，主治医师将决定他是无限期地服用阿司匹林还是停药。

跟进：

临床随访将在第 1、3、6 和 12 个月进行，包括临床访问和体格检查。 临床访视将包括对血栓形成和出血事件以及一般不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAE) 的具体评估（见附录 B）用研究药物治疗、撤回同意、药物过量或怀孕风险。

在 3 个月和 12 个月时，研究人员还将收集一般实验室检查，包括血红蛋白、血小板计数、凝血状态和肾功能。

影像随访将包括索引程序后 1、3 和 12 个月的系列 TEE 或 CT 扫描，以提高装置血栓形成检测的灵敏度。 由于 3 个月时的 TEE/CT 扫描被认为是 LAAO 后的标准护理，因此只有 1 个月和 12 个月的 TEE/CT 扫描可被视为额外的诊断测试。

如果发生任何临床血栓栓塞事件、装置血栓形成或大出血（结果包括在主要结果中），将根据治疗医师的标准继续、停止或改变抗血栓治疗。

释义：

手术的成功将被定义为 LAAO 装置的植入没有任何重大并发症，包括死亡、中风或任何需要手术或血管内治疗的并发症。

为评估程序安全性，研究人员将包括住院期间或手术后前 7 天内的所有临床事件。 为此，将根据 VARC 共识（Valve 学术研究联盟）22 定义临床事件，其中包括：全因死亡率、心肌梗塞、中风（缺血性和出血性）或短暂性脑缺血发作、全身性栓塞、大出血和手术并发症，如如装置栓塞、严重心包积液或血管并发症。 此外，在受试者书面同意参与研究后停止给药 30 天内发生的所有其他严重不良事件将报告给 BMS 全球安全 主要终点将仅包括住院后至少 7 天的事件在索引程序之后，以避免在程序过程中潜在的并发症产生的与医疗无关的偏差。

大出血定义将基于出血学术研究联盟23，对应于 3 型和 5 型：3a 型，出血伴血红蛋白下降 3 至 5 g/dl 或需要输血； 3b 型，出血伴血红蛋白下降 >5 g/dl，心包填塞，或出血需要手术干预（皮肤、牙科、鼻腔和痔疮除外）或静脉注射血管活性药物； 3c、颅内出血（微血肿、椎管内或出血性转化不包括在内）或眼内出血影响视力； 5 型，致死性出血（5a 型，很可能；5b 型，确诊）。

装置血栓形成将定义为任何直径 >1mm 且位于 LAAO 装置表面的血栓。 设备周围泄漏将根据 TEE 14 评估的彩色喷射宽度进行分类：微不足道（<1 毫米）、轻微（1-3 毫米）或相关（> 3 毫米）。 完整的 LAAO 将被定义为在最后一个 TEE 中没有任何相关的 (>3mm) 泄漏。

为了评估手术在预防中风和出血方面的影响，将观察到的事件年发生率与基于 CHADS224、CHA2DS2-VASc24 和 HAS-BLED25 量表的估计发生率进行比较。

样本量：

样本大小是根据使用 ACP 或 Amulet 设备在主要 LAAO 登记处观察到的事件发生率计算得出的。 考虑到目前欧洲 LAAC 的适应症，我们的研究人群将比参加 AF 随机研究（测试 NOAC）的人群面临更高的风险。 此外，预期事件发生率优于两项主要随机研究（PROTECT AF 和 PREVAIL）中观察到的事件发生率，因为目标人群对 OAC 有绝对或相对禁忌症。 研究人员已将 DAPT 组（对照组）的大出血或临床显着出血的发生率为 15%，所有缺血终点的额外保守发生率为 10%，因为研究人员还考虑了 TIA、装置上的血栓形成和我们当前复合终点中的 PE 事件（未在引用的研究中考虑。 这使得对照组三个月内主要终点的每年保守事件发生率为 24%。 由于研究人员认为阿哌沙班会减少出血和缺血事件，因此研究人员预计阿哌沙班组的事件发生率在 8% 到 10% 之间。 为了找出两种治疗策略的事件发生率有 16% 的差异，使用双侧显着性水平为 5% 的对数秩检验，研究者将需要每组 76 名患者（总共 152 名）的事件发生率在 80% 以上力量。 然而，为了补偿患者退出，总共 160 名患者将被纳入研究。

4- 项目可行性：为了包括 160 名患者，研究人员需要在 2 年期间招募三个西班牙中心。 每个中心应包括总共 53 名患者（每年 27 名患者）。 目前，有几个中心拥有如此数量的 LAAO，预计在未来几年会增加。

5- 不良事件报告 所有严重不良事件 (SAE) 在受试者书面同意参与研究后直至停止给药 30 天后发生的所有严重不良事件 (SAE) 都必须报告给 BMS Worldwide Safety。

不良事件：

不良事件 [AE] 被定义为患者或临床研究受试者服用研究（药物）产品时发生的任何新的不良医疗事件或先前存在的医疗状况恶化，并且不一定与该治疗有因果关系。 因此，AE 可以是与研究产品的使用暂时相关的任何不利和意外迹象（例如，包括异常实验室发现）、症状或疾病，无论是否被认为与研究产品相关。

与研究药物的因果关系由医生确定，应用于评估所有不良事件 (AE)。 因果关系可以是以下之一：

相关：研究药物给药与 AE 之间存在合理的因果关系。

不相关：研究药物给药与 AE 之间没有合理的因果关系。

“合理的因果关系”是指有证据表明存在因果关系。

在对受试者进行开放式提问、检查或评估期间，可以自发报告或引发不良事件。 （为了防止报告偏倚，不应询问受试者有关一种或多种不良事件的具体发生情况）。

严重不良事件

严重不良事件 (SAE) 是在任何剂量下发生的任何不良医学事件：

• 结果死亡
• 危及生命（定义为受试者在事件发生时有死亡风险的事件；它不是指如果事件更严重，假设可能导致死亡的事件）
• 需要住院治疗或导致现有住院时间延长（请参阅下面的注*：例外情况）
• 导致持续或严重的残疾/无能力
• 是先天性异常/出生缺陷
• 是重要的医学事件，定义为可能不会立即危及生命或导致死亡或住院的医学事件，但根据适当的医学和科学判断，可能危及受试者或可能需要干预（例如，医疗、手术）以防止上面列出的其他严重后果之一。 此类事件的例子包括但不限于在急诊室或家中对过敏性支气管痉挛进行强化治疗；不会导致住院的血液恶液质或抽搐。
• 潜在的药物性肝损伤 (DILI) 也被认为是重要的医学事件——请参阅下面的 DILI 部分了解潜在的 DILI 事件的定义。
• 疑似通过研究药物传播感染因子（例如致病性或非致病性）是严重不良事件。

• 尽管根据监管定义，怀孕、服药过量和癌症并不总是很严重，但这些事件必须作为 SAE 处理。

  • 注意：以下住院不被视为 SAE：

到急诊室或其他医院科室的时间少于 24 小时但未入院（除非被视为“重要医疗事件”或危及生命的事件）医疗/外科手术 常规健康评估要求入院以了解基线/健康状况趋势（例如，常规结肠镜检查） 医疗/手术入院，而不是在研究开始前计划的补救不良健康状况。 在这些情况下需要适当的文件 因与健康状况无关且不需要医疗/手术干预的另一种生活情况而入院（例如，缺乏住房、经济能力不足、照顾者暂缓、家庭情况、行政原因）。

特别关注的不良事件：在本研究中，将向 BMS 报告以下不良事件，无论这些报告是否被归类为严重或意外：潜在或疑似肝损伤病例，包括但不限于肝功能检查异常、黄疸, 肝炎或胆汁淤积

特别关注的不良事件

在本研究中，将向 BMS 报告以下不良事件，无论这些报告是否被归类为严重或意外：

潜在或疑似肝损伤病例，包括但不限于肝功能检查异常、黄疸、肝炎或胆汁淤积。

严重不良事件的收集和报告 在受试者书面同意参与研究后，必须收集所有 SAE，无论是否与研究药物相关，包括被认为与方案规定程序相关的那些。 必须收集筛选期间和停止给药后 30 天内发生的所有 SAE。 如果适用，必须收集与任何后续协议特定程序（例如后续皮肤活检）相关的 SAE。

研究者应报告在这些时间段之后发生的任何被认为与研究药物或方案规定的程序相关的严重不良事件。

对于对其严重性状态存在疑问的任何事件，都应完成 SAE 报告。

如果研究者认为 SAE 与研究药物无关，但可能与研究条件相关（例如撤回先前的治疗，或研究程序的并发症），则应在叙述部分说明这种关系SAE 报告表。

SAE，无论是否与研究药物相关，以及怀孕，都必须在意识到该事件后的 24 小时/1 个工作日内向 BMS 报告。必须使用以下任何表格向 BMS 报告和提交妊娠：1. CIOMS 或 2. BMS 妊娠监测表或 3. 批准的现场 SAE 表格。

SAE 电子邮件地址：Worldwide.Safety@BMS.com SAE 传真号码：609-818-3804

如果最初只有有限的信息可用，则需要后续报告。 （注意：后续 SAE 报告应包括与最初报告的研究者相同的术语。） 如果正在进行的 SAE 的强度或与研究药物的关系发生变化，或者如果有新信息可用，则应使用与传输初始 SAE 报告相同的程序在 24 小时内将后续 SAE 报告发送给 BMS（或指定人员） .

应遵循所有 SAE，直至解决或稳定。

SAE 协调 研究人员将协调传输到 BMS 全球药物警戒 (GPV&E) 的临床数据库 SAE 案例。 核对频率将在研究开始前确定，但至少会在研究数据库锁定前发生一次。 BMS GPV&E 将根据调查员的要求通过电子邮件发送 GPV&E 核对报告。 对账请求应发送至 aepbusinessprocess@bms.com。 GPV&E 核对报告中列出的数据元素将用于案例识别目的。 如果调查员确定案例未传送至 BMS GPV&E，则该案例将立即发送。

所有 SAE 应同时传真或通过电子邮件发送至 BMS：

全球药物警戒与流行病学 Bristol-Myers Squibb 公司 传真号码：609-818-3804 电子邮件：Worldwide.safety@bms.com

6- 有生育潜力的女性 (WOCBP)

资格标准必须针对 WOCBP 及其合作伙伴。

1. 育龄妇女 (WOCBP) 必须在研究药物开始前 24 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验（最低灵敏度 25 IU/L 或等效 HCG 单位）。
2. 女性不得哺乳
3. WOCBP 必须同意在研究药物治疗期间遵循避孕方法的说明 YY 加上研究药物的 5 个半衰期 YY（XX 天）加上 30 天（排卵周期持续时间），总共治疗完成后 XX 天。
4. 与 WOCBP 性活跃的男性必须同意在研究药物治疗期间遵循避孕方法的说明 YY 加上研究药物的 5 个半衰期（XX 天）加上 90 天（持续时间精子周转率）治疗完成后总共 XX 天。
5. 持续不活跃的无精子男性和 WOCBP 免于避孕要求。 然而，他们仍必须按照本节所述进行妊娠试验。

调查人员应就预防怀孕的重要性和意外怀孕的影响向 WOCBP 和与 WOCBP 发生性行为的男性受试者提供咨询 调查人员应就使用高效避孕方法向 WOCBP 和与 WOCBP 发生性行为的男性受试者提供建议。 如果始终如一地正确使用，高效避孕方法的失败率将低于 1%。

至少，受试者必须同意使用下列一种高效避孕方法：

高效的避孕方法

• 带有杀精子剂的男用避孕套。
• 激素避孕方法，包括联合口服避孕药、阴道环、注射剂、植入物和宫内节育器 (IUD)，例如 WOCBP 受试者或男性受试者的 WOCBP 伴侣使用的 Mirena可接受的避孕方法，因为他们不会接受研究药物
• 宫内节育器，例如 ParaGard
• 输卵管结扎术
• 输精管切除术。

• 完全禁欲*

  • 完全禁欲被定义为完全避免异性性交并且是所有研究药物可接受的避孕形式。 女性受试者必须继续进行妊娠试验。 如果受试者选择放弃完全禁欲，则必须讨论可接受的高效避孕替代方法

有生育潜力的女性 (WOCBP) 有生育潜力的女性 (WOCBP) 是指任何经历过月经初潮且未接受绝育手术（子宫切除术或双侧卵巢切除术）且未绝经的女性。 绝经定义为 45 岁以上的女性在没有其他生物学或生理原因的情况下闭经 12 个月。 此外，55 岁以下的女性必须有血清促卵泡激素 (FSH) 水平 > 40mIU/mL 才能确认绝经。

• 用激素替代疗法 (HRT) 治疗的女性可能会人为地抑制 FSH 水平，并且可能需要清除期才能获得生理 FSH 水平。 清除期的持续时间是所用 HRT 类型的函数。 以下清除期的持续时间是建议的指南，研究人员应根据自己的判断来检查血清 FSH 水平。 如果在清除期间的任何时间血清 FSH 水平 >40 mIU/ml，则该女性可被视为绝经后：

  • 阴道激素产品（环、霜、凝胶）至少 1 周
  • 透皮产品最少 4 周

  • 口服产品最少 8 周 其他非肠道产品可能需要长达 6 个月的清除期。 不适用。

    7- 申请资金（用途）：

    1- 学习保险资金。 2- 为中心的工作提供资金支持，这些工作来自纳入患者和随访（额​​外的临床访问和 TEE）。

    3- 为随访期间 TEE 的集中评估（核心实验室）提供资金。

    8- 学习福利

研究人员坚信，支持阿哌沙班的阳性结果将对科学界产生巨大影响，因为这将证明该药物在疗效和安全性方面优于双重抗血小板治疗，且两者均具有高风险。心脏栓塞和出血事件。 此外，apixaban 将用于非常特殊的环境，如 LAAO，其中未使用任何其他 NOAC。

非常重要的是要强调，本研究并未试图证明 LAAO 优于 NOACS。 事实上，情况恰恰相反，因为它可能表明阿哌沙班在被归类为不符合 OAC 资格的人群中耐受性非常好。