Apixaban vs studio sulla doppia terapia antipiastrinica dopo occlusione dell'appendice atriale sinistra (ADALA) (ADALA)

La fibrillazione atriale non valvolare (NVAF) è il disturbo del ritmo più comune in mezzo a noi. La sua incidenza è correlata con l'età; si prevede pertanto un aumento significativo nei prossimi anni dovuto al progressivo invecchiamento della popolazione. Inoltre, la FANV è responsabile fino al 20% di tutti gli ictus ischemici e implica una prognosi peggiore rispetto all'ictus dovuto ad altre eziologie1 L'anticoagulazione orale è la terapia standard nei pazienti con FANV per ridurre gli eventi embolici. I nuovi farmaci anticoagulanti (NOAC) inclusi gli inibitori diretti della trombina (dabigatran2) e gli inibitori della Xa (apixaban3 e rivaroxaban4) hanno rivelato un profilo più stabile e sicuro rispetto all'antagonista della vitamina K. Tuttavia, queste nuove molecole hanno ancora un aumentato rischio di sanguinamento (tasso annuo di sanguinamento maggiore e minore rispettivamente del 2,15-3,6% e del 15-20%) che potrebbe limitarne l'uso in un gran numero di pazienti. Infatti, circa il 40% dei pazienti con indicazione per OAC non riceve nonostante l'introduzione di NOAC5.

La chiusura percutanea dell'auricola atriale sinistra (LAA) è raccomandata dalle linee guida per i pazienti con FANV e controindicazione alla terapia anticoagulante orale6,7 Lo scopo dell'intervento è: in primo luogo ridurre gli ictus causati da trombi originati nella LAA) e in secondo luogo sopprimere la terapia antitrombotica evitando il rischio di sanguinamento associato all'uso di questi farmaci.

Ci sono due dispositivi che sono stati utilizzati per la chiusura LAA in tutto il mondo: il sistema WatchmanTM (Boston Scientific, Boston, Massachusetts, USA) e AmplatzerTM Cardiac Plug (ACP) (St. Jude Medical, Minneapolis, Minnesota, USA). I dati attualmente disponibili provengono principalmente dagli unici due studi randomizzati esistenti fino ad oggi (PROTECT AF8 e PREVAIL9). In questi due RCT, i pazienti trattati con il dispositivo Watchman hanno dimostrato di non essere inferiori in termini di mortalità ed eventi tromboembolici rispetto a quelli trattati con anticoagulanti orali. In questi studi sono stati inclusi pazienti idonei alla terapia anticoagulante orale e all'occlusione percutanea dell'atrio sinistro (LAAO), una situazione non comune nella pratica clinica di routine. Inoltre, anche quelli randomizzati alla chiusura dell'auricola sono stati trattati con warfarin per almeno sei settimane, rendendo difficile valutare il beneficio della chiusura dell'appendice nelle fasi iniziali.

L'ACP è un dispositivo autoespandibile appositamente progettato per coprire completamente l'ostio dell'appendice. Comprende un lobo di nitinol e un disco collegati da una vita centrale. Non ci sono studi controllati randomizzati con questo dispositivo, ma c'è una vasta esperienza nei registri che includono principalmente pazienti con controindicazione formale all'OAC10,11 Nonostante la crescente evidenza su questa tecnica, ci sono diverse domande a cui è necessario rispondere: 1) Trombosi del dispositivo è una complicanza rara, ma è stata descritta con entrambi i dispositivi (Watchman e ACP) 10-13. L'incidenza della trombosi del dispositivo è compresa tra il 2 e il 17%, questa ampia variazione potrebbe essere dovuta a diagnosi errate in alcune serie poiché l'incidenza è più alta in quelle serie in cui sono stati eseguiti più TEE13,14. La rilevanza della trombosi del dispositivo non è chiara; alcune serie hanno mostrato una mancanza di correlazione tra la presenza di trombosi del dispositivo e l'ictus (i0,3% delle trombosi hanno una traduzione clinica) 12-14, ma l'esperienza è limitata e la trombosi del dispositivo e l'ictus rimangono una delle complicanze più temute. 2) La presenza di perdite peri-dispositivo durante il follow-up ha ancora un significato incerto e rende difficile la decisione di interrompere la terapia antitrombotica. Nell'esperienza chirurgica con l'escissione dell'appendice durante la chirurgia della valvola mitrale, è stato osservato che l'escissione incompleta dell'OI era associata a un tasso più elevato di eventi embolici. Tuttavia, le pubblicazioni sull'occlusione percutanea della LAA (LAAO) non hanno mostrato una chiara relazione tra la presenza di perdite e gli eventi clinici (ictus o trombosi del dispositivo)14,15. 3) Un altro punto controverso risiede nelle raccomandazioni antitrombotiche che seguono la procedura. Poiché la maggior parte delle trombosi del dispositivo si verifica durante il primo trimestre dopo la chiusura e sono state trattate con successo con eparina o LWMH, è stato postulato l'uso di anticoagulanti orali durante la fase iniziale 8,9. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti trattati con LAAO ha un alto rischio di sanguinamento e poiché l'incidenza e il potenziale embolico della trombosi del dispositivo rimane poco chiaro, è difficile giustificare l'uso dell'anticoagulazione su questi pazienti. D'altra parte, la doppia terapia antipiastrinica (DAT) è stata utilizzata sulla base della precedente esperienza con gli stent coronarici. Tuttavia, nonostante abbia rivelato una bassa trombosi del dispositivo e una frequenza di ictus, questo protocollo non ha mostrato una riduzione del sanguinamento maggiore12,14-16.

In sintesi, la migliore terapia antitrombotica dopo la chiusura della LAA deve fornire un equilibrio tra efficacia (per la prevenzione del dispositivo antitrombotico) e sicurezza (per il verificarsi di sanguinamento maggiore). Principalmente perché i pazienti trattati con la terapia presentano un alto rischio di eventi tromboembolici (CHADS alto) e, in concomitanza, un'alta incidenza di eventi emorragici (HASBLED alto). Secondo i dati dei grandi registri di chiusura delle LAA14,16 le principali indicazioni per la chiusura dell'appendice sono sanguinamento gastrointestinale e intracranico, quindi pazienti con controindicazione assoluta o relativa per OAC. Il tasso di sanguinamento intracranico o gastrointestinale con DAT è fino al 7%, essendo addirittura superiore a OAC 17,18. Con l'obiettivo di ridurre il rischio di sanguinamento, i protocolli di chiusura della LAA hanno cercato di ridurre il DAT a 3 mesi, ma senza prove concrete. Nel frattempo, l'introduzione del NOAC ha aperto un nuovo spettro di opzioni terapeutiche. Tra questa nuova generazione di molecole antitrombotiche, Apixaban ha mostrato un ottimo profilo di sicurezza ed efficacia con un basso tasso di eventi ischemici ed emorragici3. Inoltre, l'Apixaban è già stato utilizzato con successo per trattare la LAA e la trombosi del dispositivo19. A questo proposito, riteniamo che Apixaban migliorerebbe i tassi di efficacia (riducendo la trombosi del dispositivo) e la sicurezza (con un tasso di sanguinamento inferiore) rispetto al DAT dopo la chiusura percutanea dell'auricola. Infatti, la terapia antitrombotica post-LAAO non viene somministrata per trattare alcun trombo; viene somministrato proprio per prevenirne la formazione. In questo senso, sia 2,5 mg che 5 mg/12h di Apixaban si sono dimostrati efficaci in termini di prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP)20 e anche la bassa dose di Apixaban si è dimostrata efficace nel trattamento del trombo LAA21. Poiché alcuni pazienti sottoposti a LAAO presentano un profilo estremamente fragile e molti pazienti hanno sanguinato con diverse strategie OAC, compresi i NOAC, proponiamo una strategia di 2,5 o 5 mg/12 ore di Apixaban basata sul rischio di sanguinamento atteso in quanto ciò fornirebbe il miglior equilibrio tra efficacia nel prevenire la formazione di trombi ed evitare qualsiasi tipo di sanguinamento durante i primi 3 mesi dopo LAAO.

Ipotesi:

Il trattamento con Apixaban (5 mg/12 ore o 2,5 mg/12 ore in casi specifici) durante i primi 3 mesi seguito da una singola aspirina antipiastrinica 80-100 mg/die per 9 mesi dopo la chiusura dell'ALA fornirà una maggiore efficacia (per la prevenzione di eventi tromboembolici clinici e trombosi del dispositivo) e sicurezza (per l'incidenza di emorragie maggiori) rispetto al trattamento con doppia terapia antiaggregante (aspirina + clopidogrel) durante i primi 3 mesi successivi seguita da singola aspirina antiaggregante 80-100 mg/die per 9 mesi. Il razionale per attuare una terapia più intensiva durante i primi 3 mesi dopo LAAO risponde al periodo di maggior rischio di formazione di trombi. La durata del trattamento (DAPT o apixaban per 3 mesi e poi SAPT) si basa sulla pratica clinica comune descritta nei principali registri LAAO (registro multicentrico ACP, EWOLUTION o Amulet Observational study).

Obiettivi:

Dimostrare la superiorità di una strategia di anticoagulazione con apixaban 5 mg/2,5 mg offerta rispetto all'attuale standard di cura (doppia terapia antipiastrinica) dopo LAAO nei pazienti con FANV.

Endpoint primario Confrontare l'efficacia (per la prevenzione di eventi tromboembolici clinici e la trombosi del dispositivo) e la sicurezza (per l'incidenza di sanguinamento maggiore) con Apixaban rispetto alla doppia terapia antiaggregante (aspirina + clopidogrel) durante i primi 3 mesi dopo seguita da un singolo antiaggregante piastrinico aspirina 80-100 mg/die per 9 mesi in entrambi i gruppi dopo chiusura LAA.

3- METODI: Lo studio sarà condotto secondo la buona pratica clinica e il comitato etico istituzionale nel rispetto del protocollo e con personale qualificato per ogni singola mansione.

Disegno dello studio Si tratta di uno studio multicentrico di fase IV, randomizzato, in aperto, controllato che confronta l'efficacia e la sicurezza di Apixaban vs. DAT dopo occlusione LAA (LAAO).

Criterio di inclusione:

• Età> 18 anni
• FANV (parossistica, persistente o permanente)

• Punteggio CHADS2 ≥1 o punteggio CHA2DS2-VASc ≥2

  • Anatomia adeguata per la chiusura LAA e controindicazione per OAC (assoluta o relativa).
• In grado di dare il consenso informato e di essere seguito (telefono e visita clinica)

Criteri di esclusione:

• Pazienti con protesi meccaniche, evidenza di trombo, ateroma aortico complesso o malattia carotidea sintomatica
• Controindicazione per gli studi TEE
• Piastrine <40000
• Controindicazione assoluta ad Apixaban per 3 mesi (grave insufficienza renale con Cl. creat <15 ml / h o grave malattia epatica Child B o C) o allergia al farmaco.

Controindicazione a qualsiasi forma di terapia anticoagulante o antipiastrinica.

• Pazienti con una storia di abuso di droghe o alcol o motivi psicosociali che precludono il follow-up del paziente.
• Donne in età fertile (WOCB) (Vedi pagina .

Punti finali:

Primario:

- Combinazione di efficacia (prevenzione di eventi tromboembolici e trombosi del dispositivo) e sicurezza (incidenza di sanguinamento maggiore) a 3 mesi con entrambe le strategie.

Secondario:

• Combinazione di efficacia (prevenzione di eventi tromboembolici e trombosi del dispositivo) e sicurezza (incidenza di sanguinamento maggiore) a 12 mesi con entrambe le strategie.
• Differenze di trombosi del dispositivo tra le due strategie.
• Principali differenze di sanguinamento tra le due strategie.
• Eventuali differenze di sanguinamento tra le due strategie.

Protocollo di studio:

Dopo aver stabilito l'indicazione per LAAO, verrà eseguita un'ecocardiografia transesofagea (TEE) per escludere trombi intracardiaci e misurare/valutare l'anatomia LAA.

Se il paziente è un candidato clinico e anatomico valido per LAAO, lo studio sarà spiegato e proposto e sarà ottenuto il consenso informato. Se il paziente accetta e firma il consenso, la randomizzazione verrà eseguita dopo LAAO (vedere sezioni seguenti). Le caratteristiche di base, i test di laboratorio generali e l'esame fisico di base saranno eseguiti e raccolti prima della randomizzazione.

Un'ora prima dell'intervento verrà somministrata profilassi antibiotica (cefalosporina o vancomicina in caso di allergia betalattamica). La procedura verrà eseguita in anestesia generale o sedazione profonda e guida TEE. L'accesso vascolare sarà ottenuto dalla vena femorale destra o sinistra e dall'accesso LAA dopo la puntura transettale. Una volta ottenuto l'accesso all'atrio sinistro, verrà somministrato un bolo di 100 UI/kg di eparina ev per raggiungere un tomo di coagulazione attivato (ACT) ≥250 secondi. Se il paziente non era in trattamento con aspirina prima dell'intervento, durante l'intervento verrà somministrato un bolo di 1gr di Inyesprin. La procedura sarà guidata dalla fluoroscopia e dalla TEE, che consentiranno un'ulteriore misurazione della LAA, la valutazione della durata della vita dei cateteri e la posizione del dispositivo, nonché la diagnosi precoce di complicanze procedurali come il versamento pericardico.

Un giorno dopo la procedura verrà eseguita un'ecocardiografia transtoracica (TTE) per escludere versamento pericardico o embolizzazione del dispositivo. Se non ci sono complicazioni, il paziente verrà dimesso il giorno seguente.

Trattamento antitrombotico:

Una volta eseguito con successo LAAO, il paziente verrà randomizzato 1: 1 a una delle due strategie di trattamento. La randomizzazione verrà eseguita attraverso un sito Web online dedicato. Per le procedure fallite (dispositivo LAAO non impiantato), la randomizzazione non verrà eseguita.

Quattro ore dopo la procedura e in base al gruppo di trattamento assegnato, i pazienti riceveranno una prima dose di apixaban (5 mg o 2,5 mg*) o clopidogrel (600 mg). Successivamente i pazienti riceveranno:

Gruppo 1: Apixaban* (5 o 2,5 mg/12 ore*) per i primi 3 mesi dopo LAAO seguito da aspirina 80-100 mg/giorno per 9 mesi.

Gruppo 2: Aspirina 80-100 mg/die + clopidogrelª 75 mg/die seguita da aspirina 80-100 mg/die per 9 mesi# *La dose standard di Apixaban sarà di 5 mg/12 ore a meno che l'attuale etichetta del prodotto non raccomandi l'uso di dose di apixaban inferiore (2,5 mg/12 ore). Ai fini di questo studio, l'uso di 2,5 mg/12 ore può essere preso in considerazione anche nei pazienti con previsto aumento del rischio di sanguinamento (es. pazienti con precedente sanguinamento con NAO, pazienti con precedente sanguinamento gastrointestinale, pazienti con precedente sanguinamento intracranico, pazienti con sanguinamento ricorrente di qualsiasi altro territorio) a meno che tali pazienti non soddisfino controindicazioni assolute per l'uso di apixaban. ** ª I pazienti con pregressa emorragia intracranica nel Gruppo 2 riceveranno aspirina 80-100 mg/giorno come terapia singola.

Resta inteso che l'apixaban (5 e 2,5/12 h) sarà fornito ed etichettato dall'azienda senza costi aggiuntivi. Il processo di stoccaggio, distribuzione e distruzione sarà eseguito dal centro organizzatore.

A 12 mesi (fuori dallo studio), il medico curante deciderà se mantenere l'aspirina a tempo indeterminato o sospenderla.

Seguito:

Il follow-up clinico verrà eseguito a 1, 3, 6 e 12 mesi con visita clinica ed esame fisico. La visita clinica includerà una valutazione specifica degli eventi trombotici ed emorragici, nonché degli eventi avversi generali (AE) e degli eventi avversi gravi (SAE) (vedere appendice B) In queste visite cliniche chiederemo specificamente trattamenti concomitanti, l'interruzione dei soggetti a seguito di qualsiasi trattamento con il farmaco oggetto dello studio, revoca del consenso, overdose o rischio di gravidanza.

A 3 e 12 mesi gli investigatori raccoglieranno anche test di laboratorio generali tra cui emoglobina, conta piastrinica, stato della coagulazione e funzionalità renale.

Il follow-up dell'imaging includerà TEE seriale o scansione TC 1, 3 e 12 mesi dopo la procedura di indice al fine di aumentare la sensibilità del rilevamento della trombosi del dispositivo. Poiché la scansione TEE/TC a 3 mesi è considerata uno standard di cura dopo LAAO, solo la scansione TEE/TC a 1 e 12 mesi potrebbe essere considerata un test diagnostico aggiuntivo.

In caso di qualsiasi evento tromboembolico clinico, trombosi del dispositivo o sanguinamento maggiore (esiti inclusi nell'esito primario), il trattamento antitrombotico verrà continuato, interrotto o modificato in base ai criteri del medico curante.

Definizioni:

Il successo della procedura sarà definito come l'impianto del dispositivo LAAO senza alcuna complicazione maggiore tra cui morte, ictus o qualsiasi complicazione che richieda un trattamento chirurgico o endovascolare.

Per valutare la sicurezza procedurale, gli investigatori includeranno tutti gli eventi clinici all'interno del ricovero o dei primi 7 giorni dopo la procedura. A tal fine, gli eventi clinici saranno definiti seguendo il consenso del VARC (Valve Academic Research Consortium)22 che include: mortalità per tutte le cause, infarto miocardico, ictus (ischemico ed emorragico) o attacco ischemico transitorio, embolia sistemica, sanguinamento maggiore e complicanze procedurali quali come embolizzazione del dispositivo, grave versamento pericardico o complicanze vascolari. Inoltre, tutti gli altri eventi avversi gravi che si verificano in seguito al consenso scritto del soggetto a partecipare allo studio entro 30 giorni dall'interruzione della somministrazione saranno segnalati a BMS Worlwide Safety L'endpoint primario includerà solo eventi dopo il ricovero in ospedale e almeno 7 giorni dopo la procedura indice al fine di evitare il pregiudizio prodotto da potenziali complicazioni durante la procedura e non correlate al trattamento medico.

La definizione di sanguinamento maggiore si baserà sul Bleeding Academic Research Consortium23, corrispondente al tipo 3 e 5: tipo 3a, sanguinamento con calo di emoglobina da 3 a 5 g/dl o necessità di trasfusione di sangue; tipo 3b, sanguinamento con calo di emoglobina >5 g/dl, tamponamento cardiaco o sanguinamento che richieda intervento chirurgico (cutaneo, dentale, nasale ed emorroidario escluso) o farmaci vasoattivi per via endovenosa; 3c, emorragia intracranica (microematomi, trasformazione intraspinale o emorragica non inclusa) o emorragia intraoculare che interferisce con la visione; tipo 5, emorragia mortale (tipo 5a, probabile; tipo 5b, confermata).

La trombosi del dispositivo sarà definita come qualsiasi trombo con diametro > 1 mm e localizzato sopra la superficie del dispositivo LAAO. Le perdite peri-dispositivo saranno classificate in base all'ampiezza del getto di colore valutata da TEE 14: banale (<1 mm), lieve (1-3 mm) o rilevante (> 3 mm). LAAO completo sarà definito come l'assenza di qualsiasi perdita rilevante (>3mm) nell'ultimo TEE.

Per valutare l'impatto della procedura in termini di prevenzione di ictus e sanguinamento, il tasso annuo osservato di eventi sarà confrontato con il tasso stimato basato sulle scale CHADS224, CHA2DS2-VASc24 e HAS-BLED25.

Misura di prova:

La dimensione del campione è stata calcolata in base al tasso di eventi osservati nei principali registri LAAO con i dispositivi ACP o Amulet. Considerando le attuali indicazioni per LAAC in Europa, la nostra popolazione di studio sarà a rischio molto più elevato rispetto alle popolazioni arruolate negli studi randomizzati AF (test NOAC). Inoltre, i tassi di eventi attesi sono superiori a quelli osservati nei due principali studi randomizzati (PROTECT AF e PREVAIL) in quanto la popolazione target presenta una controindicazione assoluta o relativa all'OAC. Gli investigatori hanno preso un tasso di sanguinamento maggiore o clinicamente significativo del 15% nel gruppo DAPT (gruppo di controllo) e un tasso conservativo aggiuntivo del 10% per tutti gli endpoint ischemici, sapendo che gli investigatori considerano anche TIA, trombosi sul dispositivo e Eventi PE nel nostro attuale endpoint composito (che non sono stati presi in considerazione negli studi citati. Ciò rende un tasso di eventi conservativo del 24% all'anno per l'endpoint primario su tre mesi nel gruppo di controllo. Poiché gli investigatori ritengono che l'apixaban ridurrà sia gli eventi emorragici che quelli ischemici, gli investigatori si aspettano un tasso di eventi compreso tra l'8% e il 10% nel gruppo apixaban. Per trovare una differenza del 16% nei tassi di eventi tra le due strategie di trattamento, utilizzando un test logrank con un livello di significatività bilaterale del 5%, i ricercatori avranno bisogno di 76 pazienti in ciascun gruppo (152 in totale) con oltre l'80% potenza. Tuttavia, per compensare l'abbandono del paziente, verranno inclusi nello studio un totale di 160 pazienti.

4- REALIZZAZIONE DEL PROGETTO: per includere 160 pazienti, i ricercatori devono arruolare tre centri spagnoli durante un periodo di 2 anni. Ogni centro dovrebbe includere un totale di 53 pazienti (27 pazienti all'anno). Attualmente ci sono diversi centri con quel volume di LAAO e si prevede un aumento nei prossimi anni.

5- SEGNALAZIONE DEGLI EVENTI AVVERSI Tutti gli eventi avversi gravi (SAE) che si verificano a seguito del consenso scritto del soggetto a partecipare allo studio per 30 giorni dall'interruzione della somministrazione devono essere segnalati a BMS Worldwide Safety.

Eventi avversi:

Un evento avverso [AE] è definito come qualsiasi nuovo evento medico sfavorevole o peggioramento di una condizione medica preesistente in un paziente o soggetto di indagine clinica a cui è stato somministrato un prodotto sperimentale (medicinale) e che non ha necessariamente una relazione causale con questo trattamento. Un evento avverso può quindi essere qualsiasi segno sfavorevole e non intenzionale (incluso un risultato di laboratorio anormale, per esempio), sintomo o malattia temporalmente associata all'uso del prodotto sperimentale, considerato o meno correlato al prodotto sperimentale.

La relazione causale con il farmaco in studio è determinata da un medico e deve essere utilizzata per valutare tutti gli eventi avversi (AE). La relazione causale può essere una delle seguenti:

Correlati: esiste una ragionevole relazione causale tra la somministrazione del farmaco oggetto dello studio e l'evento avverso.

Non correlato: non esiste una ragionevole relazione causale tra la somministrazione del farmaco oggetto dello studio e l'evento avverso.

Il termine "ragionevole relazione causale" significa che ci sono prove che suggeriscono una relazione causale.

Gli eventi avversi possono essere segnalati spontaneamente o suscitati durante domande, esami o valutazioni a risposta aperta di un soggetto. (Al fine di prevenire errori di segnalazione, i soggetti non devono essere interrogati in merito al verificarsi specifico di uno o più eventi avversi).

Eventi avversi gravi

Un evento avverso grave (SAE) è qualsiasi evento medico sfavorevole a qualsiasi dose che:

• provoca la morte
• è pericoloso per la vita (definito come un evento in cui il soggetto era a rischio di morte al momento dell'evento; non si riferisce a un evento che ipoteticamente avrebbe potuto causare la morte se fosse stato più grave)
• richiede il ricovero ospedaliero o causa il prolungamento del ricovero esistente (vedere NOTA*: sotto per le eccezioni)
• provoca invalidità/incapacità persistente o significativa
• è un'anomalia congenita/difetto alla nascita
• è un evento medico importante, definito come un evento medico che potrebbe non essere immediatamente pericoloso per la vita o provocare la morte o il ricovero in ospedale ma, sulla base di un appropriato giudizio medico e scientifico, può mettere a repentaglio il soggetto o può richiedere un intervento (ad esempio, medico, chirurgico) per prevenire uno degli altri esiti gravi sopra elencati. Esempi di tali eventi includono ma non sono limitati al trattamento intensivo in un pronto soccorso oa casa per il broncospasmo allergico; discrasie ematiche o convulsioni che non comportano il ricovero.
• Anche il potenziale danno epatico indotto da farmaci (DILI) è considerato un evento medico importante: vedere la sezione DILI di seguito per una definizione di un potenziale evento DILI.
• La sospetta trasmissione di un agente infettivo (ad es., patogeno o non patogeno) attraverso il farmaco in studio è un SAE.

• Sebbene la gravidanza, il sovradosaggio e il cancro non siano sempre gravi per definizione normativa, questi eventi devono essere gestiti come SAE.

  • NOTA: I seguenti ricoveri non sono considerati SAE:

Una visita al pronto soccorso o altro reparto ospedaliero di durata inferiore alle 24 ore che non comporta il ricovero (a meno che non sia considerato un "evento medico importante" o un evento pericoloso per la vita) Chirurgia elettiva pianificata prima della firma del consenso Ricoveri come da protocollo per un programmato procedura medica/chirurgica Valutazione della salute di routine che richieda il ricovero per lo stato di salute basale/tendenza (ad es. colonscopia di routine) Ricovero medico/chirurgico diverso dal porre rimedio allo stato di salute pianificato prima dell'ingresso nello studio. In questi casi è richiesta idonea documentazione Ricovero riscontrato per altra circostanza di vita che non incide sullo stato di salute e non richiede alcun intervento medico-chirurgico (es. mancanza di alloggio, inadeguatezza economica, sollievo del caregiver, situazione familiare, motivo amministrativo).

Eventi avversi di particolare interesse: in questo studio, i seguenti eventi avversi devono essere segnalati a BMS, indipendentemente dal fatto che tali segnalazioni siano classificate come gravi o inattese: Casi potenziali o sospetti di danno epatico inclusi, ma non limitati a, anomalie dei test epatici, ittero , epatite o colestasi

Eventi avversi di particolare interesse

In questo studio, i seguenti eventi avversi devono essere segnalati a BMS, indipendentemente dal fatto che tali segnalazioni siano classificate come gravi o impreviste:

Casi potenziali o sospetti di danno epatico inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, anomalie dei test epatici, ittero, epatite o colestasi.

Raccolta e segnalazione di eventi avversi gravi Dopo il consenso scritto del soggetto a partecipare allo studio, devono essere raccolti tutti gli eventi avversi gravi, correlati o meno al farmaco oggetto dello studio, compresi quelli ritenuti associati alle procedure specificate dal protocollo. Devono essere raccolti tutti gli SAE che si verificano durante il periodo di screening ed entro 30 giorni dall'interruzione della somministrazione. Se applicabile, devono essere raccolti gli SAE relativi a qualsiasi successiva procedura specifica del protocollo (come la biopsia cutanea di follow-up).

Lo sperimentatore deve segnalare qualsiasi SAE verificatosi dopo questi periodi di tempo che si ritiene sia correlato al farmaco oggetto dello studio o alla procedura specificata dal protocollo.

Un rapporto SAE dovrebbe essere compilato per qualsiasi evento in cui sussistono dubbi circa il suo stato di gravità.

Se lo sperimentatore ritiene che un SAE non sia correlato al farmaco oggetto dello studio, ma sia potenzialmente correlato alle condizioni dello studio (come l'interruzione di una precedente terapia o una complicazione della procedura dello studio), la relazione deve essere specificata nella sezione descrittiva del modulo di segnalazione SAE.

Gli SAE, correlati o meno al farmaco oggetto dello studio, e le gravidanze devono essere segnalati al BMS entro 24 ore/1 giorno lavorativo dopo essere venuti a conoscenza dell'evento. Gli SAE devono essere registrati su entrambi i CIOMS o sul modulo SAE del sito approvato; Le gravidanze devono essere segnalate e inviate a BMS su uno dei seguenti moduli: 1. CIOMS o 2. Modulo di sorveglianza della gravidanza BMS o, 3. Modulo SAE del sito approvato.

Indirizzo e-mail SAE: Worldwide.Safety@BMS.com Numero di fax SAE: 609-818-3804

Se inizialmente sono disponibili solo informazioni limitate, sono necessari rapporti di follow-up. (Nota: i rapporti SAE di follow-up devono includere gli stessi termini inizialmente riportati dallo sperimentatore.) Se un SAE in corso cambia nella sua intensità o relazione con il farmaco in studio o se diventano disponibili nuove informazioni, un rapporto SAE di follow-up deve essere inviato entro 24 ore al BMS (o designato) utilizzando la stessa procedura utilizzata per la trasmissione del rapporto SAE iniziale .

Tutti i SAE devono essere seguiti fino alla risoluzione o alla stabilizzazione.

Riconciliazione SAE Lo sperimentatore riconcilia i casi di SAE del database clinico trasmessi a BMS Global Pharmacovigilance (GPV&E). La frequenza della riconciliazione sarà determinata prima dell'inizio dello studio, ma si verificherà non meno di una volta prima del blocco del database dello studio. BMS GPV&E invierà via e-mail su richiesta dell'investigatore, il rapporto di riconciliazione GPV&E. Le richieste di riconciliazione devono essere inviate a aepbusinessprocess@bms.com. Gli elementi di dati elencati nel rapporto di riconciliazione GPV&E verranno utilizzati ai fini dell'identificazione del caso. Se l'investigatore determina che un caso non è stato trasmesso a BMS GPV&E, il caso verrà inviato immediatamente.

Tutti i SAE devono essere inviati contemporaneamente via fax o e-mail a BMS all'indirizzo:

Farmacovigilanza globale ed epidemiologia Bristol-Myers Squibb Company Numero di fax: 609-818-3804 E-mail: Worldwide.safety@bms.com

6- DONNE IN ETÀ FERTILE (WOCBP)

I criteri di ammissibilità devono riguardare il WOCBP ei loro partner.

1. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.
2. Le donne non devono allattare
3. Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni relative ai metodi contraccettivi per la durata del trattamento con il/i farmaco/i in studio YY più 5 emivite del farmaco in studio YY (XX giorni) più 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio) per un totale di XX giorni dopo il completamento del trattamento.
4. I maschi che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione per la durata del trattamento con il/i farmaco/i in studio YY più 5 emivite del farmaco in studio (XX giorni) più 90 giorni (durata di turnover degli spermatozoi) per un totale di XX giorni dopo il completamento del trattamento.
5. I maschi azoospermici e WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esenti dai requisiti contraccettivi. Tuttavia devono comunque sottoporsi al test di gravidanza come descritto in questa sezione.

Gli investigatori devono consigliare il WOCBP e i soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con il WOCBP sull'importanza della prevenzione della gravidanza e le implicazioni di una gravidanza inaspettata. Gli investigatori devono consigliare il WOCBP e i soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con il WOCBP sull'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci. Metodi contraccettivi altamente efficaci hanno un tasso di fallimento < 1% se usati in modo coerente e corretto.

Come minimo, i soggetti devono accettare l'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace come elencato di seguito:

METODI DI CONTRACCEZIONE ALTAMENTE EFFICACI

• Preservativi maschili con spermicida.
• Metodi contraccettivi ormonali tra cui pillole contraccettive orali combinate, anello vaginale, iniettabili, impianti e dispositivi intrauterini (IUD) come Mirena da parte di soggetti WOCBP o partner WOCBP di soggetti di sesso maschileLe partner di soggetti di sesso maschile che partecipano allo studio possono utilizzare contraccettivi a base di ormoni come uno dei metodi contraccettivi accettabili poiché non riceveranno il farmaco oggetto dello studio
• IUD, come ParaGard
• Legatura delle tube
• Vasectomia.

• Astinenza completa*

  • L'astinenza completa è definita come l'evitamento completo dei rapporti eterosessuali ed è una forma accettabile di contraccezione per tutti i farmaci in studio. I soggetti di sesso femminile devono continuare a sottoporsi a test di gravidanza. Metodi alternativi accettabili di contraccezione altamente efficace devono essere discussi nel caso in cui il soggetto scelga di rinunciare all'astinenza completa

DONNE IN ETÀ FERTILE (WOCBP) Una donna in età fertile (WOCBP) è definita come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) e non è in postmenopausa. La menopausa è definita come 12 mesi di amenorrea in una donna di età superiore ai 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL per confermare la menopausa.

• Le donne trattate con terapia ormonale sostitutiva (HRT) hanno probabilmente livelli di FSH soppressi artificialmente e possono richiedere un periodo di sospensione per ottenere un livello fisiologico di FSH. La durata del periodo di washout è una funzione del tipo di TOS utilizzato. La durata del periodo di washout di seguito sono linee guida suggerite e gli investigatori dovrebbero usare il loro giudizio nel controllare i livelli sierici di FSH. Se il livello sierico di FSH è >40 mIU/ml in qualsiasi momento durante il periodo di washout, la donna può essere considerata in postmenopausa:

  • Minimo 1 settimana per i prodotti ormonali vaginali (anelli, creme, gel)
  • Minimo 4 settimane per i prodotti transdermici

  • Minimo 8 settimane per i prodotti orali Altri prodotti parenterali possono richiedere periodi di washout fino a 6 mesi. Non applicabile.

    7- FONDO RICHIESTO (Finalità):

    1- Finanziamenti per assicurazione studio. 2- Finanziamento per il sostegno economico ai centri per il lavoro derivato dall'inclusione dei pazienti e dal follow-up (visite cliniche aggiuntive e TEE).

    3- Finanziamenti per la valutazione centralizzata (core-lab) di TEE durante il follow-up.

    8- BENEFICI DI STUDIO

Gli Investigatori sono fermamente convinti che un risultato positivo a favore di apixaban avrebbe un grande impatto sulla comunità scientifica in quanto dimostrerebbe la superiorità del farmaco rispetto alla doppia terapia antipiastrinica in termini di efficacia e sicurezza in una popolazione ad alto rischio di entrambi eventi cardio-embolici ed emorragici. Inoltre, l'apixaban verrebbe utilizzato in un contesto molto specifico come LAAO in cui nessuno degli altri NOAC è stato utilizzato.

È molto importante sottolineare che il presente studio non cerca di dimostrare la superiorità di LAAO rispetto a NOACS. In realtà, è il contrario in quanto potrebbe dimostrare che l'apixaban è molto ben tollerato in una popolazione che è stata classificata come non idonea per l'OAC.