Сравнение апиксабана и двойной антитромбоцитарной терапии после окклюзии ушка левого предсердия (ADALA) (ADALA)

Неклапанная фибрилляция предсердий (НВАФ) является наиболее распространенным нарушением ритма в нашей среде. Его заболеваемость коррелирует с возрастом; поэтому в ближайшие годы ожидается значительный рост из-за прогрессирующего старения населения. Более того, НВАФ является причиной до 20% всех ишемических инсультов и предполагает худший прогноз по сравнению с инсультом другой этиологии1 Пероральные антикоагулянты являются стандартной терапией у пациентов с НВАФ для уменьшения эмболических осложнений. Новые антикоагулянты (НОАК), включая прямые ингибиторы тромбина (дабигатран2) и ингибиторы Ха (апиксабан3 и ривароксабан4), показали более стабильный и безопасный профиль по сравнению с антагонистом витамина К. Тем не менее, эти новые молекулы по-прежнему имеют повышенный риск кровотечения (годовая частота больших и малых кровотечений составляет 2,15-3,6% и 15-20% соответственно), что может ограничить их использование у большого количества пациентов. Действительно около 40% пациентов с показаниями к ОАК не получают, несмотря на введение НОАК5.

Чрескожное закрытие ушка левого предсердия (УЛП) рекомендовано рекомендациями для пациентов с НВАФ и противопоказанием к пероральной антикоагулянтной терапии6,7. Целью вмешательства является: во-первых, уменьшение количества инсультов, вызванных тромбом, возникшим в УЛП), во-вторых, подавление антитромботической терапии. во избежание риска кровотечения, связанного с использованием этих препаратов.

Во всем мире для закрытия УЛП используются два устройства: система WatchmanTM (Boston Scientific, Бостон, Массачусетс, США) и AmplatzerTM Cardiac Plug (ACP) (St. Jude Medical, Миннеаполис, Миннесота, США). Имеющиеся в настоящее время данные получены в основном из двух существующих на сегодняшний день рандомизированных исследований (PROTECT AF8 и PREVAIL9). В этих двух РКИ пациенты, получавшие устройство Watchman, не уступали по показателям смертности и тромбоэмболических осложнений по сравнению с пациентами, получавшими пероральные антикоагулянты. В эти испытания были включены пациенты, подходящие для пероральной антикоагулянтной терапии и чрескожной окклюзии УЛП (LAAO), что является редкостью в обычной клинической практике. Более того, даже пациенты, рандомизированные для закрытия УЛП, получали варфарин в течение как минимум шести недель, что затрудняло оценку пользы закрытия придатка на ранних стадиях.

ACP представляет собой саморасширяющееся устройство, специально разработанное для полного покрытия устья придатка. Он состоит из нитиноловой доли и диска, соединенных центральной перетяжкой. Рандомизированных контролируемых исследований с этим устройством не проводилось, но имеется большой опыт в регистрах, включающий в основном пациентов с формальными противопоказаниями к ПАК10,11. Несмотря на растущее количество данных об этой методике, есть несколько вопросов, на которые необходимо ответить: 1) Тромбоз устройства является редким осложнением, но оно было описано для обоих устройств (Watchman и ACP) 10-13. Частота тромбоза устройства колеблется от 2 до 17%, этот широкий разброс может быть связан с ошибочным диагнозом в некоторых сериях, поскольку частота выше в тех сериях, где было выполнено больше ЧЭЭ13,14. Актуальность тромбоза устройства неясна; некоторые серии показали отсутствие корреляции между наличием тромбоза устройства и инсульта (менее 0,3% тромбозов имеют клиническую трансформацию) 12-14, но опыт его ограничен, и тромбоз устройства и инсульт остаются одними из наиболее опасных осложнений. 2) Наличие периаппаратных подтеканий при динамическом наблюдении все еще имеет неопределенное значение и затрудняет принятие решения о прекращении антитромботической терапии. В хирургическом опыте с иссечением придатка во время операции на митральном клапане было отмечено, что неполное иссечение НО было связано с более высокой частотой эмболических событий. Однако публикации по чрескожной окклюзии LAA (LAAO) не показали четкой связи между наличием утечек и клиническими событиями (инсульт или тромбоз устройства)14,15. 3) Еще один спорный момент касается антитромботических рекомендаций после процедуры. Поскольку в большинстве случаев тромбоз устройства возникает в течение первого триместра после закрытия и успешно лечится гепарином или НМГ, постулируется использование пероральных антикоагулянтов в начальной фазе [8,9]. Однако у большинства пациентов, получавших LAAO, имеется высокий риск кровотечения, а поскольку частота и эмболический потенциал тромбоза устройства остаются неясными, это затрудняет обоснование применения антикоагулянтов у этих пациентов. С другой стороны, двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТ) применялась на основании предшествующего опыта применения коронарных стентов. Однако, несмотря на выявление низкого уровня тромбоза устройства и частоты инсультов, этот протокол не показал снижения частоты больших кровотечений12,14-16.

Таким образом, наилучшая антитромботическая терапия после закрытия УЛП должна обеспечивать баланс между эффективностью (для предотвращения тромбоза устройства) и безопасностью (для возникновения больших кровотечений). Главным образом потому, что пациенты, получающие терапию, демонстрируют высокий риск тромбоэмболических осложнений (высокий показатель CHADS) и, как следствие, высокую частоту геморрагических явлений (высокий показатель HASBLED). Согласно данным крупных регистров закрытия УЛП14,16, основными показаниями к закрытию придатка являются желудочно-кишечные и внутричерепные кровотечения, поэтому пациенты с абсолютными или относительными противопоказаниями к ОАК. Частота внутричерепных или желудочно-кишечных кровотечений при ДАТ составляет до 7%, что даже выше, чем при ОАК 17,18. С целью снижения риска кровотечения в протоколах закрытия УЛП пытались сократить DAT до 3 месяцев, но без убедительных доказательств. Между тем введение НОАК открыло новый спектр терапевтических возможностей. Среди этого нового поколения антитромботических молекул апиксабан показал действительно хороший профиль безопасности и эффективности с низкой частотой ишемических и геморрагических событий3. Кроме того, апиксабан уже успешно применялся для лечения тромбоза левого предсердия и устройства19. В связи с этим мы считаем, что апиксабан улучшит показатели эффективности (снижение тромбоза устройства) и безопасности (с более низкой частотой кровотечений) по сравнению с DAT после чрескожного закрытия УЛП. На самом деле антитромботическая терапия после LAAO не проводится для лечения любого тромба; это дается только для предотвращения его образования. В этом смысле как 2,5 мг, так и 5 мг/12 ч апиксабана показали эффективность в отношении профилактики тромбоза глубоких вен (ТГВ)20, и даже низкая доза апиксабана показала свою эффективность в лечении тромбоза УЛП21. Так как некоторые пациенты, перенесшие LAAO, имеют чрезвычайно хрупкий профиль, и у многих пациентов были кровотечения при различных стратегиях приема ОАК, включая НОАК, мы предлагаем стратегию апиксабана в дозе 2,5 или 5 мг/12 ч на основе ожидаемого риска кровотечения, поскольку это обеспечит наилучший баланс между эффективность в предотвращении образования тромбов и предотвращении любых кровотечений в течение первых 3 месяцев после LAAO.

Гипотеза:

Лечение апиксабаном (5 мг/12 ч или 2,5 мг/12 ч в отдельных случаях) в течение первых 3 мес с последующим однократным приемом антитромбоцитарного аспирина 80–100 мг/сут в течение 9 мес после закрытия УЛП обеспечит большую эффективность (для профилактики тромбоэмболических тромбоза аппарата) и безопасностью (в отношении частоты больших кровотечений), чем лечение двойной антиагрегантной терапией (аспирин + клопидогрель) в течение первых 3 мес, после чего следует однократная антитромбоцитарная терапия аспирином 80–100 мг/сут в течение 9 мес. Обоснование проведения более интенсивной терапии в течение первых 3 мес после LAAO отвечает периоду повышенного риска тромбообразования. Продолжительность лечения (DAPT или апиксабан в течение 3 месяцев, а затем SAPT) основана на общепринятой клинической практике, как описано в основных регистрах LAAO (многоцентровый регистр ACP, обсервационное исследование EWOLUTION или Amulet).

Цели:

Продемонстрировать превосходство стратегии антикоагулянтной терапии апиксабаном 5 мг/2,5 мг. бид по сравнению с текущим стандартом лечения (двойная антитромбоцитарная терапия) после LAAO у пациентов с NVAF.

Первичная конечная точка Сравнить эффективность (в отношении профилактики клинических тромбоэмболических осложнений и тромбоза устройства) и безопасность (в отношении частоты больших кровотечений) апиксабана по сравнению с двойной антитромбоцитарной терапией (аспирин + клопидогрель) в течение первых 3 месяцев после последующего монотерапии антитромбоцитарными препаратами. аспирин 80-100 мг/сут в течение 9 мес в обеих группах после закрытия УЛП.

3- МЕТОДЫ: исследование будет проводиться в соответствии с надлежащей клинической практикой и институциональным комитетом по этике в соответствии с протоколом и персоналом, имеющим квалификацию для каждой отдельной обязанности.

Дизайн исследования Это многоцентровое рандомизированное открытое контролируемое исследование фазы IV, в котором сравнивают эффективность и безопасность апиксабана и DAT после окклюзии УЛП (LAAO).

Критерии включения:

• Возраст> 18 лет
• NVAF (пароксизмальная, персистирующая или постоянная)

• Оценка CHADS2 ≥1 или оценка CHA2DS2-VASc ≥2

  • Адекватная анатомия для закрытия УЛП и противопоказания к ОАК (абсолютные или относительные).
• Способен дать информированное согласие и получить последующее наблюдение (по телефону и в клинике)

Критерий исключения:

• Пациенты с механическими протезами, признаками тромба, комплексной атеромой аорты или симптоматическим заболеванием сонных артерий
• Противопоказания к ТЭЭ исследованиям
• Тромбоциты <40000
• Абсолютное противопоказание к применению Апиксабана в течение 3 мес (тяжелая почечная недостаточность с Cl. creat <15 мл/ч или тяжелые заболевания печени по шкале Чайлд В или С) или аллергия на препарат.

Противопоказание к любой форме антикоагулянтной или антитромбоцитарной терапии.

• Пациенты со злоупотреблением наркотиками или алкоголем в анамнезе или по психосоциальным причинам, исключающим последующее наблюдение за пациентом.
• Женщины детородного возраста (WOCB) (см. стр. .

Конечные точки:

Начальный:

- Сочетание эффективности (профилактика тромбоэмболических осложнений и тромбоз устройства) и безопасности (частота массивных кровотечений) через 3 месяца при использовании обеих стратегий.

Вторичный:

• Сочетание эффективности (профилактика тромбоэмболических осложнений и тромбоз устройства) и безопасности (частота массивных кровотечений) через 12 месяцев при использовании обеих стратегий.
• Различия в тромбозе устройства между двумя стратегиями.
• Основные различия в кровотечении между двумя стратегиями.
• Любые различия в кровотечении между двумя стратегиями.

Протокол исследования:

После установления показаний к LAAO будет выполнена чреспищеводная эхокардиография (TEE), чтобы исключить внутрисердечный тромб и измерить/оценить анатомию LAA.

Если пациент является действительным клиническим и анатомическим кандидатом на LAAO, исследование будет объяснено и предложено, и будет получено информированное согласие. Если пациент принимает и подписывает согласие, после LAAO будет проведена рандомизация (см. следующие разделы). Исходные характеристики, общие лабораторные тесты, а также базовый медицинский осмотр будут выполняться и собираться до рандомизации.

За час до вмешательства будет назначен профилактический антибиотик (цефалоспорин или ванкомицин в случае аллергии на бета-лактам). Процедура будет проводиться под общей анестезией или глубокой седацией и чреспищеводным контролем. Сосудистый доступ будет получен из правой или левой бедренной вены и доступа к УЛП после трансептальной пункции. Как только будет достигнут доступ к левому предсердию, будет введено болюсное введение 100 МЕ/кг гепарина ev для достижения активированного свертывающего тома (ACT) ≥250 секунд. Если пациент не получал лечения аспирином до вмешательства, во время вмешательства будет введен болюс 1 г Иниесприна. Процедура будет проводиться под контролем рентгеноскопии и ЧПЭхоКГ, что позволит дополнительно измерить УЛП, оценить срок службы катетеров и положение устройства, а также раннее выявление процедурных осложнений, таких как перикардиальный выпот.

Через день после процедуры будет выполнена трансторакальная эхокардиография (ТТЭ), чтобы исключить перикардиальный выпот или эмболизацию устройства. При отсутствии осложнений пациента выписывают на следующий день.

Антитромботическое лечение:

После успешного выполнения LAAO пациент будет рандомизирован 1:1 на одну из двух стратегий лечения. Рандомизация будет проводиться через специальный онлайн-сайт. В случае неудачных процедур (устройство LAAO не имплантировано) рандомизация не проводится.

Через четыре часа после процедуры и в зависимости от выделенной группы лечения пациенты получат первую дозу апиксабана (5 мг или 2,5 мг*) или клопидогреля (600 мг). В последующем пациенты получают:

Группа 1: апиксабан* (5 или 2,5 мг/12 ч*) в течение первых 3 мес после LAAO, затем аспирин 80–100 мг/сут в течение 9 мес.

Группа 2: аспирин 80-100 мг/день + клопидогрельª 75 мг/день с последующим приемом аспирина 80-100 мг/день в течение 9 месяцев# более низкая доза апиксабана (2,5 мг/12 ч). Для целей данного исследования можно также рассмотреть возможность применения дозы 2,5 мг/12 ч у пациентов с ожидаемым повышенным риском кровотечения (т. пациенты с кровотечением в анамнезе при приеме НОАК, пациенты с предшествующим кровотечением из желудочно-кишечного тракта, пациенты с предшествующим внутричерепным кровотечением, пациенты с рецидивирующим кровотечением из любой другой области), за исключением случаев, когда эти пациенты соответствуют абсолютным противопоказаниям для применения апиксабана. ** ª Пациенты 2-й группы, перенесшие внутричерепное кровотечение в анамнезе, будут получать аспирин в дозе 80–100 мг/сут в качестве монотерапии.

Понятно, что апиксабан (5 и 2,5/12 ч) будет предоставлен и помечен компанией без дополнительных затрат. Процесс хранения, распространения и уничтожения будет осуществляться организационным центром.

Через 12 месяцев (вне исследования) лечащий врач решит, оставить ли ему аспирин на неопределенный срок или прекратить прием.

Следовать за:

Клиническое наблюдение будет проводиться через 1, 3, 6 и 12 месяцев с визитом к врачу и физическим осмотром. Клинический визит будет включать специальную оценку тромботических событий и кровотечений, а также общих нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ) (см. приложение B). лечение исследуемым препаратом, отзыв согласия, передозировка препарата или риск беременности.

Через 3 и 12 месяцев исследователи также будут собирать общие лабораторные анализы, включая гемоглобин, количество тромбоцитов, статус коагуляции и функцию почек.

Последующее визуализирующее наблюдение будет включать серийное ТЭЭ или КТ через 1, 3 и 12 месяцев после индексной процедуры, чтобы повысить чувствительность обнаружения тромбоза устройством. Поскольку ЧПЭ/КТ через 3 месяца считается стандартом лечения после LAAO, только ЧПЭ/КТ через 1 и 12 месяцев можно считать дополнительными диагностическими тестами.

В случае любого клинического тромбоэмболического явления, тромбоза устройства или массивного кровотечения (исходы, включенные в первичную конечную точку) антитромботическое лечение будет продолжено, остановлено или изменено в соответствии с критериями лечащего врача.

Определения:

Успех процедуры будет определяться как имплантация устройства LAAO без каких-либо серьезных осложнений, включая смерть, инсульт или любые осложнения, требующие хирургического или эндоваскулярного лечения.

Чтобы оценить безопасность процедуры, исследователи будут включать все клинические события во время госпитализации или в течение первых 7 дней после процедуры. С этой целью клинические события будут определяться в соответствии с консенсусом VARC (Академический исследовательский консорциум Valve)22, который включает: смертность от всех причин, инфаркт миокарда, инсульт (ишемический и геморрагический) или транзиторную ишемическую атаку, системную эмболию, массивное кровотечение и хирургические осложнения, такие как как эмболизация устройства, тяжелый перикардиальный выпот или сосудистые осложнения. Кроме того, обо всех других серьезных нежелательных явлениях, возникающих после письменного согласия субъекта на участие в исследовании в течение 30 дней после прекращения приема препарата, будет сообщено в BMS Worldwide Безопасность. Первичная конечная точка будет включать события только после госпитализации и не менее 7 дней. после индексной процедуры, чтобы избежать смещения, вызванного потенциальными осложнениями во время процедуры и не связанными с лечением.

Определение массивного кровотечения будет основано на данных Bleeding Academic Research Consortium23, соответствующих типам 3 и 5: тип 3a, кровотечение с падением гемоглобина от 3 до 5 г/дл или необходимость переливания крови; тип 3b, кровотечение с падением гемоглобина >5 г/дл, тампонада сердца или кровотечение, требующее хирургического вмешательства (за исключением кожных, стоматологических, носовых и геморроидальных) или внутривенного введения вазоактивных препаратов; 3с, внутричерепное кровоизлияние (микрогематомы, интраспинальная или геморрагическая трансформация не включены) или внутриглазное кровоизлияние, нарушающее зрение; тип 5, смертельное кровотечение (тип 5а, вероятный; тип 5b, подтвержденный).

Тромбоз устройства определяется как любой тромб диаметром >1 мм, расположенный над поверхностью устройства LAAO. Утечки вокруг устройства будут классифицироваться в соответствии с шириной цветной струи, оцениваемой TEE 14: незначительная (<1 мм), легкая (1–3 мм) или существенная (> 3 мм). Полная LAAO будет определяться как отсутствие какой-либо значимой утечки (> 3 мм) в последнем TEE.

Чтобы оценить влияние процедуры на профилактику инсульта и кровотечения, наблюдаемая годовая частота событий будет сравниваться с оценочной частотой, основанной на шкалах CHADS224, CHA2DS2-VASc24 и HAS-BLED25.

Размер образца:

Размер выборки был рассчитан на основе частоты наблюдаемых событий в основных регистрах LAAO с помощью устройств ACP или Amulet. Учитывая текущие показания для LAAC в Европе, наша исследуемая популяция будет подвержена гораздо более высокому риску, чем популяция, включенная в рандомизированные исследования ФП (тестирование НОАК). Кроме того, ожидаемая частота событий выше, чем наблюдаемая в двух основных рандомизированных исследованиях (PROTECT AF и PREVAIL), поскольку целевая популяция имеет абсолютные или относительные противопоказания к приему ОАК. Исследователи приняли частоту больших или клинически значимых кровотечений в размере 15 % в группе ДАТТ (контрольная группа) и дополнительную консервативную частоту в 10 % для всех ишемических конечных точек, зная, что исследователи учитывают также ТИА, тромбоз на устройстве и События ТЭЛА в нашей текущей комбинированной конечной точке (которые не учитывались в цитируемых исследованиях. Это составляет консервативную частоту событий 24% в год для первичной конечной точки в течение трех месяцев в контрольной группе. Поскольку исследователи считают, что апиксабан снижает как геморрагические, так и ишемические явления, исследователи ожидают частоту событий от 8% до 10% в группе апиксабана. Чтобы найти 16-процентную разницу в частоте событий между двумя стратегиями лечения, используя логранговый критерий с двусторонним уровнем значимости 5 %, исследователям потребуется 76 пациентов в каждой группе (всего 152) с более чем 80 %. власть. Однако, чтобы компенсировать выпадение пациентов, в исследование будет включено в общей сложности 160 пациентов.

4- ЖИЗНЕСПОСОБНОСТЬ ПРОЕКТА: Чтобы включить 160 пациентов, исследователям необходимо зарегистрировать три испанских центра в течение 2-летнего периода. Каждый центр должен включать в себя в общей сложности 53 пациента (27 пациентов в год). В настоящее время существует несколько центров с таким объемом LAAO, и ожидается, что в ближайшие годы их количество увеличится.

5- СООБЩЕНИЕ О НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЯХ Обо всех серьезных нежелательных явлениях (СНЯ), возникших после письменного согласия субъекта на участие в исследовании в течение 30 дней после прекращения приема препарата, необходимо сообщать в BMS Worldwide Safety.

Неблагоприятные события:

Нежелательное явление [НЯ] определяется как любое новое неблагоприятное медицинское явление или ухудшение ранее существовавшего заболевания у пациента или субъекта клинического исследования, которому вводили исследуемый (лекарственный) продукт, и которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с этим лечением. Таким образом, НЯ может быть любым неблагоприятным и непреднамеренным признаком (включая, например, аномальные лабораторные данные), симптомом или заболеванием, временно связанным с использованием исследуемого продукта, независимо от того, считается ли он связанным с исследуемым продуктом или нет.

Причинно-следственная связь с исследуемым препаратом определяется врачом и должна использоваться для оценки всех нежелательных явлений (НЯ). Причинно-следственная связь может быть одной из следующих:

Связанные: существует разумная причинно-следственная связь между приемом исследуемого препарата и НЯ.

Не связано: не существует разумной причинно-следственной связи между приемом исследуемого препарата и НЯ.

Термин «разумная причинно-следственная связь» означает наличие доказательств, позволяющих предположить наличие причинно-следственной связи.

О нежелательных явлениях можно сообщать спонтанно или они могут быть выявлены во время открытого опроса, обследования или оценки субъекта. (Чтобы предотвратить предвзятость в отчетах, субъектов не следует опрашивать относительно конкретного возникновения одного или нескольких нежелательных явлений).

Серьезные нежелательные явления

Серьезным нежелательным явлением (СНЯ) является любое неблагоприятное медицинское явление при любой дозе, которое:

• приводит к смерти
• является опасным для жизни (определяется как событие, при котором субъекту угрожала смерть во время события; это не относится к событию, которое гипотетически могло бы вызвать смерть, если бы оно было более серьезным)
• требует стационарной госпитализации или вызывает продление существующей госпитализации (см. ПРИМЕЧАНИЕ *: исключения ниже)
• приводит к стойкой или значительной инвалидности/нетрудоспособности
• является врожденной аномалией/врожденным дефектом
• это важное медицинское событие, определяемое как медицинское событие, которое может не представлять непосредственной угрозы для жизни или привести к смерти или госпитализации, но, на основании соответствующего медицинского и научного заключения, может поставить под угрозу субъект или может потребовать вмешательства (например, медицинского, хирургического) для предотвращения одного из других серьезных последствий, перечисленных выше. Примеры таких явлений включают, помимо прочего, интенсивное лечение в отделении неотложной помощи или дома при аллергическом бронхоспазме; дискразии крови или судороги, которые не приводят к госпитализации.
• Потенциальное лекарственное поражение печени (ЛПП) также считается важным медицинским событием — см. раздел «ЛПП» ниже для определения потенциального ЛПП.
• Подозрение на передачу инфекционного агента (например, патогенного или непатогенного) через исследуемый препарат является СНЯ.

• Хотя беременность, передозировка и рак не всегда являются серьезными по нормативному определению, эти события следует рассматривать как СНЯ.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Следующие госпитализации не считаются СНЯ:

Посещение отделения неотложной помощи или другого отделения больницы продолжительностью менее 24 часов, которое не приводит к госпитализации (за исключением случаев, когда это считается «важным медицинским событием» или событием, угрожающим жизни). Плановая операция, запланированная до подписания согласия. Медицинская/хирургическая процедура Обычная оценка состояния здоровья, требующая госпитализации для определения исходного состояния/динамики состояния здоровья (например, обычная колоноскопия) Медицинская/хирургическая госпитализация, кроме лечения плохого состояния здоровья, которое было запланировано до включения в исследование. В этих случаях требуется соответствующая документация. Госпитализация в связи с другими жизненными обстоятельствами, не влияющими на состояние здоровья и не требующими медицинского/хирургического вмешательства (например, отсутствие жилья, экономическая несостоятельность, отсрочка по уходу, семейные обстоятельства, административная причина).

Нежелательные явления, представляющие особый интерес: В этом исследовании в BMS необходимо сообщать о следующих нежелательных явлениях, независимо от того, классифицируются ли эти сообщения как серьезные или неожиданные: Возможные или подозреваемые случаи повреждения печени, включая, помимо прочего, отклонения от нормы печеночных проб, желтуху. , гепатит или холестаз

Побочные эффекты, представляющие особый интерес

В этом исследовании в BMS необходимо сообщать о следующих нежелательных явлениях, независимо от того, классифицируются ли эти сообщения как серьезные или неожиданные:

Потенциальные или подозреваемые случаи поражения печени, включая, помимо прочего, отклонения в тестах печени, желтуху, гепатит или холестаз.

Сбор данных о серьезных нежелательных явлениях и отчетность После письменного согласия субъекта на участие в исследовании должны быть собраны все СНЯ, связанные или не связанные с исследуемым препаратом, включая те, которые считаются связанными с процедурами, указанными в протоколе. Необходимо собрать данные обо всех СНЯ, возникших в период скрининга и в течение 30 дней после прекращения приема препарата. Если применимо, должны быть собраны СНЯ, которые относятся к любой последующей процедуре, специфичной для протокола (например, последующая биопсия кожи).

Исследователь должен сообщать о любых СНЯ, возникших после этих периодов времени, которые, как считается, связаны с исследуемым препаратом или процедурой, указанной в протоколе.

Отчет о СНЯ должен быть заполнен для любого события, в отношении серьезности которого существуют сомнения.

Если исследователь считает, что СНЯ не связано с исследуемым препаратом, но потенциально связано с условиями исследования (такими как отмена предыдущей терапии или осложнение процедуры исследования), связь должна быть указана в описательной части. формы отчета SAE.

СНЯ, связанные или не связанные с исследуемым препаратом, а также о беременности должны быть сообщены в BMS в течение 24 часов/1 рабочего дня после того, как стало известно о событии. О беременности необходимо сообщать и подавать в BMS в любой из следующих форм: 1. CIOMS или 2. Форма наблюдения за беременностью BMS или 3. Форма SAE утвержденного участка.

Адрес электронной почты SAE: Worldwide.Safety@BMS.com Номер факса SAE: 609-818-3804

Если изначально доступна только ограниченная информация, требуются последующие отчеты. (Примечание. Последующие отчеты о СНЯ должны включать те же термины исследователя, о которых сообщалось изначально.) Если текущее СНЯ изменяет свою интенсивность или отношение к исследуемому лекарственному средству, или если становится доступной новая информация, последующий отчет о СНЯ должен быть отправлен в течение 24 часов в BMS (или уполномоченному лицу) с использованием той же процедуры, которая использовалась для передачи исходного отчета о СНЯ. .

Все SAE должны быть разрешены или стабилизированы.

Согласование SAE Исследователь сверяет случаи SAE из клинической базы данных, переданные в BMS Global Pharmacovigilance (GPV&E). Частота сверки будет определена до начала исследования, но не реже одного раза до блокировки базы данных исследования. BMS GPV&E отправит по электронной почте отчет о сверке GPV&E по запросу следователя. Запросы на сверку следует отправлять по адресу aepbusinessprocess@bms.com. Элементы данных, перечисленные в отчете о сверке GPV&E, будут использоваться для целей идентификации случая. Если следователь определит, что дело не было передано в BMS GPV&E, дело будет отправлено немедленно.

Все SAE должны быть одновременно отправлены факсом или электронной почтой в BMS по адресу:

Глобальный фармаконадзор и эпидемиология Bristol-Myers Squibb Company Номер факса: 609-818-3804 Электронная почта: Worldwide.safety@bms.com

6- ЖЕНЩИНЫ С ДЕТОПОРТАТИВНЫМ ПОТЕНЦИАЛОМ (WOCBP)

Критерии приемлемости должны касаться WOCBP и их партнеров.

1. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата.
2. Женщины не должны кормить грудью
3. WOCBP должен согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом (препаратами) YY плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата YY (XX дней) плюс 30 дней (продолжительность овуляторного цикла) для общего XX дней после завершения лечения.
4. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом(ами) YY плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата (XX дней) плюс 90 дней (продолжительность оборот сперматозоидов) в течение XX дней после завершения лечения.
5. Мужчины с азооспермией и WOCBP, которые постоянно не ведут гетеросексуальную жизнь, освобождаются от требований к контрацепции. Однако они все равно должны пройти тестирование на беременность, как описано в этом разделе.

Исследователи должны консультировать женщин-женщин и мужчин, ведущих половую жизнь с женщинами-женщинами, о важности предотвращения беременности и последствиях неожиданной беременности. Частота неудач высокоэффективных методов контрацепции составляет менее 1% при постоянном и правильном использовании.

Как минимум, субъекты должны согласиться на использование одного метода высокоэффективной контрацепции, как указано ниже:

ВЫСОКОЭФФЕКТИВНЫЕ МЕТОДЫ КОНТРАЦЕПЦИИ

• Мужские презервативы со спермицидом.
• Гормональные методы контрацепции, включая комбинированные оральные контрацептивы, вагинальные кольца, инъекционные препараты, имплантаты и внутриматочные спирали (ВМС), такие как Мирена, от субъекта WOCBP или партнера мужчины WOCBP Партнерши мужчин, участвующих в исследовании, могут использовать противозачаточные средства на основе гормонов в качестве одного из приемлемые методы контрацепции, поскольку они не будут получать исследуемый препарат
• ВМС, такие как ParaGard
• Перевязка маточных труб
• Вазэктомия.

• Полное воздержание*

  • Полное воздержание определяется как полное избегание гетеросексуальных контактов и является приемлемой формой контрацепции для всех исследуемых препаратов. Субъекты женского пола должны продолжать проходить тесты на беременность. Приемлемые альтернативные методы высокоэффективной контрацепции должны быть обсуждены в случае, если субъект предпочитает отказаться от полного воздержания.

ЖЕНЩИНЫ С ДЕТОПОРТАТИВНЫМ ПОТЕНЦИАЛОМ (WOCBP) A Женщины с детородным потенциалом (WOCBP) определяются как любая женщина, у которой наступила менструация, которая не подверглась хирургической стерилизации (гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия) и не находится в постменопаузе. Менопауза определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, для подтверждения менопаузы у женщин в возрасте до 55 лет должен быть уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 40 мМЕ/мл.

• Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ), вероятно, имеют искусственно подавленные уровни ФСГ, и им может потребоваться период вымывания для достижения физиологического уровня ФСГ. Продолжительность периода вымывания зависит от типа используемой ЗГТ. Продолжительность периода вымывания, указанная ниже, является рекомендуемой, и исследователи должны использовать свое суждение при проверке уровней ФСГ в сыворотке. Если уровень ФСГ в сыворотке >40 мМЕ/мл в любое время в течение периода вымывания, женщина может считаться постменопаузальной:

  • Минимум 1 неделя для вагинальных гормональных препаратов (кольца, кремы, гели)
  • Минимум 4 недели для трансдермальных продуктов

  • Минимум 8 недель для пероральных препаратов Для других парентеральных препаратов может потребоваться период вымывания до 6 месяцев. Непригодный.

    7- ЗАПРАШИВАЕМЫЙ ФОНД (Цель):

    1- Финансирование страховки на учебу. 2- Финансирование финансовой поддержки центров для работы, полученной за счет включения пациентов и последующего наблюдения (дополнительные клинические визиты и ЧПЭ).

    3- Финансирование централизованной оценки (основная лаборатория) TEE во время последующего наблюдения.

    8- ПРЕИМУЩЕСТВА ИЗУЧЕНИЯ

Исследователи твердо убеждены, что положительный результат в пользу апиксабана окажет большое влияние на научное сообщество, поскольку продемонстрирует превосходство препарата по сравнению с двойной антитромбоцитарной терапией с точки зрения эффективности и безопасности в популяции с высоким риском обоих заболеваний. кардиоэмболические и геморрагические явления. Кроме того, апиксабан будет использоваться в очень специфических условиях, таких как LAAO, в которых не использовался ни один из других НОАК.

Очень важно подчеркнуть, что настоящее исследование не пытается показать превосходство LAAO над NOACS. На самом деле все наоборот, так как это может продемонстрировать, что апиксабан очень хорошо переносится в популяции, которая была отнесена к категории не подходящих для ПАК.