Studie apixaban vs duální antiagregační terapie po uzávěru oušku levé síně (ADALA) (ADALA)

Nevalvulární fibrilace síní (NVAF) je nejčastější poruchou rytmu u nás. Jeho výskyt koreluje s věkem; proto se v následujících letech očekává výrazný nárůst v důsledku postupujícího stárnutí populace. Kromě toho je NVAF zodpovědná až za 20 % všech ischemických cévních mozkových příhod a znamená horší prognózu ve srovnání s cévní mozkovou příhodou v důsledku jiné etiologie1 Orální antikoagulační léčba je standardní léčbou u pacientů s NVAF ke snížení embolických příhod. Nová antikoagulační léčiva (NOAC) včetně přímých inhibitorů trombinu (dabigatran2) a inhibitorů Xa (apixaban3 a rivaroxaban4) odhalila stabilnější a bezpečnější profil ve srovnání s antagonistou vitaminu K. Tyto nové molekuly však stále mají zvýšené riziko krvácení (roční míra velkého a malého krvácení 2,15 – 3,6 % a 15 – 20 %), což může omezit použití u velkého počtu pacientů. Ve skutečnosti asi 40 % pacientů s indikací k OAC nedostává i přes zavedení NOAC5.

Perkutánní uzávěr ouška levé síně (LAA) je doporučen doporučenými postupy pro pacienty s NVAF a kontraindikací perorální antikoagulace6,7 Cílem intervence je: za prvé snížení iktů způsobených trombem vzniklým v LAA) a za druhé potlačení antitrombotické léčby vyhnout se riziku krvácení spojeného s užíváním těchto léků.

K uzavření LAA se celosvětově používají dvě zařízení: systém WatchmanTM (Boston Scientific, Boston, Massachusetts, USA) a AmplatzerTM Cardiac Plug (ACP) (St. Jude Medical, Minneapolis, Minnesota, USA). V současnosti dostupná data pocházejí především z dosud pouze dvou existujících randomizovaných studií (PROTECT AF8 a PREVAIL9). V těchto dvou RCT se ukázalo, že pacienti léčení přístrojem Watchman nejsou horší z hlediska mortality a tromboembolických příhod ve srovnání s pacienty léčenými perorálními antikoagulačními přípravky. Do těchto studií byli zahrnuti pacienti způsobilí k perorální antikoagulaci a perkutánní okluzi LAA (LAAO), což je v běžné klinické praxi neobvyklá situace. Navíc i ti, kteří byli randomizováni k uzávěru LAA, byli léčeni warfarinem po dobu nejméně šesti týdnů, což ztěžovalo posouzení přínosu uzávěru přívěsku v časných stádiích.

ACP je samorozpínací zařízení speciálně navržené tak, aby zcela zakrylo ústí přívěsku. Obsahuje nitinolový lalok a disk spojený středovým pasem. Neexistují žádné randomizované kontrolované studie s tímto přístrojem, ale existují velké zkušenosti v registrech zahrnujících především pacienty s formální kontraindikací OAC10,11 Navzdory rostoucím důkazům o této technice existuje několik otázek, které je třeba zodpovědět: 1) Trombóza přístroje je vzácná komplikace, ale byla popsána u obou zařízení (Watchman a ACP) 10-13. Incidence trombózy zařízení se pohybuje mezi 2 a 17 %, tato široká variace může být způsobena chybnou diagnózou v některých sériích, protože incidence je vyšší v těch sériích, kde bylo provedeno více TEE13,14. Význam trombózy zařízení není jasný; některé série ukázaly nedostatek korelace mezi přítomností trombózy zařízení a cévní mozkové příhody (i0,3 % trombóz má klinický překlad) 12-14, ale zkušenost je omezená a trombóza zařízení a cévní mozková příhoda zůstávají jednou z nejobávanějších komplikací. 2) Přítomnost netěsností v peri-zařízení během sledování má stále nejistý význam a ztěžuje rozhodnutí o ukončení antitrombotické léčby. V chirurgické zkušenosti s excizí přívěsku během operace mitrální chlopně bylo pozorováno, že neúplná excize OI byla spojena s vyšším výskytem embolických příhod. Publikace LAA perkutánní okluze (LAAO) však neukázaly jasný vztah mezi přítomností netěsností a klinickými příhodami (mrtvice nebo trombóza zařízení)14,15. 3) Další sporný bod spočívá v antitrombotických doporučeních po výkonu. Vzhledem k tomu, že k většině trombóz zařízení dochází během prvního trimestru po uzavření a byly úspěšně léčeny heparinem nebo LWMH, předpokládá se použití perorální antikoagulace během počáteční fáze 8,9. Většina pacientů léčených LAAO má však vysoké riziko krvácení, a protože výskyt a embolický potenciál trombózy zařízení zůstává nejasný, je obtížné ospravedlnit použití antikoagulace u těchto pacientů. Na druhé straně byla na základě předchozích zkušeností s koronárními stenty použita duální antiagregační terapie (DAT). Navzdory zjištění nízké trombózy zařízení a četnosti cévních mozkových příhod však tento protokol neprokázal snížení velkého krvácení12,14-16.

Stručně řečeno, nejlepší antitrombotická terapie po uzavření LAA musí zajistit rovnováhu mezi účinností (pro prevenci trombózy) a bezpečností (pro výskyt velkého krvácení). Především proto, že pacienti léčení terapií vykazují vysoké riziko tromboembolických příhod (vysoké CHADS) a současně vysoký výskyt hemoragických příhod (vysoké HASBLED). Podle údajů z velkých registrů uzávěrů LAA14,16 jsou hlavní indikace uzávěru přívěsku gastrointestinální a intrakraniální krvácení, tedy pacienti s absolutní nebo relativní kontraindikací pro OAC. Míra intrakraniálního nebo gastrointestinálního krvácení s DAT je až 7 %, je dokonce vyšší než OAC 17,18. S cílem snížit riziko krvácení se uzavírací protokoly LAA pokusily zkrátit DAT na 3 měsíce, ale bez spolehlivých důkazů. Zavedení NOAC mezitím otevřelo nové spektrum terapeutických možností. Mezi touto novou generací antitrombotických molekul Apixaban prokázal opravdu dobrý profil bezpečnosti a účinnosti s nízkou mírou ischemických a hemoragických příhod3. Navíc se Apixaban již úspěšně používá k léčbě LAA a trombózy zařízení19. V tomto ohledu se domníváme, že Apixaban by zlepšil míru účinnosti (snížení trombózy zařízení) a bezpečnosti (s nižší mírou krvácení) ve srovnání s DAT po perkutánním uzávěru LAA. Ve skutečnosti se antitrombotická terapie po LAAO nepodává k léčbě žádného trombu; podává se právě proto, aby se zabránilo jeho tvorbě. V tomto smyslu se jak 2,5 mg, tak 5 mg/12h Apixabanu prokázalo z hlediska prevence hluboké žilní trombózy (DVT)20 a dokonce i nízká dávka Apixabanu se ukázala jako účinná při léčbě trombu LAA21. Protože někteří pacienti podstupující LAAO mají extrémně křehký profil a mnoho pacientů krvácelo s různými strategiemi OAC, včetně NOAC, navrhujeme strategii 2,5 nebo 5 mg/12h Apixabanu na základě očekávaného rizika krvácení, protože by to poskytlo nejlepší rovnováhu mezi účinnost při prevenci tvorby trombů a zabránění jakémukoli druhu krvácení během prvních 3 měsíců po LAAO.

Hypotéza:

Léčba apixabanem (5 mg/12 h nebo 2,5 mg/12 h ve specifických případech) během prvních 3 měsíců následovaná jednou antiagregační aspirinem v dávce 80-100 mg/den po dobu 9 měsíců po uzavření LAA poskytne vyšší účinnost (pro prevenci tromboembolických příhod klinických a trombóza zařízení) a bezpečnost (pro výskyt velkého krvácení) než léčba duální protidestičkovou terapií (aspirin + klopidogrel) během prvních 3 měsíců poté následovaná jednou protidestičkovou aspirinem 80-100 mg/den po dobu 9 měsíců. Důvodem pro zavedení intenzivnější terapie během prvních 3 měsíců po LAAO je období vyššího rizika tvorby trombů. Délka léčby (DAPT nebo apixaban po dobu 3 měsíců a poté SAPT) vychází z běžné klinické praxe popsané v hlavních registrech LAAO (ACP multicentrický registr, EWOLUTION nebo Amulet Observational study).

Cíle:

Prokázat nadřazenost strategie antikoagulace s apixabanem 5 mg/2,5 mg bid ve srovnání se současným standardem péče (duální protidestičková léčba) po LAAO u pacientů s NVAF.

Primární cíl Porovnat účinnost (pro prevenci klinických tromboembolických příhod a trombózy zařízení) a bezpečnost (pro výskyt velkého krvácení) s Apixabanem oproti duální protidestičkové léčbě (aspirin + klopidogrel) během prvních 3 měsíců po následném podání jedné antiagregační léčby aspirin 80-100 mg/den po dobu 9 měsíců v obou skupinách po uzavření LAA.

3- METODY: Studie bude provedena v souladu se správnou klinickou praxí a institucionální etickou komisí v souladu s protokolem as personálem, který je kvalifikovaný pro každou jednotlivou povinnost.

Uspořádání studie Toto je multicentrická randomizovaná, otevřená, kontrolovaná studie fáze IV, která srovnává účinnost a bezpečnost Apixabanu vs. DAT po okluzi LAA (LAAO).

Kritéria pro zařazení:

• Věk > 18 let
• NVAF (paroxysmální, přetrvávající nebo permanentní)

• Skóre CHADS2 ≥1 nebo skóre CHA2DS2-VASc ≥2

  • Adekvátní anatomie pro uzávěr LAA a kontraindikace pro OAC (absolutní nebo relativní).
• Schopný dát informovaný souhlas a být sledován (telefon a klinická návštěva)

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s mechanickými protézami, prokázaným trombem, komplexním ateromem aorty nebo symptomatickou karotidou
• Kontraindikace pro TEE studie
• Krevní destičky <40000
• Absolutní kontraindikace Apixabanu po dobu 3 měsíců (těžké selhání ledvin s Cl. creat <15 ml/h nebo závažné onemocnění jater Child B nebo C) nebo alergie na lék.

Kontraindikace jakékoli formy antikoagulační nebo protidestičkové terapie.

• Pacienti s anamnézou zneužívání drog nebo alkoholu nebo psychosociálními důvody, které vylučují sledování pacienta.
• Ženy ve fertilním věku (WOCB) (viz strana .

Koncové body:

Hlavní:

- Kombinace účinnosti (prevence tromboembolických příhod a trombóza zařízení) a bezpečnosti (výskyt velkého krvácení) po 3 měsících u obou strategií.

Sekundární:

• Kombinace účinnosti (prevence tromboembolických příhod a trombóza zařízení) a bezpečnosti (výskyt velkého krvácení) po 12 měsících u obou strategií.
• Rozdíly v trombóze zařízení mezi těmito dvěma strategiemi.
• Velké rozdíly v krvácení mezi těmito dvěma strategiemi.
• Jakékoli rozdíly v krvácení mezi těmito dvěma strategiemi.

Protokol studie:

Po stanovení indikace k LAAO bude provedena transezofageální echokardiografie (TEE) k vyloučení intrakardiálního trombu a změření/posouzení anatomie LAA.

Pokud je pacient platným klinickým a anatomickým kandidátem na LAAO, bude mu studie vysvětlena a navržena a bude získán informovaný souhlas. Pokud pacient souhlas přijme a podepíše, bude po LAAO provedena randomizace (viz následující části). Před randomizací budou provedeny a shromážděny základní charakteristiky, obecné laboratorní testy i základní fyzikální vyšetření.

Hodinu před zákrokem bude aplikováno profylaktické antibiotikum (cefalosporin nebo vankomicin v případě alergie na betalaktamové buňky). Zákrok bude proveden v celkové anestezii nebo hluboké sedaci a pod vedením TEE. Cévní přístup bude zajištěn z pravé nebo levé femorální žíly a LAA přístup po transeptální punkci. Jakmile je dosaženo přístupu do levé síně, bude podán bolus 100 IU/kg ev heparinu k dosažení aktivovaného koagulačního systému (ACT) ≥250 sekund. Pokud pacient nebyl před zákrokem léčen aspirinem, bude mu během zákroku podán bolus 1 g Inyesprinu. Výkon bude řízen skiaskopií a TEE, což umožní další měření LAA, hodnocení životnosti katetrů a polohy zařízení a také včasnou detekci procedurálních komplikací, jako je perikardiální výpotek.

Den po výkonu bude provedena transtorakální echokardiografie (TTE), aby se vyloučil perikardiální výpotek nebo přístrojová embolizace. Pokud nenastanou žádné komplikace, bude pacient následující den propuštěn.

Antitrombotická léčba:

Po úspěšném provedení LAAO bude pacient randomizován v poměru 1:1 k jedné ze dvou léčebných strategií. Randomizace bude provedena prostřednictvím vyhrazené online webové stránky. U neúspěšných postupů (zařízení LAAO není implantováno) nebude randomizace provedena.

Čtyři hodiny po zákroku a v závislosti na přidělené léčebné skupině pacienti dostanou první dávku apixabanu (5 mg nebo 2,5 mg*) nebo klopidogrelu (600 mg). Následně pacienti obdrží:

Skupina 1: Apixaban* (5 nebo 2,5 mg/12h*) po dobu prvních 3 měsíců po LAAO následovaný aspirinem 80-100 mg/den po dobu 9 měsíců.

Skupina 2: Aspirin 80-100 mg/den + klopidogrelª 75 mg/den následovaný aspirinem 80-100 mg/den po dobu 9 měsíců# *Standardní dávka Apixabanu bude 5 mg/12h, pokud aktuální označení produktu nedoporučuje použití nižší dávka apixabanu (2,5 mg/12h). Pro účely této studie lze zvážit použití 2,5 mg/12h také u pacientů s očekávaným zvýšeným rizikem krvácení (tj. pacienti s předchozím krvácením s NOAC, pacienti s předchozím gastrointestinálním krvácením, pacienti s předchozím intrakraniálním krvácením, pacienti s opakovaným krvácením z jakéhokoli jiného území), pokud tito pacienti nesplňují absolutní kontraindikace pro použití apixabanu. ** ª Pacienti s předchozím intrakraniálním krvácením ve skupině 2 dostanou aspirin 80-100 mg/den jako jednorázovou léčbu.

Rozumí se, že apixaban (5 a 2,5/12 h) bude poskytnut a označen společností bez dalších nákladů. Uskladnění, distribuci a likvidaci bude provádět pořádající středisko.

Po 12 měsících (mimo studii) ošetřující lékař rozhodne, zda si ponechá aspirin na dobu neurčitou, nebo jej vysadí.

Následovat:

Klinické sledování bude provedeno za 1, 3, 6 a 12 měsíců s klinickou návštěvou a fyzikálním vyšetřením. Klinická návštěva bude zahrnovat specifické posouzení trombotických a krvácivých příhod, jakož i obecných nežádoucích příhod (AE) a závažných nežádoucích příhod (SAE) (viz příloha B) Při těchto klinických návštěvách se konkrétně zeptáme na souběžnou léčbu, přerušení léčby po jakémkoli léčba studovaným lékem, odvolání souhlasu, předávkování lékem nebo riziko otěhotnění.

Ve 3. a 12. měsíci zkoušející také shromáždí obecné laboratorní testy včetně hemoglobinu, počtu krevních destiček, stavu koagulace a funkce ledvin.

Sledování zobrazení bude zahrnovat sériové vyšetření TEE nebo CT 1, 3 a 12 měsíců po indexové proceduře, aby se zvýšila citlivost detekce trombózy přístrojem. Vzhledem k tomu, že TEE/CT sken ve 3 měsících je považován za standardní péči po LAAO, pouze 1 a 12měsíční TEE/CT sken by mohl být považován za další diagnostické testy.

V případě jakékoli klinické tromboembolické příhody, trombózy zařízení nebo velkého krvácení (výsledky zahrnuté v primárním výsledku) bude antitrombotická léčba pokračovat, bude ukončena nebo změněna podle kritérií ošetřujícího lékaře.

Definice:

Úspěch zákroku bude definován jako implantace zařízení LAAO bez větších komplikací včetně úmrtí, cévní mozkové příhody nebo jakékoli komplikace vyžadující chirurgickou nebo endovaskulární léčbu.

Pro hodnocení bezpečnosti procedury zkoušející zahrnou všechny klinické příhody během hospitalizace nebo prvních 7 dnů po zákroku. Za tímto účelem budou klinické příhody definovány podle konsenzu VARC (Valve Academic Research Consortium)22, který zahrnuje: úmrtnost ze všech příčin, infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu (ischemickou a hemoragickou) nebo tranzitorní ischemickou ataku, systémovou embolii, velké krvácení a procedurální komplikace, jako je např. jako embolizace přístroje, těžký perikardiální výpotek nebo cévní komplikace. Kromě toho budou všechny další závažné nežádoucí příhody, které se vyskytnou po písemném souhlasu subjektu s účastí ve studii do 30 dnů po přerušení podávání, hlášeny BMS Worldwide Safety. Primární cílový bod bude zahrnovat pouze příhody po hospitalizaci a nejméně 7 dnech po indexové proceduře, aby se předešlo zkreslení způsobenému potenciálními komplikacemi během procedury a nesouvisejícími s léčbou.

Definice závažného krvácení bude založena na Bleeding Academic Research Consortium23, odpovídající typu 3 a 5: typ 3a, krvácení s poklesem hemoglobinu 3 až 5 g/dl nebo potřeba krevní transfuze; typ 3b, krvácení s poklesem hemoglobinu > 5 g/dl, srdeční tamponáda nebo krvácení vyžadující chirurgický zákrok (kromě kůže, zubů, nosu a hemoroidů) nebo intravenózní vazoaktivní léky; 3c, intrakraniální krvácení (mikrohematomy, intraspinální nebo hemoragická transformace nejsou zahrnuty) nebo intraokulární krvácení narušující vidění; typ 5, smrtelné krvácení (typ 5a, pravděpodobné; typ 5b, potvrzeno).

Trombóza zařízení bude definována jako jakýkoli trombus o průměru >1 mm a umístěný nad povrchem zařízení LAAO. Netěsnosti periferního zařízení budou klasifikovány podle šířky barevného paprsku hodnocené TEE 14: triviální (<1 mm), mírné (1-3 mm) nebo relevantní (> 3 mm). Kompletní LAAO bude definováno jako nepřítomnost jakéhokoli relevantního (>3 mm) úniku v posledním TEE.

Pro vyhodnocení dopadu zákroku z hlediska prevence cévní mozkové příhody a krvácení bude pozorovaná roční četnost příhod porovnána s odhadovanou četností na základě škál CHADS224, CHA2DS2-VASc24 a HAS-BLED25.

Velikost vzorku:

Velikost vzorku byla vypočtena na základě četnosti pozorovaných událostí v hlavních registrech LAAO se zařízeními ACP nebo Amulet. Vzhledem k současným indikacím LAAC v Evropě bude naše studovaná populace vystavena mnohem vyššímu riziku než populace zařazené do randomizovaných studií AF (testování NOAC). Kromě toho jsou očekávané četnosti příhod lepší než ty, které byly pozorovány ve dvou hlavních randomizovaných studiích (PROTECT AF a PREVAIL), protože cílová populace má absolutní nebo relativní kontraindikaci k OAC. Zkoušející stanovili míru velkého nebo klinicky významného krvácení 15 % ve skupině DAPT (kontrolní skupina) a další konzervativní míru 10 % pro všechny koncové body ischemie, s vědomím, že zkoušející vzali v úvahu také TIA, trombózu na zařízení a Události PE v našem současném složeném cílovém parametru (které nebyly zohledněny v citovaných studiích. To znamená konzervativní 24% míru příhod za rok pro primární cílový bod po dobu tří měsíců v kontrolní skupině. Protože se vyšetřovatelé domnívají, že apixaban sníží hemoragické i ischemické příhody, očekávají zkoušející četnost příhod mezi 8 % a 10 % ve skupině s apixabanem. Aby bylo možné najít 16% rozdíl v četnosti příhod mezi dvěma léčebnými strategiemi, pomocí logrank testu s 5% oboustrannou hladinou významnosti, budou výzkumníci potřebovat 76 pacientů v každé skupině (celkem 152) s více než 80% Napájení. Pro kompenzaci odchodu pacientů však bude do studie zahrnuto celkem 160 pacientů.

4- ŽIVOTNOST PROJEKTU: Aby bylo možné zahrnout 160 pacientů, musí výzkumníci zapsat tři španělská centra během 2 let. Každé centrum by mělo zahrnovat celkem 53 pacientů (27 pacientů ročně). V současné době existuje několik center s tímto objemem LAAO a očekává se, že v příštích letech poroste.

5- HLÁŠENÍ NEŽÁDOUCÍCH PŘÍPADŮ Všechny závažné nežádoucí příhody (SAE), které se vyskytnou po písemném souhlasu subjektu s účastí ve studii do 30 dnů od přerušení podávání, musí být hlášeny BMS Worldwide Safety.

Nežádoucí události:

Nežádoucí příhoda [AE] je definována jako jakýkoli nový nepříznivý zdravotní výskyt nebo zhoršení již existujícího zdravotního stavu u pacienta nebo subjektu klinického hodnocení, kterému byl podán hodnocený (léčivý) přípravek a který nemusí mít nutně příčinnou souvislost s touto léčbou. AE tedy může být jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak (včetně například abnormálního laboratorního nálezu), příznak nebo onemocnění dočasně spojené s použitím hodnoceného přípravku, ať už se považuje za související s hodnoceným přípravkem či nikoli.

Příčinný vztah ke studovanému léku určuje lékař a měl by být použit k posouzení všech nežádoucích účinků (AE). Příčinný vztah může být jeden z následujících:

Související: Existuje rozumný kauzální vztah mezi podáváním studovaného léku a AE.

Nesouvisí: Neexistuje rozumný kauzální vztah mezi podáváním studovaného léku a AE.

Termín "přiměřený kauzální vztah" znamená, že existují důkazy naznačující kauzální vztah.

Nežádoucí příhody mohou být spontánně hlášeny nebo vyvolány během otevřeného dotazování, vyšetření nebo hodnocení subjektu. (Aby se předešlo zkreslení hlášení, neměly by být subjekty dotazovány na konkrétní výskyt jedné nebo více nežádoucích příhod).

Závažné nežádoucí příhody

Závažná nežádoucí příhoda (SAE) je jakákoli nežádoucí lékařská událost při jakékoli dávce, která:

• má za následek smrt
• je život ohrožující (definovaná jako událost, při které byl subjekt v době události ohrožen smrtí; nevztahuje se na událost, která by hypoteticky mohla způsobit smrt, pokud by byla závažnější)
• vyžaduje hospitalizaci na lůžku nebo způsobuje prodloužení stávající hospitalizace (výjimky viz POZNÁMKA*: níže)
• vede k trvalé nebo významné invaliditě/nezpůsobilosti
• je vrozená anomálie/vrozená vada
• je důležitá lékařská událost, definovaná jako lékařská událost, která nemusí bezprostředně ohrožovat život nebo vést ke smrti nebo hospitalizaci, ale na základě příslušného lékařského a vědeckého úsudku může ohrozit subjekt nebo může vyžadovat zásah (např. aby se zabránilo jednomu z dalších závažných následků uvedených výše. Příklady takových příhod zahrnují, aniž by byl výčet omezující, intenzivní léčbu alergického bronchospasmu na pohotovosti nebo doma; krevní dyskrazie nebo křeče, které nevedou k hospitalizaci.
• Potenciální poškození jater vyvolané léky (DILI) je také považováno za důležitou lékařskou příhodu – viz níže uvedená část DILI pro definici potenciální příhody DILI.
• Podezření na přenos infekčního agens (např. patogenního nebo nepatogenního) prostřednictvím studovaného léku je SAE.

• Ačkoli těhotenství, předávkování a rakovina nejsou podle regulační definice vždy závažné, je třeba s těmito příhodami zacházet jako s SAE.

  • POZNÁMKA: Následující hospitalizace nejsou považovány za SAE:

Návštěva urgentního příjmu nebo jiného nemocničního oddělení trvající méně než 24 hodin, která nevede k přijetí (pokud není považována za „důležitou lékařskou událost“ nebo život ohrožující událost) Před podpisem souhlasu plánovaná elektivní operace Přijetí podle protokolu pro plánovanou lékařský/chirurgický výkon Rutinní zdravotní hodnocení vyžadující přijetí pro základní/trend zdravotního stavu (např. rutinní kolonoskopie) Lékařské/chirurgické přijetí jiné než náprava špatného zdravotního stavu, které bylo plánováno před vstupem do studie. V těchto případech je vyžadována příslušná dokumentace Přijetí pro jinou životní okolnost, která nemá žádný vliv na zdravotní stav a nevyžaduje žádný lékařský/chirurgický zásah (např. nedostatek bydlení, ekonomická nepřiměřenost, odlehčení pečovatele, rodinné poměry, administrativní důvod).

Nežádoucí příhody zvláštního zájmu: V této studii mají být BMS hlášeny následující nežádoucí příhody, bez ohledu na to, zda jsou tato hlášení klasifikována jako závažná nebo neočekávaná: Potenciální nebo suspektní případy poškození jater, včetně mimo jiné abnormalit jaterních testů, žloutenky hepatitida nebo cholestáza

Nežádoucí události zvláštního zájmu

V této studii mají být BMS hlášeny následující nežádoucí příhody bez ohledu na to, zda jsou tato hlášení klasifikována jako závažná nebo neočekávaná:

Potenciální nebo suspektní případy poškození jater, včetně mimo jiné abnormalit jaterních testů, žloutenky, hepatitidy nebo cholestázy.

Shromažďování a hlášení závažných nežádoucích příhod Po písemném souhlasu subjektu s účastí ve studii musí být shromážděny všechny SAE, ať už související nebo nesouvisející se studovaným lékem, včetně těch, o kterých se předpokládá, že souvisejí s protokolem specifikovanými postupy. Všechny SAE, které se vyskytnou během období screeningu a do 30 dnů po ukončení podávání, musí být shromážděny. Je-li to vhodné, musí být shromážděny SAE, které se týkají jakéhokoli pozdějšího postupu specifického pro protokol (jako je následná kožní biopsie).

Zkoušející by měl hlásit jakoukoli SAE vyskytující se po těchto časových obdobích, o níž se předpokládá, že souvisí se studovaným lékem nebo postupem stanoveným protokolem.

Zpráva o SAE by měla být vyplněna pro každou událost, kde existují pochybnosti o jejím stavu závažnosti.

Pokud se zkoušející domnívá, že SAE nesouvisí se studovaným lékem, ale potenciálně souvisí s podmínkami studie (jako je vysazení předchozí terapie nebo komplikace postupu studie), měl by být vztah specifikován v popisné části formuláře zprávy SAE.

SAE, ať už související nebo nesouvisející se studovaným lékem, a těhotenství musí být hlášeny BMS do 24 hodin/1 pracovní den poté, co se o události dozvěděly. SAE musí být zaznamenány na formuláři CIOMS nebo schváleném místě SAE; Těhotenství musí být hlášeno a předloženo BMS na kterémkoli z následujících formulářů: 1. CIOMS nebo 2. Formulář pro sledování těhotenství BMS nebo 3. Formulář SAE ve schváleném místě.

E-mailová adresa SAE: Worldwide.Safety@BMS.com Číslo faxu SAE: 609-818-3804

Pokud jsou zpočátku k dispozici pouze omezené informace, jsou vyžadovány následné zprávy. (Poznámka: Následné zprávy o SAE by měly obsahovat stejné termíny zkoušejícího, které byly původně hlášeny.) Pokud se probíhající SAE změní ve své intenzitě nebo ve vztahu ke studovanému léku nebo pokud jsou k dispozici nové informace, měla by být do 24 hodin zaslána následná zpráva o SAE BMS (nebo pověřené osobě) za použití stejného postupu, jaký byl použit pro předání počáteční zprávy SAE .

Všechny SAE by měly být sledovány až do vyřešení nebo stabilizace.

SAE Reconciliation Vyšetřovatel srovná klinickou databázi případů SAE přenesených do BMS Global Pharmakovigilance (GPV&E). Frekvence sladění bude stanovena před zahájením studie, ale nebude k ní docházet méně než jednou před uzamčením databáze studie. BMS GPV&E zašle na žádost vyšetřovatele e-mailem zprávu o odsouhlasení GPV&E. Žádosti o odsouhlasení zasílejte na adresu aepbusinessprocess@bms.com. Datové prvky uvedené ve zprávě o sesouhlasení GPV&E budou použity pro účely identifikace případu. Pokud vyšetřovatel zjistí, že případ nebyl předán BMS GPV&E, bude případ okamžitě odeslán.

Všechny SAE by měly být současně faxem nebo e-mailem zaslány BMS na adresu:

Globální farmakovigilance a epidemiologie Faxové číslo společnosti Bristol-Myers Squibb: 609-818-3804 E-mail: Worldwide.safety@bms.com

6- ŽENY S POTENCIÁLEM DĚTÍ (WOCBP)

Kritéria způsobilosti se musí týkat WOCBP a jejich partnerů.

1. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením podávání studovaného léku.
2. Ženy nesmí kojit
3. WOCBP musí souhlasit s tím, že se bude řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby studovaným lékem(y) YY plus 5 poločasů rozpadu studovaného léku YY (XX dní) plus 30 dní (trvání ovulačního cyklu) celkem XX dnů po dokončení léčby.
4. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby studovaným lékem (léky) YY plus 5 poločasů rozpadu studovaného léku (XX dní) plus 90 dní (trvání obrat spermií) po dobu celkem XX dnů po dokončení léčby.
5. Azoospermičtí muži a WOCBP, kteří nejsou trvale heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci. Přesto musí podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v této části.

Vyšetřovatelé doporučí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o důležitosti prevence otěhotnění a důsledcích neočekávaného těhotenství. Vyšetřovatelé poradí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o používání vysoce účinných metod antikoncepce. Vysoce účinné metody antikoncepce mají při důsledném a správném používání poruchovost < 1 %.

Subjekty musí souhlasit minimálně s použitím jedné metody vysoce účinné antikoncepce, jak je uvedeno níže:

VYSOCE ÚČINNÉ ANTIKONCcepční metody

• Mužské kondomy se spermicidem.
• Hormonální metody antikoncepce včetně kombinovaných perorálních antikoncepčních pilulek, vaginálního kroužku, injekcí, implantátů a nitroděložních tělísek (IUD), jako je Mirena subjektem WOCBP nebo partnerem WOCBP mužského subjektuŽenské partnerky mužů účastnících se studie mohou používat hormonální antikoncepci jako jednu z přijatelné metody antikoncepce, protože nebudou dostávat studovaný lék
• IUD, jako je ParaGard
• Podvázání vejcovodů
• Vasektomie.

• Úplná abstinence*

  • Úplná abstinence je definována jako úplné vyhýbání se heterosexuálnímu styku a je přijatelnou formou antikoncepce pro všechny studované léky. Ženy musí nadále podstupovat těhotenské testy. Musí být prodiskutovány přijatelné alternativní metody vysoce účinné antikoncepce v případě, že se subjekt rozhodne vzdát se úplné abstinence.

ŽENY V DĚTSKÉM POTENCIÁLU (WOCBP) Ženy ve fertilním věku (WOCBP) jsou definovány jako každá žena, která prodělala menarché a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) a není postmenopauzální. Menopauza je definována jako 12měsíční amenorea u ženy starší 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin. Navíc ženy mladší 55 let musí mít hladinu hormonu stimulujícího folikuly v séru (FSH) > 40 mIU/ml k potvrzení menopauzy.

• Ženy léčené hormonální substituční terapií (HRT) mají pravděpodobně uměle suprimované hladiny FSH a mohou vyžadovat vymývací období, aby se dosáhlo fyziologické hladiny FSH. Délka vymývací periody je funkcí typu použité HRT. Délka vymývacího období níže jsou doporučené pokyny a zkoušející by měli použít svůj úsudek při kontrole hladin FSH v séru. Pokud je hladina FSH v séru >40 mIU/ml kdykoli během vymývacího období, lze ženu považovat za postmenopauzální:

  • Minimálně 1 týden pro vaginální hormonální přípravky (kroužky, krémy, gely)
  • Minimálně 4 týdny u transdermálních přípravků

  • Minimálně 8 týdnů pro perorální přípravky Jiné parenterální přípravky mohou vyžadovat vymývací období až 6 měsíců. Nelze použít.

    7- POŽADOVANÝ FOND (účel):

    1- Financování pojištění studia. 2- Financování finanční podpory center pro práci odvozenou od zahrnutí pacientů a sledování (další klinické návštěvy a TEE).

    3- Financování centralizovaného hodnocení (core-lab) TEE během sledování.

    8- VÝHODY STUDIA

Vyšetřovatelé pevně věří, že pozitivní výsledek ve prospěch apixabanu by měl velký dopad na vědeckou komunitu, protože by prokázal převahu léku ve srovnání s duální protidestičkovou terapií, pokud jde o účinnost a bezpečnost v populaci s vysokým rizikem obou kardioembolické a hemoragické příhody. Kromě toho by apixaban byl použit ve velmi specifickém prostředí, jako je LAAO, ve kterém nebyl použit žádný jiný NOAC.

Je velmi důležité zdůraznit, že tato studie se nesnaží prokázat převahu LAAO nad NOACS. Ve skutečnosti je to naopak, protože by to mohlo prokázat, že apixaban je velmi dobře tolerován v populaci, která byla kategorizována jako nezpůsobilá pro OAC.