좌심방이 폐쇄(ADALA) 후 아픽사반 대 이중 항혈소판 요법 연구 (ADALA)

비 판막 심방 세동 (NVAF)은 우리 가운데 가장 흔한 리듬 장애입니다. 발병률은 연령과 관련이 있습니다. 따라서 인구의 점진적인 고령화로 인해 향후 몇 년 동안 상당한 증가가 예상됩니다. 또한 NVAF는 모든 허혈성 뇌졸중의 최대 20%를 차지하며 다른 병인으로 인해 뇌졸중에 비해 예후가 더 나쁩니다. 직접 트롬빈 억제제(dabigatran2) 및 Xa 억제제(apixaban3 및 rivaroxaban4)를 포함한 새로운 항응고제(NOAC)는 비타민 K 길항제에 비해 더 안정적이고 안전한 프로필을 보여주었습니다. 그러나 이러한 새로운 분자는 여전히 출혈 위험이 증가하여(각각 2.15~3.6% 및 15~20%의 주요 및 경미한 출혈의 연간 비율) 많은 환자에서 사용을 제한할 수 있습니다. 실제로 OAC 적응증이 있는 환자의 약 40%는 NOAC5 도입에도 불구하고 받지 않습니다.

좌심방이(LAA)의 경피적 봉합은 NVAF 환자에 대한 지침에 의해 권장되며 경구용 항응고제6,7 금기입니다. 이러한 약물 사용과 관련된 출혈 위험을 피합니다.

전 세계적으로 LAA 폐쇄에 사용된 두 가지 장치가 있습니다. WatchmanTM 시스템(Boston Scientific, Boston, Massachusetts, USA) 및 AmplatzerTM Cardiac Plug(ACP)(St. Jude Medical, 미네소타주 미니애폴리스, 미국). 현재 사용 가능한 데이터는 현재까지 단 두 개의 기존 무작위 시험(PROTECT AF8 및 PREVAIL9)에서 주로 제공됩니다. 이 두 RCT에서 Watchman 장치로 치료받은 환자는 경구용 항응고제로 치료받은 환자에 비해 사망률 및 혈전색전증 발생 측면에서 열등하지 않은 것으로 나타났습니다. 이 시험에서 경구 항응고 및 경피적 LAA 폐색(LAAO)에 적합한 환자가 포함되었으며, 이는 일상적인 임상 진료에서 흔하지 않은 상황입니다. 더군다나 LAA 폐쇄로 무작위 배정된 사람들도 최소 6주 동안 와파린으로 치료를 받았기 때문에 초기 단계에서 부속기 폐쇄의 이점을 평가하기가 어려웠습니다.

ACP는 부속기 구멍을 완전히 덮도록 특별히 설계된 자체 확장 장치입니다. 그것은 니티놀 엽과 중앙 허리로 연결된 디스크로 구성됩니다. 이 장치에 대한 무작위 대조 시험은 없지만 OAC10,11에 대해 공식적인 금기 사항이 있는 주로 환자를 포함하는 레지스트리에 대한 많은 경험이 있습니다. 드문 합병증이지만 두 장치 (Watchman 및 ACP) 10-13에서 설명되었습니다. 장치 혈전증의 발생률은 2~17% 사이이며, 이 넓은 변동은 TEE를 더 많이 수행한 시리즈에서 발생률이 더 높기 때문에 일부 시리즈의 오진으로 인한 것일 수 있습니다13,14. 장치 혈전증의 관련성은 불분명합니다. 일부 시리즈는 장치 혈전증과 뇌졸중(혈전증의 약 0.3%가 임상 번역됨)의 존재 사이에 상관관계가 없는 것으로 나타났습니다. 2) 추적 관찰 중 장치 주변 누출의 존재는 여전히 불확실한 의미를 가지며 항혈전제 치료 중단 결정을 어렵게 만듭니다. 승모판 수술 중 부속기 절제 수술 경험에서 OI의 불완전한 절제는 더 높은 색전증 발생률과 관련이 있는 것으로 관찰되었습니다. 그러나 LAA 경피적 폐색(LAAO) 간행물은 누출의 존재와 임상 사건(뇌졸중 또는 장치 혈전증) 간의 명확한 관계를 보여주지 않았습니다14,15. 3) 또 다른 논란거리는 시술 후 항혈전제 권고사항이다. 대부분의 장치 혈전증은 봉합 후 첫 3개월 동안 발생하고 헤파린 또는 LWMH로 성공적으로 치료되었기 때문에 초기 단계에서 경구용 항응고제의 사용이 가정되었습니다 8,9. 그러나 LAAO로 치료하는 대부분의 환자는 출혈 위험이 높고 장치 혈전증의 발생률과 색전 가능성이 명확하지 않기 때문에 이러한 환자에 대한 항응고제 사용을 정당화하기 어렵습니다. 한편, 이중 항혈소판 요법(dual antiplatelet therapy, DAT)은 관상동맥 스텐트에 대한 선행 경험을 바탕으로 사용되어 왔다. 그러나, 낮은 장치 혈전증 및 뇌졸중 비율을 드러냈음에도 불구하고, 이 프로토콜은 주요 출혈12,14-16에 대한 감소를 나타내지 않았습니다.

요약하면, LAA 폐쇄 후 최상의 항혈전 요법은 효능(혈전 장치 예방)과 안전성(대출혈 발생) 사이의 균형을 제공해야 합니다. 주로 요법으로 치료받은 환자는 혈전색전증 사건(CHADS 높음)에 대한 높은 위험과 그에 수반되는 출혈 사건(높은 HASBLED) 발생률이 높기 때문입니다. 대규모 LAA 폐쇄 레지스트리14,16의 데이터에 따르면 부속기 폐쇄의 주요 적응증은 위장관 및 두개내 출혈이므로 OAC에 대한 절대적 또는 상대적 금기 사항이 있는 환자입니다. DAT로 인한 두개내 또는 위장관 출혈의 비율은 최대 7%로 OAC 17,18보다 훨씬 높습니다. 출혈 위험을 줄이기 위해 LAA 폐쇄 프로토콜은 DAT를 3개월로 줄이려고 시도했지만 확실한 증거는 없습니다. 한편, NOAC의 도입으로 치료 옵션의 새로운 스펙트럼이 열렸습니다. 이 새로운 세대의 항혈전 분자 중에서 Apixaban은 허혈성 및 출혈성 사건의 비율이 낮은 매우 우수한 안전성 및 효능 프로필을 보여주었습니다3. 또한 Apixaban은 이미 LAA 및 장치 혈전증을 성공적으로 치료하는 데 사용되고 있습니다19. 이와 관련하여 우리는 아픽사반이 LAA 경피적 봉합 후 DAT에 비해 효능(장치 혈전증 감소) 및 안전성(출혈률 감소)을 개선할 것으로 믿습니다. 사실, LAAO 이후의 항혈전 요법은 혈전 치료를 위해 제공되지 않습니다. 형성을 방지하기 위해 제공됩니다. 이러한 의미에서 아픽사반 2.5mg 및 5mg/12시간 모두 심부 정맥 혈전증(DVT) 예방20 측면에서 나타났으며 저용량 아픽사반도 LAA 혈전 치료에 효과적인 것으로 나타났습니다21. LAAO를 받는 일부 환자는 매우 취약한 프로필을 나타내고 많은 환자가 NOAC를 포함하여 다른 OAC 전략으로 출혈을 했기 때문에 예상되는 출혈 위험에 따라 Apixaban 2.5 또는 5mg/12h 전략을 제안합니다. LAAO 후 처음 3개월 동안 혈전 형성을 예방하고 모든 종류의 출혈을 피하는 효능이 있습니다.

가설:

처음 3개월 동안 Apixaban(특정 사례에서 5mg/12h 또는 2.5mg/12h)으로 치료한 후 LAA 폐쇄 후 9개월 동안 단일 항혈소판제 아스피린 80-100mg/일로 치료하면 더 큰 효능을 제공할 것입니다(임상 및 최초 3개월 동안 이중 항혈소판제(아스피린 + 클로피도그렐)로 치료한 후 9개월 동안 단일 항혈소판제 아스피린 80-100mg/일을 사용한 치료보다 안전성(대출혈 발생에 대한) 및 장치 혈전증 발생률이 더 높았습니다. LAAO가 혈전 형성 위험이 더 높은 기간에 반응한 후 처음 3개월 동안 더 집중적인 치료를 시행하는 근거. 치료 기간(DAPT 또는 아픽사반 3개월 후 SAPT)은 주요 LAAO 레지스트리(ACP 다기관 레지스트리, EWOLUTION 또는 Amulet Observational 연구)에 설명된 일반적인 임상 실습을 기반으로 합니다.

목표:

아픽사반 5mg/2.5mg을 사용한 항응고 전략의 우월성 입증 NVAF 환자에서 LAAO 후 현재 치료 표준(이중 항혈소판 요법)과 비교한 입찰.

1차 종료점 단일 항혈소판제 이후 처음 3개월 동안 아픽사반과 이중 항혈소판제(아스피린 + 클로피도그렐)의 효능(임상적 혈전색전증 사건 및 장치 혈전증 예방) 및 안전성(주요 출혈 발생)을 비교하기 위함 LAA 폐쇄 후 두 그룹 모두에서 9개월 동안 아스피린 80-100mg/일.

3- 방법: 연구는 모든 단일 임무에 대해 자격이 있는 인력과 프로토콜을 준수하는 우수한 임상 관행 및 기관 윤리 위원회에 따라 수행됩니다.

연구 설계 이것은 LAA 폐색(LAAO) 후 아픽사반 대 DAT의 효능 및 안전성을 비교하는 4상 다기관 무작위, 공개 라벨, 대조 시험입니다.

포함 기준:

• 나이> 18세
• NVAF(발작성, 지속적 또는 영구적)

• CHADS2 점수 ≥1 또는 CHA2DS2-VASc 점수 ≥2

  • LAA 폐쇄를 위한 적절한 해부학적 구조 및 OAC(절대적 또는 상대적)에 대한 금기.
• 정보에 입각한 동의를 제공하고 후속 조치를 받을 수 있음(전화 및 임상 방문)

제외 기준:

• 기계적 보철물, 혈전의 증거, 복합 대동맥 죽종 또는 증상이 있는 경동맥 질환이 있는 환자
• TEE 연구에 대한 금기
• 혈소판 <40000
• 3개월 동안 아픽사반에 대한 절대적 금기(Cl.creat가 15ml/h 미만인 중증 신부전 또는 중증 간 질환 아동 B 또는 C) 또는 약물에 대한 알레르기.

모든 형태의 항응고 또는 항혈소판 요법에 대한 금기.

• 약물 또는 알코올 남용의 병력이 있거나 환자의 추적 관찰을 방해하는 심리사회적 이유가 있는 환자.
• 가임기 여성(WOCB)(페이지 참조.

끝점:

주요한:

- 두 가지 전략 모두 3개월 시점에서 효능(혈전색전증 사건 예방 및 장치 혈전증)과 안전성(주요 출혈 발생률)이 결합되었습니다.

중고등 학년:

• 두 전략 모두 12개월 시점에서 효능(혈전색전증 사건 예방 및 장치 혈전증)과 안전성(주요 출혈 발생률)을 결합했습니다.
• 두 전략 간의 장치 혈전증 차이.
• 두 전략 간의 주요 출혈 차이.
• 두 전략 사이의 출혈 차이.

연구 프로토콜:

LAAO에 대한 적응증을 확립한 후 심장 내 혈전을 배제하고 LAA 해부학을 측정/평가하기 위해 경식도 심초음파(TEE)를 수행할 것입니다.

환자가 LAAO에 대한 유효한 임상 및 해부학적 후보인 경우 연구에 대해 설명하고 제안하며 정보에 입각한 동의를 얻습니다. 환자가 동의를 수락하고 서명하면 LAAO 후 무작위 배정이 수행됩니다(다음 섹션 참조). 기본 특성, 일반 실험실 테스트 및 기본 신체 검사가 수행되고 무작위화 전에 수집됩니다.

개입 1시간 전에 예방적 항생제(베타락탐산 알레르기의 경우 세팔로스포린 또는 반코마이신)를 투여합니다. 절차는 전신 마취 또는 깊은 진정 및 TEE 안내하에 수행됩니다. 혈관 접근은 중격 천자 후 우측 또는 좌측 대퇴 정맥 및 LAA 접근에서 얻을 수 있습니다. 일단 좌심방 접근이 이루어지면 100 IU/kg의 ev 헤파린을 투여하여 활성화된 응고 책(ACT) ≥250초에 도달합니다. 개입 전에 환자가 아스피린 치료를 받고 있지 않은 경우 개입 중에 Inyesprin 1gr을 볼루스로 투여합니다. 이 절차는 추가 LAA 측정, 카테터 및 장치 위치의 수명 평가, 심낭 삼출과 같은 절차 합병증의 조기 발견을 허용하는 형광 투시 및 TEE에 의해 안내됩니다.

시술 하루 후 심낭 삼출액 또는 장치 색전술을 배제하기 위해 경흉부 심초음파(TTE)를 실시합니다. 합병증이 없으면 환자는 다음날 퇴원합니다.

항혈전 치료:

LAAO가 성공적으로 수행되면 환자는 두 가지 치료 전략 중 하나로 1:1로 무작위 배정됩니다. 무작위화는 전용 온라인 웹사이트를 통해 수행됩니다. 실패한 절차(LAAO 장치가 이식되지 않음)의 경우 무작위화가 수행되지 않습니다.

시술 4시간 후 할당된 치료 그룹에 따라 환자는 아픽사반(5mg 또는 2.5mg*) 또는 클로피도그렐(600mg)의 첫 번째 용량을 받게 됩니다. 이후 환자는 다음을 받게 됩니다.

그룹 1: LAAO 후 처음 3개월 동안 아픽사반*(5 또는 2.5mg/12h*) 이후 9개월 동안 아스피린 80-100mg/일.

그룹 2: Aspirin 80-100 mg/day + clopidogrelª 75 mg/day 이후 9개월 동안 aspirin 80-100 mg/day# *Apixaban의 표준 용량은 5 mg/12h입니다. 더 낮은 아픽사반 용량(2.5 mg/12h). 이 연구의 목적을 위해 출혈 위험이 증가할 것으로 예상되는 환자(즉, NOAC으로 이전에 출혈이 있었던 환자, 이전에 위장관 출혈이 있었던 환자, 이전에 두개내 출혈이 있었던 환자, 다른 영역의 재발성 출혈이 있는 환자). ** ª 이전에 그룹 2의 두개내 출혈이 있었던 환자는 단일 요법으로 아스피린 80-100mg/일을 투여받습니다.

아픽사반(5 및 2.5/12h)은 추가 비용 없이 회사에서 제공하고 라벨을 붙일 것으로 이해됩니다. 보관, 유통 및 파기 절차는 조직 센터에서 수행합니다.

12개월(연구 종료)에 치료 의사는 아스피린을 무기한으로 유지할지 중단할지 결정할 것입니다.

후속 조치:

임상적 추적은 1, 3, 6, 12개월에 임상 방문 및 신체 검사와 함께 수행됩니다. 임상 방문에는 혈전 및 출혈 사건뿐만 아니라 일반 부작용(AE) 및 심각한 부작용(SAE)에 대한 구체적인 평가가 포함됩니다(부록 B 참조). 연구 약물 치료, 동의 철회, 약물 과다 복용 또는 임신 위험.

3개월 및 12개월에 조사관은 또한 헤모글로빈, 혈소판 수, 응고 상태 및 신장 기능을 포함한 일반 실험실 테스트를 수집합니다.

이미징 후속 조치에는 장치 혈전증 감지의 민감도를 높이기 위해 인덱스 절차 후 1, 3 및 12개월에 일련의 TEE 또는 CT 스캔이 포함됩니다. 3개월 TEE/CT 스캔은 LAAO 이후 표준 치료로 간주되므로 1개월 및 12개월 TEE/CT 스캔만 추가 진단 테스트로 간주될 수 있습니다.

임의의 임상적 혈전색전증 사건, 장치 혈전증 또는 주요 출혈(일차 결과에 포함된 결과)의 경우 치료 의사 기준에 따라 항혈전 치료가 지속, 중단 또는 변경됩니다.

정의:

절차의 성공은 사망, 뇌졸중 또는 수술 또는 혈관 내 치료가 필요한 합병증을 포함한 주요 합병증 없이 LAAO 장치를 이식하는 것으로 정의됩니다.

시술 안전성을 평가하기 위해 조사관은 입원 기간 또는 시술 후 처음 7일 동안의 모든 임상 사건을 포함할 것입니다. 이를 위해 임상 사건은 다음을 포함하는 VARC 합의(Valve Academic Research Consortium)22에 따라 정의됩니다. 장치 색전술, 심한 심낭 삼출 또는 혈관 합병증으로. 또한 연구 참여에 대한 피험자의 서면 동의 후 투약 중단 30일까지 발생하는 다른 모든 심각한 부작용은 BMS Worlwide Safety에 보고됩니다. 시술 중 잠재적인 합병증으로 인한 편향을 피하기 위해 색인 시술 후 치료와 관련되지 않습니다.

주요 출혈의 정의는 유형 3 및 5에 해당하는 Bleeding Academic Research Consortium23을 기반으로 합니다. 유형 3b, >5g/dl의 헤모글로빈 감소를 동반한 출혈, 심장 압전, 또는 외과적 개입(피부, 치과, 비강 및 치질 제외) 또는 정맥 혈관 작용 약물이 필요한 출혈; 3c, 두개내 출혈(미소혈종, 척수내 또는 출혈성 변형은 포함되지 않음) 또는 시력을 방해하는 안구내 출혈; 유형 5, 치명적인 출혈(유형 5a, 가능함; 유형 5b, 확인됨).

장치 혈전증은 직경이 >1mm이고 LAAO 장치 표면 위에 위치한 모든 혈전으로 정의됩니다. 장치 주변 누출은 TEE 14에서 평가한 컬러 제트 폭에 따라 사소한(<1mm), 가벼운(1-3mm) 또는 관련(>3mm)으로 분류됩니다. 완전한 LAAO는 마지막 TEE에서 관련(>3mm) 누출이 없는 것으로 정의됩니다.

뇌졸중 및 출혈 예방 측면에서 절차의 영향을 평가하기 위해 관찰된 연간 사건 발생률을 CHADS224, CHA2DS2-VASc24 및 HAS-BLED25 척도를 기반으로 한 예상 발생률과 비교합니다.

표본의 크기:

샘플 크기는 ACP 또는 Amulet 장치가 있는 기본 LAAO 레지스트리에서 관찰된 이벤트 비율을 기반으로 계산되었습니다. 유럽의 LAAC에 대한 현재 적응증을 고려할 때, 우리의 연구 모집단은 AF 무작위 연구(NOAC 테스트)에 등록된 모집단보다 훨씬 더 위험할 것입니다. 또한 예상되는 사건 발생률은 두 가지 주요 무작위 연구(PROTECT AF 및 PREVAIL)에서 관찰된 것보다 우수합니다. 대상 모집단이 OAC에 절대적 또는 상대적 금기 사항이 있기 때문입니다. 조사관은 DAPT 그룹(대조군)에서 15%의 주요 또는 임상적으로 유의한 출혈 비율을 취하고 모든 허혈 종점에 대해 추가로 10%의 보수적 비율을 취했습니다. 조사관은 TIA, 장치의 혈전증 및 현재 복합 종점의 PE 이벤트(인용된 연구에서 설명되지 않음. 이는 대조군에서 3개월 동안 1차 종점에 대해 연간 24%의 보수적인 사건 발생률을 만듭니다. 조사관은 아픽사반이 출혈 및 허혈성 사건 모두를 감소시킬 것이라고 믿기 때문에, 조사관은 아픽사반 그룹에서 8% 내지 10%의 사건 비율을 예상합니다. 5%의 양측 유의 수준을 갖는 로그랭크 테스트를 사용하여 두 가지 치료 전략 사이의 사건 발생률에서 16%의 차이를 찾기 위해 연구자는 각 그룹에서 80% 이상인 76명의 환자(총 152명)가 필요합니다. 힘. 그러나 환자 탈락을 보상하기 위해 총 160명의 환자가 연구에 포함됩니다.

4- 프로젝트 실행 가능성: 160명의 환자를 포함하려면 조사관은 2년 동안 3개의 스페인 센터를 등록해야 합니다. 각 센터에는 총 53명의 환자(연간 27명의 환자)가 포함되어야 합니다. 현재 LAAO와 같은 양의 센터가 여러 개 있으며 향후 몇 년 동안 증가할 것으로 예상됩니다.

5- 부작용 보고 연구 참여에 대한 피험자의 서면 동의 이후 발생하는 모든 심각한 부작용(SAE)은 투약 중단 30일 동안 BMS Worldwide Safety에 보고해야 합니다.

부작용:

유해 사례[AE]는 연구(의약) 제품을 투여받은 환자 또는 임상 연구 대상에서 발생하고 이 치료와 반드시 인과 관계가 있는 것은 아닌 모든 새로운 예상치 못한 의학적 발생 또는 기존 의학적 상태의 악화로 정의됩니다. 따라서 AE는 연구 제품과 관련된 것으로 간주되는지 여부에 관계없이 연구 제품의 사용과 일시적으로 관련된 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후(예를 들어 비정상적인 실험실 결과 포함), 증상 또는 질병일 수 있습니다.

연구 약물과의 인과 관계는 의사가 결정하며 모든 부작용(AE)을 평가하는 데 사용해야 합니다. 인과 관계는 다음 중 하나일 수 있습니다.

관련: 연구 약물 투여와 AE 간에 합당한 인과 관계가 있습니다.

관련 없음: 연구 약물 투여와 AE 간에 합당한 인과 관계가 없습니다.

"합리적인 인과관계"란 인과관계를 시사하는 증거가 있음을 의미합니다.

부작용은 피험자에 대한 개방형 질문, 검사 또는 평가 중에 자발적으로 보고되거나 유발될 수 있습니다. (보고 편향을 방지하기 위해 피험자는 하나 이상의 부작용의 특정 발생에 대해 질문해서는 안 됩니다.)

심각한 부작용

심각한 부작용(SAE)은 다음과 같은 모든 용량에서 발생하는 뜻밖의 의료 사건입니다.

• 사망에 이르다
• 생명을 위협하는 경우(사건 당시 피험자가 사망할 위험이 있는 사건으로 정의됨; 더 심했다면 사망에 이르게 했을 가능성이 있는 사건은 언급하지 않음)
• 입원 환자 입원이 필요하거나 기존 입원 기간을 연장합니다(예외 사항은 아래 참고* 참조).
• 지속적이거나 상당한 장애/무능력을 초래
• 선천적 기형/선천적 결함입니다.
• 즉각적인 생명을 위협하거나 사망 또는 입원을 초래하지 않을 수 있지만 적절한 의학적 및 과학적 판단에 따라 피험자를 위험에 빠뜨릴 수 있거나 개입(예: 의료, 수술)이 필요할 수 있는 의학적 사건으로 정의되는 중요한 의학적 사건입니다. 위에 나열된 다른 심각한 결과 중 하나를 방지하기 위해. 이러한 사건의 예로는 알레르기성 기관지 경련에 대한 응급실 또는 집에서의 집중 치료; 입원을 초래하지 않는 혈액 질환 또는 경련.
• 잠재적인 약물 유발 간 손상(DILI)도 중요한 의학적 사건으로 간주됩니다. 잠재적인 DILI 사건의 정의는 아래 DILI 섹션을 참조하십시오.
• 연구 약물을 통한 감염원(예: 병원성 또는 비병원성)의 의심되는 전파는 SAE입니다.

• 임신, 과다 복용 및 암이 규제 정의에 따라 항상 심각한 것은 아니지만 이러한 사건은 SAE로 처리해야 합니다.

  • 참고: 다음 입원은 SAE로 간주되지 않습니다.

입원으로 이어지지 않는 24시간 미만 지속되는 응급실 또는 기타 병원 부서 방문("중요한 의학적 사건" 또는 생명을 위협하는 사건으로 간주되지 않는 한) 동의서에 서명하기 전에 예정된 선택적 수술 계획된 프로토콜에 따른 입원 의료/외과 절차 건강 상태의 기준선/추세에 대한 입원이 필요한 일상적인 건강 평가(예: 일상적인 대장 내시경 검사) 연구 시작 전에 계획된 질병 치료 이외의 의료/외과 입원. 이러한 경우에는 적절한 문서가 필요합니다. 건강 상태와 관련이 없고 의학적/외과적 개입이 필요하지 않은 다른 생활 환경에 대한 입원(예: 주택 부족, 경제적 부적절, 간병인 휴식, 가족 상황, 행정적 이유).

특별한 관심이 있는 이상 반응: 이 연구에서 다음과 같은 이상 반응이 심각하거나 예상치 못한 것으로 분류되었는지 여부에 관계없이 BMS에 보고됩니다. , 간염 또는 담즙 정체

특별 관심의 부작용

이 연구에서 다음과 같은 부작용은 보고가 심각하거나 예상하지 못한 것으로 분류되는지 여부에 관계없이 BMS에 보고됩니다.

간 검사 이상, 황달, 간염 또는 담즙 정체를 포함하되 이에 국한되지 않는 간 손상의 잠재적 또는 의심 사례.

중대한 부작용 수집 및 보고 연구 참여에 대한 피험자의 서면 동의에 따라 연구 약물과 관련이 있든 없든 프로토콜 지정 절차와 관련이 있다고 생각되는 것을 포함하여 모든 SAE를 수집해야 합니다. 스크리닝 기간 동안 및 투여 중단 후 30일 이내에 발생하는 모든 SAE를 수집해야 합니다. 해당되는 경우, 이후의 프로토콜별 절차(예: 후속 피부 생검)와 관련된 SAE를 수집해야 합니다.

조사자는 연구 약물 또는 프로토콜 지정 절차와 관련이 있다고 생각되는 이 기간 이후에 발생하는 모든 SAE를 보고해야 합니다.

심각성 상태에 대해 의문이 있는 모든 사건에 대해 SAE 보고서를 작성해야 합니다.

연구자가 SAE가 연구 약물과 관련이 없지만 잠재적으로 연구 조건(예: 이전 요법의 철회 또는 연구 절차의 합병증)과 관련이 있다고 생각하는 경우, 그 관계는 서술 섹션에 명시되어야 합니다. SAE 보고서 양식.

연구 약물과 관련이 있든 없든 SAE 및 임신은 사건을 알게 된 후 24시간/영업일 1일 이내에 BMS에 보고해야 합니다. SAE는 CIOMS 또는 승인된 사이트 SAE 양식에 기록해야 합니다. 임신은 다음 양식 중 하나로 보고하고 BMS에 제출해야 합니다. 1. CIOMS 또는 2. BMS 임신 감시 양식 또는 3. 승인된 현장 SAE 양식.

SAE 이메일 주소: Worldwide.Safety@BMS.com SAE 팩스 번호: 609-818-3804

초기에 제한된 정보만 사용할 수 있는 경우 후속 보고서가 필요합니다. (참고: 후속 SAE 보고서에는 처음 보고된 것과 동일한 조사자 용어가 포함되어야 합니다.) 진행 중인 SAE의 강도 또는 연구 약물과의 관계가 변경되거나 새로운 정보가 제공되는 경우 후속 SAE 보고서는 초기 SAE 보고서 전송에 사용된 것과 동일한 절차를 사용하여 BMS(또는 지정인)에게 24시간 이내에 전송되어야 합니다. .

모든 SAE는 해결 또는 안정화를 따라야 합니다.

SAE 조정 조사자는 BMS Global Pharmacovigilance(GPV&E)로 전송된 임상 데이터베이스 SAE 사례를 조정합니다. 조정 빈도는 연구가 시작되기 전에 결정되지만 연구 데이터베이스 잠금 전에 한 번 이상 발생합니다. BMS GPV&E는 조사관의 요청 시 GPV&E 조정 보고서를 이메일로 보냅니다. 조정 요청은 aepbusinessprocess@bms.com으로 보내야 합니다. GPV&E 조정 보고서에 나열된 데이터 요소는 사례 식별 목적으로 사용됩니다. 조사관이 케이스가 BMS GPV&E로 전송되지 않았다고 판단하면 케이스가 즉시 전송됩니다.

모든 SAE는 동시에 다음 주소로 BMS에 팩스 또는 이메일로 보내야 합니다.

글로벌 약물 감시 및 역학 Bristol-Myers Squibb Company 팩스 번호: 609-818-3804 이메일: Worldwide.safety@bms.com

6- 가임 여성(WOCBP)

자격 기준은 WOCBP와 해당 파트너를 다루어야 합니다.

1. 가임 여성(WOCBP)은 연구 약물 시작 전 24시간 이내에 음성 혈청 또는 소변 임신 검사(최소 민감도 25 IU/L 또는 동등한 단위의 HCG)를 가져야 합니다.
2. 여성은 모유수유를 해서는 안됩니다
3. WOCBP는 연구 약물 YY로 치료하는 기간 + 연구 약물 YY의 5반감기(XX일) + 총 30일(배란 주기 기간) 동안 피임 방법에 대한 지침을 따르는 데 동의해야 합니다. 처리 완료 후 XX일.
4. WOCBP로 성적으로 활발한 남성은 연구 약물(들) YY + 연구 약물의 5 반감기(XX 일) + 90 일(기간 정자 회전율) 치료 완료 후 총 XX일 동안.
5. 지속적으로 이성애 활동을 하지 않는 무정자 남성 및 WOCBP는 피임 요건에서 면제됩니다. 그러나 그들은 여전히 ​​이 섹션에 설명된 대로 임신 검사를 받아야 합니다.

조사자는 WOCBP 및 WOCBP와 성적으로 활발한 남성 피험자에게 임신 예방의 중요성과 예상치 못한 임신의 의미에 대해 상담해야 합니다. 조사자는 WOCBP 및 WOCBP와 성적으로 활발한 남성 피험자에게 매우 효과적인 피임 방법 사용에 대해 조언해야 합니다. 매우 효과적인 피임 방법은 일관되고 올바르게 사용될 때 실패율이 1% 미만입니다.

피험자는 최소한 아래 나열된 매우 효과적인 피임 방법 중 하나를 사용하는 데 동의해야 합니다.

매우 효과적인 피임법

• 살정제 함유 남성용 콘돔.
• 복합 경구 피임약, 질 링, 주사제, 임플란트 및 WOCBP 피험자 또는 남성 피험자의 WOCBP 파트너에 의한 Mirena와 같은 자궁 내 장치(IUD)를 포함한 호르몬 피임법 연구에 참여하는 남성 피험자의 여성 파트너는 호르몬 기반 피임법을 연구 약물을 받지 않기 때문에 허용되는 피임 방법
• ParaGard와 같은 IUD
• 난관 결찰
• 정관수술.

• 완전한 금욕*

  • 완전한 금욕은 이성애 성교의 완전한 회피로 정의되며 모든 연구 약물에 대해 허용되는 피임 형태입니다. 여성 피험자는 계속해서 임신 테스트를 받아야 합니다. 피험자가 완전한 금욕을 포기하기로 선택한 경우 매우 효과적인 피임법의 허용 가능한 대체 방법에 대해 논의해야 합니다.

가임 여성(WOCBP) 가임 여성(WOCBP)은 초경을 경험했고 외과적 불임 수술(자궁 절제술 또는 양측 난소 절제술)을 받지 않았으며 폐경 후가 아닌 모든 여성으로 정의됩니다. 폐경은 다른 생물학적 또는 생리학적 원인 없이 45세 이상의 여성에서 12개월 동안의 무월경으로 정의됩니다. 또한 55세 미만의 여성은 폐경을 확인하기 위해 혈청 난포자극호르몬(FSH) 수치 > 40mIU/mL를 가져야 합니다.

• 호르몬 대체 요법(HRT)으로 치료받은 여성은 인위적으로 억제된 FSH 수치를 가질 가능성이 높으며 생리학적 FSH 수치를 얻기 위해 휴약 기간이 필요할 수 있습니다. 세척 기간의 지속 시간은 사용된 HRT 유형의 함수입니다. 아래의 세척 기간 기간은 제안된 지침이며 연구자는 혈청 FSH 수준을 확인하는 데 있어 판단을 사용해야 합니다. 세척 기간 동안 혈청 FSH 수치가 >40 mIU/ml인 경우 여성은 폐경 후로 간주될 수 있습니다.

  • 질 호르몬 제품(링, 크림, 젤)의 경우 최소 1주일
  • 경피 제품의 경우 최소 4주

  • 경구 제품의 경우 최소 8주 다른 비경구 제품은 6개월의 세척 기간이 필요할 수 있습니다. 해당 없음.

    7- 요청 자금(목적):

    1- 학업 보험 자금. 2- 환자 포함 및 후속 조치(추가 임상 방문 및 TEE)에서 파생된 작업을 위한 센터에 대한 재정 지원 자금.

    3- 후속 조치 중 TEE의 중앙 집중식 평가(코어 랩)를 위한 자금 지원.

    8- 연구 혜택

조사관은 아픽사반에 유리한 긍정적 결과가 이중 항혈소판제 요법에 비해 효능과 안전성 면에서 이중 항혈소판 요법에 비해 약물의 우월성을 입증할 것이기 때문에 과학계에 큰 영향을 미칠 것이라고 강력히 믿고 있습니다. 심장 색전증 및 출혈성 사건. 또한 아픽사반은 다른 NOAC이 전혀 사용되지 않은 LAAO와 같은 매우 특정한 환경에서 사용됩니다.

본 연구가 NOACS에 비해 LAAO의 우월성을 보여주려고 하지 않는다는 점을 강조하는 것이 매우 중요합니다. 사실, 그것은 아픽사반이 OAC에 적격하지 않은 것으로 분류된 집단에서 내약성이 매우 우수함을 입증할 수 있기 때문에 반대입니다.