Onderzoek naar apixaban versus dubbele plaatjesaggregatietherapie na occlusie van het linker atriumaanhangsel (ADALA) (ADALA)

Niet-valvulair atriumfibrilleren (NVAF) is de meest voorkomende ritmestoornis in ons midden. De incidentie is gecorreleerd met de leeftijd; daarom wordt de komende jaren een aanzienlijke toename verwacht als gevolg van de voortschrijdende vergrijzing van de bevolking. Bovendien is NVAF verantwoordelijk voor tot 20% van alle ischemische beroertes en impliceert het een slechtere prognose in vergelijking met beroerte vanwege andere etiologieën1 Orale antistolling is de standaardtherapie bij patiënten met NVAF om embolische voorvallen te verminderen. De nieuwe antistollingsmiddelen (NOAC), waaronder de directe trombineremmers (dabigatran2) en Xa-remmers (apixaban3 en rivaroxaban4), hebben een stabieler en veiliger profiel opgeleverd dan de vitamine K-antagonisten. Deze nieuwe moleculen hebben echter nog steeds een verhoogd risico op bloedingen (jaarlijks aantal grote en kleine bloedingen van respectievelijk 2,15-3,6% en 15-20%), wat het gebruik bij een groot aantal patiënten zou kunnen beperken. Inderdaad ontvangt ongeveer 40% van de patiënten met een indicatie voor OAC geen ondanks de introductie van NOAC5.

Percutane sluiting van het linker atrium aneurysma (LAA) wordt aanbevolen door de richtlijnen voor patiënten met NVAF en contra-indicatie voor orale antistolling6,7 Het doel van de interventie is: ten eerste het verminderen van beroertes veroorzaakt door trombus ontstaan ​​in het LAA) en ten tweede onderdrukking van antitrombotische therapie het vermijden van het risico op bloedingen dat gepaard gaat met het gebruik van deze geneesmiddelen.

Er zijn twee apparaten die wereldwijd zijn gebruikt voor LAA-sluiting: het WatchmanTM-systeem (Boston Scientific, Boston, Massachusetts, VS) en AmplatzerTM Cardiac Plug (ACP) (St. Jude Medical, Minneapolis, Minnesota, VS). De momenteel beschikbare gegevens zijn voornamelijk afkomstig van de enige twee bestaande gerandomiseerde onderzoeken tot nu toe (PROTECT AF8 en PREVAIL9). In deze twee RCT's bleken patiënten die met het Watchman-apparaat werden behandeld niet inferieur te zijn in termen van mortaliteit en trombo-embolische voorvallen in vergelijking met patiënten die werden behandeld met orale antistolling. In deze onderzoeken werden patiënten geïncludeerd die in aanmerking kwamen voor orale antistolling en percutane LAA-occlusie (LAAO), een ongebruikelijke situatie in de dagelijkse klinische praktijk. Bovendien werden zelfs degenen die gerandomiseerd waren voor LAA-sluiting gedurende ten minste zes weken behandeld met warfarine, waardoor het moeilijk was om het voordeel van sluiting van het aanhangsel in een vroeg stadium te beoordelen.

De ACP is een zelfexpanderend apparaat dat speciaal is ontworpen om het ostium van het aneurysma volledig te bedekken. Het bestaat uit een nitinollob en een schijf verbonden door een centrale taille. Er zijn geen gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met dit apparaat, maar er is veel ervaring in registers met voornamelijk patiënten met een formele contra-indicatie voor OAC10,11 Ondanks het groeiende bewijs over deze techniek, zijn er verschillende vragen die beantwoord moeten worden: 1) Trombose van het apparaat is een zeldzame complicatie, maar het is beschreven met de beide apparaten (Watchman en ACP) 10-13. De incidentie van apparaattrombose varieert van 2 tot 17%. Deze grote variatie kan het gevolg zijn van een verkeerde diagnose in sommige series, aangezien de incidentie hoger is in die series waarin meer TEE werden uitgevoerd13,14. De relevantie van apparaattrombose is onduidelijk; sommige series hebben een gebrek aan correlatie aangetoond tussen de aanwezigheid van apparaattrombose en beroerte (i0,3% van de trombose hebben klinische vertaling) 12-14, maar de ervaring is beperkt en apparaattrombose en beroerte blijven een van de meest gevreesde complicaties. 2) De aanwezigheid van peri-device-lekken tijdens de follow-up heeft nog steeds een onzekere betekenis en bemoeilijkt de beslissing om antitrombotische therapie te stoppen. In de chirurgische ervaring met excisie van het aanhangsel tijdens mitralisklepchirurgie, werd waargenomen dat onvolledige excisie van de OI geassocieerd was met een hoger aantal embolische voorvallen. LAA-publicaties over percutane occlusie (LAAO) hebben echter geen duidelijke relatie aangetoond tussen de aanwezigheid van lekken en klinische gebeurtenissen (beroerte of apparaattrombose)14,15. 3) Een ander controversieel punt betreft de antitrombotische aanbevelingen die volgen op de procedure. Aangezien de meeste trombose van het hulpmiddel optreden tijdens het eerste trimester na sluiting en met succes zijn behandeld met heparine of LWMH, is het gebruik van orale anticoagulantia tijdens de beginfase gepostuleerd 8,9. De meeste patiënten die met LAAO worden behandeld, hebben echter een hoog risico op bloedingen, en aangezien de incidentie en het embolische potentieel van apparaattrombose onduidelijk blijft, is het moeilijk om het gebruik van anticoagulantia bij deze patiënten te rechtvaardigen. Aan de andere kant is dubbele plaatjesaggregatieremmers (DAT) gebruikt op basis van de eerdere ervaring met coronaire stents. Ondanks het onthullen van een lage trombose van het apparaat en het aantal beroertes, heeft dit protocol echter geen vermindering van ernstige bloedingen aangetoond12,14-16.

Samengevat, de beste antitrombotische therapie na LAA-sluiting moet een balans bieden tussen werkzaamheid (voor preventie van trombose-apparaat) en veiligheid (voor het optreden van ernstige bloedingen). Vooral omdat patiënten die met therapie worden behandeld een hoog risico op trombo-embolische voorvallen (CHADS hoog) vertonen en daarmee een hoge incidentie van hemorragische voorvallen (hoog HASBLED). Volgens gegevens van grote LAA-sluitingsregisters14,16 zijn gastro-intestinale en intracraniale bloedingen de belangrijkste indicaties voor het sluiten van aanhangsels, dus patiënten met een absolute of relatieve contra-indicatie voor OAC. Het percentage intracraniale of gastro-intestinale bloedingen met DAT is tot 7%, wat zelfs hoger is dan OAC 17,18. Om het risico op bloedingen te verminderen, hebben LAA-sluitingsprotocollen geprobeerd de DAT terug te brengen tot 3 maanden, maar zonder solide bewijs. Ondertussen heeft de introductie van NOAC een nieuw spectrum aan therapeutische opties geopend. Van deze nieuwe generatie antitrombotische moleculen heeft Apixaban een zeer goed veiligheids- en werkzaamheidsprofiel laten zien met een laag aantal ischemische en hemorragische voorvallen3. Bovendien is Apixaban al met succes gebruikt om LAA en apparaattrombose te behandelen19. In dit opzicht zijn wij van mening dat Apixaban de werkzaamheid (vermindering van trombose door het apparaat) en veiligheid (met een lager bloedingspercentage) zou verbeteren in vergelijking met DAT na percutane sluiting van een LAA. In feite wordt antitrombotische therapie post-LAAO niet gegeven om een ​​trombus te behandelen; het wordt alleen gegeven om de vorming ervan te voorkomen. In die zin zijn zowel 2,5 mg als 5 mg/12 uur Apixaban aangetoond in termen van preventie van diepe veneuze trombose (DVT)20 en zelfs de lage dosis Apixaban is effectief gebleken om LAA-trombus te behandelen21. Aangezien sommige patiënten die LAAO ondergaan een extreem kwetsbaar profiel hebben en veel patiënten bloedden met verschillende OAC-strategieën, waaronder NOAC's, stellen we een strategie voor van 2,5 of 5 mg/12 uur Apixaban op basis van het verwachte bloedingsrisico, aangezien dit de beste balans zou bieden tussen werkzaamheid bij het voorkomen van trombusvorming en het voorkomen van elke vorm van bloeding gedurende de eerste 3 maanden na LAAO.

Hypothese:

Behandeling met Apixaban (5 mg/12 uur of 2,5 mg/12 uur in specifieke gevallen) gedurende de eerste 3 maanden, gevolgd door enkelvoudige plaatjesaggregatieremmende aspirine 80-100 mg/dag gedurende 9 maanden na sluiting van de LAA zal een grotere werkzaamheid opleveren (voor de preventie van trombo-embolische voorvallen, klinische en apparaattrombose) en veiligheid (voor de incidentie van ernstige bloedingen) dan behandeling met dubbele plaatjesaggregatieremmers (aspirine + clopidogrel) gedurende de eerste 3 maanden daarna, gevolgd door enkelvoudige plaatjesaggregatieremmers 80-100 mg/dag gedurende 9 maanden. De grondgedachte om een ​​intensievere therapie toe te passen gedurende de eerste 3 maanden na LAAO reageert op de periode met een hoger risico op trombusvorming. De duur van de behandeling (DAPT of apixaban gedurende 3 maanden en daarna SAPT) is gebaseerd op de gangbare klinische praktijk zoals beschreven in de belangrijkste LAAO-registers (ACP multicenter registry, EWOLUTION of Amulet Observational study).

Doelstellingen:

Om de superioriteit van een antistollingsstrategie met apixaban 5 mg/2,5 mg aan te tonen bid in vergelijking met de huidige zorgstandaard (dubbele plaatjesaggregatieremmers) na LAAO bij patiënten met nvAF.

Primair eindpunt Ter vergelijking van de werkzaamheid (voor preventie van klinische trombo-embolische voorvallen en apparaattrombose) en veiligheid (voor de incidentie van ernstige bloedingen) met Apixaban versus duale plaatjesaggregatieremmers (aspirine + clopidogrel) gedurende de eerste 3 maanden daarna gevolgd door enkelvoudige plaatjesaggregatieremmers aspirine 80-100 mg / dag gedurende 9 maanden in beide groepen na LAA-sluiting.

3- METHODEN: De studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met goede klinische praktijken en de institutionele ethische commissie in overeenstemming met het protocol en met personeel dat gekwalificeerd is voor elke taak.

Onderzoeksopzet Dit is een gerandomiseerde, open-label, gecontroleerde fase IV-studie in meerdere centra waarin de werkzaamheid en veiligheid van Apixaban versus DAT na LAA-occlusie (LAAO) worden vergeleken.

Inclusiecriteria:

• Leeftijd > 18 jaar
• NVAF (paroxismaal, aanhoudend of permanent)

• CHADS2-score ≥1 of CHA2DS2-VASc-score ≥2

  • Adequate anatomie voor LAA-sluiting en contra-indicatie voor OAC (absoluut of relatief).
• In staat om geïnformeerde toestemming te geven en te worden opgevolgd (telefonisch en klinisch bezoek)

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met mechanische prothesen, bewijs van trombus, complex aorta-atheroma of symptomatische halsslagaderaandoening
• Contra-indicatie voor TEE-onderzoeken
• Bloedplaatjes <40000
• Absolute contra-indicatie voor Apixaban gedurende 3 maanden (ernstig nierfalen met Cl. creat <15 ml / uur of ernstige leverziekte Kind B of C) of allergie voor het geneesmiddel.

Contra-indicatie voor elke vorm van antistolling of plaatjesaggregatieremmers.

• Patiënten met een voorgeschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik, of psychosociale redenen die de follow-up van de patiënt onmogelijk maken.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCB) (Zie pagina .

Eindpunten:

Primair:

- Gecombineerde werkzaamheid (preventie van trombo-embolische voorvallen en trombose door het apparaat) en veiligheid (incidentie van ernstige bloedingen) na 3 maanden met beide strategieën.

Ondergeschikt:

• Gecombineerd van werkzaamheid (preventie van trombo-embolische voorvallen en trombose van het apparaat) en veiligheid (incidentie van ernstige bloedingen) na 12 maanden met beide strategieën.
• Apparaattrombose verschillen tussen de twee strategieën.
• Grote bloedingsverschillen tussen de twee strategieën.
• Eventuele bloedingsverschillen tussen de twee strategieën.

Leerprotocool:

Na vaststelling van de indicatie voor LAAO zal een transoesofageale echocardiografie (TEE) worden uitgevoerd om intracardiale trombus uit te sluiten en de LAA-anatomie te meten/beoordelen.

Als de patiënt een geldige klinische en anatomische kandidaat is voor LAAO, zal het onderzoek worden uitgelegd en voorgesteld en zal geïnformeerde toestemming worden verkregen. Als de patiënt de toestemming accepteert en ondertekent, zal randomisatie worden uitgevoerd na LAAO (zie volgende paragrafen). Basislijnkarakteristieken, algemene laboratoriumtests en basis lichamelijk onderzoek zullen worden uitgevoerd en verzameld vóór randomisatie.

Een uur voor de ingreep wordt profylactisch antibioticum toegediend (cefalosporine of vancomicine in geval van betalactamische allergie). De procedure wordt uitgevoerd onder algemene anesthesie of diepe sedatie en TEE-begeleiding. Vasculaire toegang wordt verkregen via de rechter of linker dijbeenader en LAA-toegang na transeptale punctie. Zodra toegang tot het linker atrium is bereikt, wordt een bolus van 100 IE/kg ev heparine toegediend om een ​​geactiveerd stollingstijdstip (ACT) ≥250 seconden te bereiken. Indien de patiënt voor de ingreep geen aspirinebehandeling onderging, wordt tijdens de ingreep een bolus van 1gr Inyesprin toegediend. De procedure zal worden geleid door fluoroscopie en TEE, waardoor aanvullende LAA-metingen, levensduurevaluatie van katheters en de positie van het apparaat mogelijk zijn, evenals vroege detectie van procedurele complicaties zoals pericardiale effusie.

Een dag na de ingreep wordt een transthoracale echocardiografie (TTE) uitgevoerd om pericardiale effusie of apparaatembolisatie uit te sluiten. Als er geen complicaties optreden, wordt de patiënt de volgende dag ontslagen.

Antitrombotische behandeling:

Zodra LAAO met succes is uitgevoerd, wordt de patiënt 1:1 gerandomiseerd naar een van de twee behandelstrategieën. Randomisatie zal worden uitgevoerd via een speciale online website. Voor mislukte procedures (LAAO-apparaat niet geïmplanteerd) wordt er geen randomisatie uitgevoerd.

Vier uur na de procedure en afhankelijk van de toegewezen behandelingsgroep krijgen de patiënten een eerste dosis apixaban (5 mg of 2,5 mg*) of clopidogrel (600 mg). Vervolgens krijgen patiënten:

Groep 1: Apixaban* (5 of 2,5 mg/12u*) gedurende de eerste 3 maanden na LAAO gevolgd door aspirine 80-100 mg/dag gedurende 9 maanden.

Groep 2: Aspirine 80-100 mg/dag + clopidogrelª 75 mg/dag gevolgd door aspirine 80-100 mg/dag gedurende 9 maanden# *De standaarddosis van Apixaban is 5 mg/12u, tenzij het huidige productetiket het gebruik van lagere dosis apixaban (2,5 mg/12 uur). Voor het doel van deze studie kan het gebruik van 2,5 mg/12 uur ook worden overwogen bij patiënten met een verwacht verhoogd bloedingsrisico (d.w.z. patiënten met eerdere bloedingen met NOAC, patiënten met eerdere gastro-intestinale bloedingen, patiënten met eerdere intracraniale bloedingen, patiënten met recidiverende bloedingen op enig ander gebied), tenzij deze patiënten voldoen aan de absolute contra-indicaties voor het gebruik van apixaban. ** ª Patiënten met eerdere intracraniale bloedingen in groep 2 krijgen aspirine 80-100 mg/dag als enkelvoudige therapie.

Het is duidelijk dat apixaban (5 en 2,5/12 uur) zonder extra kosten door het bedrijf wordt verstrekt en geëtiketteerd. Het opslag-, distributie- en vernietigingsproces wordt uitgevoerd door het organiserend centrum.

Na 12 maanden (buiten de studie) zal de behandelend arts beslissen of hij aspirine voor onbepaalde tijd mag houden of ermee moet stoppen.

Opvolgen:

Klinische follow-up vindt plaats na 1, 3, 6 en 12 maanden met een klinisch bezoek en lichamelijk onderzoek. Het klinische bezoek omvat een specifieke beoordeling van trombotische voorvallen en bloedingen, evenals algemene bijwerkingen (AE) en ernstige bijwerkingen (SAE's) (zie appendix B). Tijdens deze klinische bezoeken vragen we specifiek om gelijktijdige behandelingen, stopzetting van proefpersonen na een behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, intrekking van toestemming, overdosis drugs of risico op zwangerschap.

Na 3 en 12 maanden zullen de onderzoekers ook algemene laboratoriumtests verzamelen, waaronder hemoglobine, aantal bloedplaatjes, stollingsstatus en nierfunctie.

Beeldvormende follow-up omvat seriële TEE- of CT-scan 1, 3 en 12 maanden na de indexprocedure om de gevoeligheid van apparaattrombosedetectie te verhogen. Aangezien een TEE/CT-scan na 3 maanden wordt beschouwd als een standaardbehandeling na LAAO, kunnen alleen de TEE/CT-scan na 1 en 12 maanden als aanvullende diagnosetests worden beschouwd.

In geval van een klinisch trombo-embolisch voorval, trombose van het hulpmiddel of ernstige bloeding (uitkomsten inbegrepen in de primaire uitkomst), zal de antitrombotische behandeling worden voortgezet, stopgezet of gewijzigd volgens de criteria van de behandelend arts.

Definities:

Het succes van de procedure zal worden gedefinieerd als implantatie van het LAAO-apparaat zonder enige grote complicatie, waaronder overlijden, beroerte of enige complicatie die chirurgische of endovasculaire behandeling vereist.

Om de procedurele veiligheid te evalueren, zullen de onderzoekers alle klinische gebeurtenissen tijdens de ziekenhuisopname of de eerste 7 dagen na de procedure opnemen. Daartoe zullen klinische gebeurtenissen worden gedefinieerd volgens de VARC-consensus (Valve Academic Research Consortium)22, waaronder: sterfte door alle oorzaken, myocardinfarct, beroerte (ischemisch en hemorragisch) of voorbijgaande ischemische aanval, systemische embolie, ernstige bloedingen en procedurele complicaties zoals zoals apparaatembolisatie, ernstige pericardiale effusie of vasculaire complicaties. Bovendien zullen alle andere ernstige bijwerkingen die optreden na de schriftelijke toestemming van de proefpersoon om deel te nemen aan het onderzoek tot en met 30 dagen na stopzetting van de dosering, worden gerapporteerd aan BMS Worlwide Safety. Het primaire eindpunt omvat alleen gebeurtenissen na ziekenhuisopname en ten minste 7 dagen na de indexprocedure om vertekening te voorkomen die wordt veroorzaakt door mogelijke complicaties tijdens de procedure en die geen verband houden met de medische behandeling.

De definitie van ernstige bloedingen zal worden gebaseerd op het Bleeding Academic Research Consortium23, overeenkomend met type 3 en 5: type 3a, bloeding met hemoglobinedaling van 3 tot 5 g/dl of behoefte aan bloedtransfusie; type 3b, bloeding met een hemoglobinedaling van >5 g/dl, harttamponnade of bloeding die een chirurgische ingreep vereist (exclusief huid, tandheelkunde, neus en aambei) of intraveneuze vasoactieve geneesmiddelen; 3c, intracraniale bloeding (microhematomen, intraspinale of hemorragische transformatie niet inbegrepen) of intraoculaire bloeding die het gezichtsvermogen belemmert; type 5, dodelijke bloeding (type 5a, waarschijnlijk; type 5b, bevestigd).

Trombose van het apparaat wordt gedefinieerd als elke trombus met een diameter van >1 mm die zich boven het oppervlak van het LAAO-apparaat bevindt. Peri-apparaatlekken worden geclassificeerd op basis van de breedte van de kleurstraal die wordt beoordeeld door TEE 14: triviaal (<1 mm), mild (1-3 mm) of relevant (> 3 mm). Volledige LAAO wordt gedefinieerd als de afwezigheid van enig relevant (>3 mm) lek in de laatste TEE.

Om de impact van de procedure op het voorkomen van een beroerte en bloedingen te evalueren, zal het waargenomen jaarlijkse aantal voorvallen worden vergeleken met het geschatte aantal op basis van de CHADS224-, CHA2DS2-VASc24- en HAS-BLED25-schalen.

Steekproefgrootte:

De steekproefomvang is berekend op basis van het aantal waargenomen gebeurtenissen in de belangrijkste LAAO-registers met de ACP- of Amulet-apparaten. Gezien de huidige indicaties voor LAAC in Europa, zal onze onderzoekspopulatie een veel hoger risico lopen dan de populaties die deelnamen aan de gerandomiseerde AF-onderzoeken (NOAC testen). Bovendien zijn de verwachte incidentiepercentages superieur aan die waargenomen in de twee belangrijkste gerandomiseerde onderzoeken (PROTECT AF en PREVAIL), aangezien de doelpopulatie een absolute of relatieve contra-indicatie heeft voor OAC. De onderzoekers hebben een percentage voor ernstige of klinisch significante bloedingen genomen van 15% in de DAPT-groep (controlegroep) en een aanvullend conservatief percentage van 10% voor alle ischemische eindpunten, wetende dat de onderzoekers ook rekening houden met TIA, trombose op het apparaat en PE-gebeurtenissen in ons huidige samengestelde eindpunt (waar geen rekening mee werd gehouden in de geciteerde onderzoeken. Dit maakt een conservatief incidentpercentage van 24% per jaar voor het primaire eindpunt gedurende drie maanden in de controlegroep. Aangezien de onderzoekers van mening zijn dat apixaban zowel hemorragische als ischemische gebeurtenissen zal verminderen, verwachten de onderzoekers een gebeurtenispercentage tussen 8% en 10% in de apixaban-groep. Om een ​​verschil van 16% te vinden in het aantal voorvallen tussen de twee behandelingsstrategieën, met behulp van een logranktest met een tweezijdig significantieniveau van 5%, hebben de onderzoekers 76 patiënten in elke groep nodig (152 in totaal) met meer dan 80% stroom. Om de uitval van patiënten te compenseren, zullen in totaal 160 patiënten in het onderzoek worden opgenomen.

4- PROJECTLEVENSBAARHEID: Om 160 patiënten op te nemen, moeten de onderzoekers gedurende een periode van 2 jaar drie Spaanse centra inschrijven. Elk centrum zou in totaal 53 patiënten moeten omvatten (27 patiënten per jaar). Momenteel zijn er verschillende centra met dat LAAO-volume en de verwachting is dat dit de komende jaren zal toenemen.

5- RAPPORTEREN VAN ONGEWENSTE GEBEURTENISSEN Alle ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) die optreden na de schriftelijke toestemming van de proefpersoon om deel te nemen aan het onderzoek tot en met 30 dagen na stopzetting van de dosering, moeten worden gemeld aan BMS Worldwide Safety.

Bijwerkingen:

Een bijwerking [AE] wordt gedefinieerd als elk nieuw ongewenst medisch voorval of verergering van een reeds bestaande medische aandoening bij een patiënt of proefpersoon die een (geneesmiddel)onderzoek krijgt toegediend en dat niet noodzakelijkerwijs een oorzakelijk verband heeft met deze behandeling. Een AE kan daarom elk ongunstig en onbedoeld teken zijn (waaronder bijvoorbeeld een abnormale laboratoriumbevinding), symptoom of ziekte die tijdelijk verband houdt met het gebruik van het onderzoeksproduct, al dan niet gerelateerd aan het onderzoeksproduct.

De oorzakelijke relatie met het onderzoeksgeneesmiddel wordt bepaald door een arts en moet worden gebruikt om alle bijwerkingen (AE's) te beoordelen. Het oorzakelijk verband kan een van de volgende zijn:

Verwant: Er is een redelijk oorzakelijk verband tussen de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en de AE.

Niet gerelateerd: Er is geen redelijk oorzakelijk verband tussen de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en de AE.

De term "redelijk oorzakelijk verband" betekent dat er aanwijzingen zijn voor een oorzakelijk verband.

Bijwerkingen kunnen spontaan worden gemeld of uitgelokt tijdens open vragen, onderzoek of evaluatie van een onderwerp. (Om rapportagebias te voorkomen, mogen proefpersonen niet worden ondervraagd over het specifieke optreden van een of meer bijwerkingen).

Ernstige bijwerkingen

Een Serious Adverse Event (SAE) is elke ongewenste medische gebeurtenis bij elke dosis die:

• resulteert in de dood
• is levensbedreigend (gedefinieerd als een gebeurtenis waarbij de proefpersoon op het moment van de gebeurtenis het risico liep te overlijden; het verwijst niet naar een gebeurtenis die hypothetisch de dood zou hebben veroorzaakt als deze ernstiger was geweest)
• ziekenhuisopname vereist of verlenging van bestaande ziekenhuisopname veroorzaakt (zie OPMERKING*: hieronder voor uitzonderingen)
• resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit/onbekwaamheid
• is een aangeboren afwijking/geboorteafwijking
• is een belangrijke medische gebeurtenis, gedefinieerd als een medische gebeurtenis die mogelijk niet onmiddellijk levensbedreigend is of de dood of ziekenhuisopname tot gevolg heeft, maar op basis van passend medisch en wetenschappelijk oordeel de patiënt in gevaar kan brengen of interventie kan vereisen (bijv. medisch, chirurgisch) om een ​​van de andere hierboven genoemde ernstige gevolgen te voorkomen. Voorbeelden van dergelijke gebeurtenissen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, intensieve behandeling op een afdeling spoedeisende hulp of thuis voor allergisch bronchospasme; bloeddyscrasieën of convulsies die niet leiden tot ziekenhuisopname.
• Potentiële door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging (DILI) wordt ook beschouwd als een belangrijke medische gebeurtenis - zie de DILI-sectie hieronder voor een definitie van een mogelijke DILI-gebeurtenis.
• Vermoedelijke overdracht van een infectieus agens (bijv. pathogeen of niet-pathogeen) via het onderzoeksgeneesmiddel is een SAE.

• Hoewel zwangerschap, overdosering en kanker volgens de wettelijke definitie niet altijd ernstig zijn, moeten deze gebeurtenissen als SAE's worden behandeld.

  • OPMERKING: De volgende ziekenhuisopnamen worden niet als SAE's beschouwd:

Een bezoek aan de spoedeisende hulp of een andere ziekenhuisafdeling dat minder dan 24 uur duurt en niet leidt tot opname (tenzij beschouwd als een "belangrijke medische gebeurtenis" of een levensbedreigende gebeurtenis) Electieve operatie gepland vóór ondertekening van toestemming Opnames volgens protocol voor een geplande medische/chirurgische procedure Routinematige gezondheidsbeoordeling die opname vereist voor basislijn/tendens van gezondheidsstatus (bijv. routinematige colonoscopie) Medische/chirurgische opname anders dan het verhelpen van een slechte gezondheidstoestand die was gepland vóór aanvang van het onderzoek. In deze gevallen is passende documentatie vereist Opname voor een andere levensomstandigheid die geen invloed heeft op de gezondheidstoestand en geen medische/chirurgische tussenkomst vereist (bijv. gebrek aan huisvesting, economische ontoereikendheid, respijt van de verzorger, familieomstandigheden, administratieve redenen).

Bijwerkingen van bijzonder belang: In dit onderzoek moeten de volgende bijwerkingen aan BMS worden gemeld, ongeacht of deze meldingen als ernstig of onverwacht zijn geclassificeerd: Mogelijke of vermoedelijke gevallen van leverbeschadiging, inclusief maar niet beperkt tot levertestafwijkingen, geelzucht , hepatitis of cholestase

Bijwerkingen van speciaal belang

In deze studie moeten de volgende bijwerkingen aan BMS worden gemeld, ongeacht of deze meldingen als ernstig of onverwacht zijn geclassificeerd:

Potentiële of vermoedelijke gevallen van leverbeschadiging, inclusief maar niet beperkt tot levertestafwijkingen, geelzucht, hepatitis of cholestase.

Verzamelen en rapporteren van ernstige ongewenste voorvallen Na schriftelijke toestemming van de proefpersoon om deel te nemen aan het onderzoek, moeten alle SAE's, al dan niet gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel, worden verzameld, inclusief die waarvan wordt aangenomen dat ze verband houden met in het protocol gespecificeerde procedures. Alle SAE's die optreden tijdens de screeningperiode en binnen 30 dagen na stopzetting van de dosering moeten worden verzameld. Indien van toepassing moeten er SAE's worden verzameld die betrekking hebben op een eventuele latere protocolspecifieke procedure (zoals follow-up huidbiopsie).

De onderzoeker moet elke SAE melden die na deze tijdsperiode optreedt en waarvan wordt aangenomen dat deze verband houdt met het onderzoeksgeneesmiddel of de in het protocol gespecificeerde procedure.

Een SAE-rapport moet worden ingevuld voor elke gebeurtenis waarbij twijfel bestaat over de ernst ervan.

Als de onderzoeker van mening is dat een SAE geen verband houdt met het onderzoeksgeneesmiddel, maar mogelijk verband houdt met de omstandigheden van het onderzoek (zoals stopzetting van eerdere therapie of een complicatie van een onderzoeksprocedure), moet de relatie worden gespecificeerd in het verhalende gedeelte van het SAE-meldingsformulier.

SAE's, al dan niet gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel, en zwangerschappen moeten binnen 24 uur/1 werkdag na kennisname van het voorval aan BMS worden gemeld. SAE's moeten worden geregistreerd op beide CIOMS of op het goedgekeurde SAE-formulier; Zwangerschappen moeten worden gemeld en ingediend bij BMS op een van de volgende formulieren: 1. CIOMS of 2. BMS Zwangerschapsbewakingsformulier of 3. SAE-formulier goedgekeurde locatie.

SAE-e-mailadres: Worldwide.Safety@BMS.com SAE-faxnummer: 609-818-3804

Als er in eerste instantie slechts beperkte informatie beschikbaar is, zijn vervolgrapportages vereist. (Opmerking: Follow-up SAE-rapporten moeten dezelfde onderzoekersterm(en) bevatten die oorspronkelijk zijn gerapporteerd.) Als een lopende SAE verandert in de intensiteit of relatie met het onderzoeksgeneesmiddel of als er nieuwe informatie beschikbaar komt, moet binnen 24 uur een vervolg-SAE-rapport naar de BMS (of aangewezen persoon) worden gestuurd volgens dezelfde procedure die is gebruikt voor het verzenden van het initiële SAE-rapport. .

Alle SAE's moeten worden gevolgd tot ze zijn opgelost of gestabiliseerd.

SAE-afstemming De onderzoeker zal de SAE-gevallen uit de klinische database afstemmen die zijn verzonden naar BMS Global Pharmacovigilance (GPV&E). Frequentie van verzoening zal worden bepaald voorafgaand aan het begin van de studie, maar zal niet minder dan één keer plaatsvinden voorafgaand aan de vergrendeling van de studiedatabase. BMS GPV&E e-mailt op verzoek van de onderzoeker het GPV&E-afstemmingsrapport. Verzoeken om afstemming moeten worden verzonden naar aepbusinessprocess@bms.com. De gegevenselementen die in het GPV&E-afstemmingsrapport worden vermeld, worden gebruikt voor de identificatie van de zaak. Als de onderzoeker vaststelt dat een zaak niet is doorgestuurd naar BMS GPV&E, wordt de zaak onmiddellijk verzonden.

Alle SAE's moeten gelijktijdig worden gefaxt of gemaild naar BMS op:

Wereldwijde geneesmiddelenbewaking en epidemiologie Bristol-Myers Squibb Company Faxnummer: 609-818-3804 E-mail: Worldwide.safety@bms.com

6- VROUWEN MET EEN KINDERBAAR POTENTIEEL (WOCBP)

Geschiktheidscriteria moeten gericht zijn op WOCBP en hun partners.

1. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
2. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven
3. WOCBP moet ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) te volgen voor de duur van de behandeling met onderzoeksgeneesmiddel(en) JJ plus 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel JJ (XX dagen) plus 30 dagen (duur van de ovulatoire cyclus) voor een totaal van XX dagen na voltooiing van de behandeling.
4. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen voor de duur van de behandeling met onderzoeksgeneesmiddel(en) JJ plus 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel (XX dagen) plus 90 dagen (duur van spermaturnover) gedurende in totaal XX dagen na voltooiing van de behandeling.
5. Azoöspermische mannen en WOCBP die continu niet heteroseksueel actief zijn, zijn vrijgesteld van anticonceptievereisten. Ze moeten echter nog wel een zwangerschapstest ondergaan, zoals beschreven in deze rubriek.

Onderzoekers zullen WOCBP en mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met WOCBP adviseren over het belang van zwangerschapspreventie en de implicaties van een onverwachte zwangerschap. Onderzoekers zullen WOCBP en mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met WOCBP adviseren over het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden. Zeer effectieve anticonceptiemethoden hebben een faalpercentage van <1% bij consequent en correct gebruik.

Proefpersonen moeten minimaal akkoord gaan met het gebruik van één methode van zeer effectieve anticonceptie, zoals hieronder vermeld:

UITERST EFFECTIEVE VOORBEDENKINGSMETHODEN

• Mannencondooms met zaaddodend middel.
• Hormonale anticonceptiemethoden, waaronder gecombineerde orale anticonceptiepillen, vaginale ringen, injectables, implantaten en intra-uteriene apparaten (IUD's) zoals Mirena door een WOCBP-patiënt of de WOCBP-partner van een mannelijke patiënt. aanvaardbare anticonceptiemethodes omdat ze geen onderzoeksgeneesmiddel krijgen
• Spiraaltjes, zoals ParaGard
• Afbinden van de eileiders
• vasectomie.

• Volledige onthouding*

  • Volledige onthouding wordt gedefinieerd als het volledig vermijden van heteroseksuele omgang en is een aanvaardbare vorm van anticonceptie voor alle onderzoeksgeneesmiddelen. Vrouwelijke proefpersonen moeten zwangerschapstesten blijven ondergaan. Aanvaardbare alternatieve methoden van zeer effectieve anticonceptie moeten worden besproken in het geval dat de proefpersoon ervoor kiest om af te zien van volledige onthouding

VROUWEN IN DE KINDERBAARHEID (WOCBP) Een vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) heeft ondergaan en niet postmenopauzaal is. Menopauze wordt gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 jaar bij afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen jonger dan 55 jaar een serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau> 40mIU / ml hebben om de menopauze te bevestigen.

• Vrouwen die worden behandeld met hormoonvervangingstherapie (HST) hebben waarschijnlijk kunstmatig onderdrukte FSH-spiegels en kunnen een wash-outperiode nodig hebben om een ​​fysiologische FSH-spiegel te verkrijgen. De duur van de uitwasperiode is een functie van het type HRT dat wordt gebruikt. De duur van de uitwasperiode hieronder zijn voorgestelde richtlijnen en de onderzoekers dienen hun oordeel te gebruiken bij het controleren van de serum-FSH-spiegels. Als de serum-FSH-spiegel op enig moment tijdens de wash-outperiode > 40 mIU/ml is, kan de vrouw als postmenopauzaal worden beschouwd:

  • Minimaal 1 week voor vaginale hormonale producten (ringen, crèmes, gels)
  • Minimaal 4 weken voor transdermale producten

  • Minimaal 8 weken voor orale producten Voor andere parenterale producten kan een wash-outperiode van wel 6 maanden nodig zijn. Niet toepasbaar.

    7- GEVRAAGD FONDS (Doel):

    1- Financiering studieverzekering. 2- Financiering voor financiële steun aan centra voor het werk dat voortvloeit uit de opname van patiënten en follow-up (aanvullende klinische bezoeken en TEE).

    3- Financiering voor gecentraliseerde beoordeling (core-lab) van TEE tijdens follow-up.

    8- STUDIEVOORDELEN

De onderzoekers zijn er sterk van overtuigd dat een positief resultaat ten gunste van apixaban een grote impact zou hebben op de wetenschappelijke gemeenschap, aangezien het de superioriteit van het geneesmiddel zou aantonen in vergelijking met duale plaatjesaggregatieremmende therapie in termen van werkzaamheid en veiligheid in een populatie met een hoog risico op beide. cardio-embolische en hemorragische gebeurtenissen. Bovendien zou apixaban worden gebruikt in een zeer specifieke setting zoals LAAO waarin geen van de andere NOAC is gebruikt.

Het is erg belangrijk om te benadrukken dat de huidige studie niet probeert de superioriteit van LAAO ten opzichte van NOACS aan te tonen. Het is zelfs het tegenovergestelde, omdat het zou kunnen aantonen dat apixaban zeer goed wordt verdragen in een populatie die is gecategoriseerd als niet in aanmerking komend voor OAC.