Apiksaban vs. badanie z podwójną terapią przeciwpłytkową po niedrożności uszka lewego przedsionka (ADALA) (ADALA)

Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) jest najczęstszym zaburzeniem rytmu wśród nas. Częstość jej występowania jest skorelowana z wiekiem; w związku z tym w najbliższych latach spodziewany jest znaczny wzrost z uwagi na postępujące starzenie się ludności. Ponadto NVAF jest odpowiedzialny za do 20% wszystkich udarów niedokrwiennych mózgu i wiąże się z gorszym rokowaniem w porównaniu z udarem z powodu innych etiologii1. Nowe leki przeciwzakrzepowe (NOAC), w tym bezpośrednie inhibitory trombiny (dabigatran2) i inhibitory Xa (apiksaban3 i rywaroksaban4), wykazały bardziej stabilny i bezpieczny profil w porównaniu z antagonistami witaminy K. Jednak te nowe cząsteczki nadal wiążą się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (roczna częstość poważnych i małych krwawień odpowiednio 2,15-3,6% i 15-20%), co może ograniczać ich stosowanie u dużej liczby pacjentów. Rzeczywiście około 40% pacjentów ze wskazaniem do OAC nie otrzymuje pomimo wprowadzenia NOAC5.

Przezskórne zamknięcie uszka lewego przedsionka (LAA) jest zalecane w wytycznych dla pacjentów z NVAF i przeciwwskazaniem do doustnej antykoagulacji6,7 Celem interwencji jest: po pierwsze ograniczenie udarów spowodowanych skrzepliną pochodzącą z LAA) i po drugie supresja leczenia przeciwzakrzepowego unikanie ryzyka krwawienia związanego ze stosowaniem tych leków.

Istnieją dwa urządzenia stosowane na całym świecie do zamykania LAA: system WatchmanTM (Boston Scientific, Boston, Massachusetts, USA) oraz AmplatzerTM Cardiac Plug (ACP) (St. Jude Medical, Minneapolis, Minnesota, USA). Obecnie dostępne dane pochodzą głównie z dwóch dotychczasowych badań z randomizacją (PROTECT AF8 i PREVAIL9). W tych dwóch badaniach z randomizacją wykazano, że pacjenci leczeni urządzeniem Watchman nie byli gorsi pod względem śmiertelności i zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w porównaniu z pacjentami leczonymi doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi. Do badań tych włączono pacjentów kwalifikujących się do doustnego leczenia przeciwzakrzepowego i przezskórnej okluzji LAA (LAAO), co jest rzadką sytuacją w rutynowej praktyce klinicznej. Co więcej, nawet osoby przydzielone losowo do operacji zamknięcia LAA były leczone warfaryną przez co najmniej sześć tygodni, co utrudnia ocenę korzyści z zamknięcia przydatków we wczesnych stadiach.

ACP to samorozszerzające się urządzenie specjalnie zaprojektowane do całkowitego zakrycia ujścia wyrostka robaczkowego. Składa się z płata nitinolu i dysku połączonego centralną talią. Nie ma randomizowanych badań kontrolowanych z użyciem tego urządzenia, ale istnieje duże doświadczenie w rejestrach obejmujących głównie pacjentów z formalnymi przeciwwskazaniami do OAC10,11. Pomimo coraz większej liczby dowodów dotyczących tej techniki, istnieje kilka pytań, na które należy odpowiedzieć: jest rzadkim powikłaniem, ale zostało opisane w obu urządzeniach (Watchman i ACP) 10-13. Częstość występowania zakrzepicy w urządzeniu waha się od 2 do 17%, ta duża zmienność może wynikać z błędnej diagnozy w niektórych seriach, ponieważ częstość występowania jest wyższa w tych seriach, w których wykonano więcej TEE13,14. Znaczenie zakrzepicy w urządzeniu jest niejasne; niektóre serie wykazały brak korelacji między obecnością zakrzepicy w urządzeniu a udarem (10,3% zakrzepicy ma przełożenie kliniczne) 12-14, ale doświadczenie jest ograniczone, a zakrzepica w urządzeniu i udar pozostają jednym z najbardziej przerażających powikłań. 2) Obecność przecieków okołourządzenia w okresie obserwacji nadal ma niejasne znaczenie i utrudnia podjęcie decyzji o przerwaniu terapii przeciwzakrzepowej. W doświadczeniu chirurgicznym z wycięciem przydatków podczas operacji zastawki mitralnej zaobserwowano, że niecałkowite wycięcie OI wiązało się z większą częstością incydentów zatorowych. Jednak publikacje dotyczące okluzji przezskórnej LAA (LAAO) nie wykazały wyraźnego związku między obecnością przecieków a zdarzeniami klinicznymi (udar lub zakrzepica w urządzeniu)14,15. 3) Kolejnym punktem kontrowersyjnym są zalecenia przeciwzakrzepowe po zabiegu. Ponieważ większość przypadków zakrzepicy w urządzeniu pojawia się w pierwszym trymestrze po zamknięciu i skutecznie leczono je heparyną lub LWMH, postuluje się stosowanie doustnych leków przeciwkrzepliwych w początkowej fazie 8,9. Jednak większość pacjentów leczonych LAAO ma wysokie ryzyko krwawienia, a ponieważ częstość występowania i potencjał zatorowy zakrzepicy urządzenia pozostają niejasne, trudno jest uzasadnić stosowanie antykoagulacji u tych pacjentów. Z drugiej strony zastosowano podwójną terapię przeciwpłytkową (DAT) na podstawie wcześniejszych doświadczeń ze stentami wieńcowymi. Jednak pomimo ujawnienia niskiej zakrzepicy i częstości udarów w urządzeniu, protokół ten nie wykazał zmniejszenia poważnych krwawień12,14-16.

Podsumowując, najlepsza terapia przeciwzakrzepowa po zamknięciu LAA musi zapewniać równowagę między skutecznością (w zapobieganiu zakrzepicy) a bezpieczeństwem (w przypadku wystąpienia poważnego krwawienia). Głównie dlatego, że u pacjentów leczonych terapią występuje duże ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (CHADS wysoki) i jednocześnie wysoka częstość występowania zdarzeń krwotocznych (wysoki HASBLED). Według danych z dużych rejestrów zamykania LAA14,16 głównymi wskazaniami do zamknięcia przydatków są krwawienia z przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowe, a więc pacjenci z bezwzględnymi lub względnymi przeciwwskazaniami do OAC. Częstość krwawień wewnątrzczaszkowych lub żołądkowo-jelitowych przy DAT wynosi do 7% i jest nawet wyższa niż przy OAC 17,18. W celu zmniejszenia ryzyka krwawienia, protokoły zamknięcia LAA próbowały skrócić DAT do 3 miesięcy, ale bez solidnych dowodów. Tymczasem wprowadzenie NOAC otworzyło nowe spektrum możliwości terapeutycznych. Wśród tej nowej generacji cząsteczek przeciwzakrzepowych apiksaban wykazał naprawdę dobry profil bezpieczeństwa i skuteczności przy niskim wskaźniku zdarzeń niedokrwiennych i krwotocznych3. Co więcej, Apiksaban był już z powodzeniem stosowany w leczeniu LAA i zakrzepicy w urządzeniu19. W związku z tym uważamy, że apiksaban poprawiłby wskaźniki skuteczności (zmniejszenie zakrzepicy w urządzeniu) i bezpieczeństwa (z mniejszą częstością krwawień) w porównaniu z DAT po przezskórnym zamknięciu LAA. W rzeczywistości terapia przeciwzakrzepowa po LAAO nie jest stosowana w celu leczenia jakiejkolwiek skrzepliny; jest podawany tylko po to, aby zapobiec jego powstawaniu. W tym sensie zarówno 2,5 mg, jak i 5 mg/12 h apiksabanu okazały się skuteczne w zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich (DVT)20, a nawet niska dawka apiksabanu okazała się skuteczna w leczeniu zakrzepicy LAA21. Ponieważ profil niektórych pacjentów poddawanych LAAO jest wyjątkowo delikatny, a wielu pacjentów krwawiło przy różnych strategiach OAC, w tym NOAC, proponujemy strategię dawkowania apiksabanu 2,5 lub 5 mg/12 h w oparciu o oczekiwane ryzyko krwawienia, ponieważ zapewniłoby to najlepszą równowagę między skuteczność w zapobieganiu tworzeniu się zakrzepów i unikaniu wszelkiego rodzaju krwawień w ciągu pierwszych 3 miesięcy po LAAO.

Hipoteza:

Większą skuteczność (w profilaktyce zdarzeń zakrzepowo-zatorowych klinicznych i zakrzepica w urządzeniu) i bezpieczeństwo (w przypadku występowania poważnych krwawień) niż leczenie podwójną terapią przeciwpłytkową (aspiryna + klopidogrel) przez pierwsze 3 miesiące po, a następnie pojedynczą aspiryną przeciwpłytkową w dawce 80-100 mg/dobę przez 9 miesięcy. Zasadność wdrożenia bardziej intensywnej terapii w ciągu pierwszych 3 miesięcy po LAAO odpowiada okresowi zwiększonego ryzyka powstania skrzepliny. Czas trwania leczenia (DAPT lub apiksaban przez 3 miesiące, a następnie SAPT) opiera się na powszechnej praktyce klinicznej opisanej w głównych rejestrach LAAO (wieloośrodkowy rejestr ACP, badanie EWOLUTION lub Amulet Observational).

Cele:

Wykazanie wyższości strategii antykoagulacji apiksabanu 5mg/2,5mg bid w porównaniu z obecnym standardem postępowania (podwójna terapia przeciwpłytkowa) po LAAO u chorych z NVAF.

Pierwszorzędowy punkt końcowy Porównanie skuteczności (w zapobieganiu klinicznym zdarzeniom zakrzepowo-zatorowym i zakrzepicy w urządzeniu) oraz bezpieczeństwa (w odniesieniu do występowania poważnych krwawień) apiksabanu w porównaniu z podwójną terapią przeciwpłytkową (aspiryna + klopidogrel) w ciągu pierwszych 3 miesięcy po leczeniu pojedynczym lekiem przeciwpłytkowym aspiryna 80-100 mg/dobę przez 9 miesięcy w obu grupach po zamknięciu LAA.

3- METODY: Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z dobrą praktyką kliniczną i instytucjonalną komisją etyczną zgodnie z protokołem iz personelem wykwalifikowanym do każdego zadania.

Projekt badania Jest to wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte, kontrolowane badanie fazy IV, porównujące skuteczność i bezpieczeństwo apiksabanu z DAT po okluzji LAA (LAAO).

Kryteria przyjęcia:

• Wiek > 18 lat
• NVAF (napadowy, uporczywy lub trwały)

• Wynik CHADS2 ≥1 lub wynik CHA2DS2-VASc ≥2

  • Odpowiednia anatomia do zamknięcia LAA i przeciwwskazanie do OAC (bezwzględne lub względne).
• Zdolność do wyrażenia świadomej zgody i obserwacji (telefon i wizyta kliniczna)

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z mechanicznymi protezami, objawami skrzepliny, złożonym miażdżycą aorty lub objawową chorobą tętnicy szyjnej
• Przeciwwskazania do badań TEE
• płytki krwi <40000
• Bezwzględne przeciwwskazanie do stosowania Apiksabanu przez 3 miesiące (ciężka niewydolność nerek z Cl. creat <15 ml/h lub ciężka choroba wątroby w skali Childa B lub C) lub uczulenie na lek.

Przeciwwskazania do jakiejkolwiek formy leczenia przeciwkrzepliwego lub przeciwpłytkowego.

• Pacjenci z historią nadużywania narkotyków lub alkoholu lub z powodów psychospołecznych, które wykluczają obserwację pacjenta.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCB) (Patrz strona .

Punkty końcowe:

Podstawowy:

- Połączenie skuteczności (zapobieganie zdarzeniom zakrzepowo-zatorowym i zakrzepicy w urządzeniu) i bezpieczeństwa (częstość występowania poważnych krwawień) po 3 miesiącach dla obu strategii.

Wtórny:

• Połączenie skuteczności (zapobieganie zdarzeniom zakrzepowo-zatorowym i zakrzepicy w urządzeniu) i bezpieczeństwa (częstość występowania poważnych krwawień) po 12 miesiącach dla obu strategii.
• Różnice zakrzepicy w urządzeniu między dwiema strategiami.
• Główne różnice w krwawieniu między dwiema strategiami.
• Wszelkie różnice w krwawieniu między dwiema strategiami.

Protokół badania:

Po ustaleniu wskazania do LAAO zostanie wykonane badanie echokardiograficzne przezprzełykowe (TEE) w celu wykluczenia skrzepliny wewnątrzsercowej oraz pomiaru/oceny anatomii LAA.

Jeśli pacjent jest ważnym klinicznym i anatomicznym kandydatem do LAAO, badanie zostanie wyjaśnione i zaproponowane oraz uzyskana zostanie świadoma zgoda. Jeśli pacjent zaakceptuje i podpisze zgodę, randomizacja zostanie przeprowadzona po LAAO (patrz kolejne rozdziały). Charakterystyka wyjściowa, ogólne testy laboratoryjne oraz podstawowe badanie fizykalne zostaną przeprowadzone i zebrane przed randomizacją.

Na godzinę przed zabiegiem podany zostanie profilaktycznie antybiotyk (cefalosporyna lub wankomycyna w przypadku alergii beta-laktamowej). Zabieg zostanie wykonany w znieczuleniu ogólnym lub głębokiej sedacji i pod kontrolą TEE. Dostęp naczyniowy zostanie uzyskany z prawej lub lewej żyły udowej oraz dostęp LAA po nakłuciu przezprzegrodowym. Po uzyskaniu dostępu do lewego przedsionka zostanie podany bolus 100 j.m./kg heparyny, aby osiągnąć aktywowaną objętość krzepnięcia (ACT) ≥250 sekund. Jeśli pacjent nie był leczony aspiryną przed interwencją, podczas interwencji zostanie podany bolus 1 gr Inyesprin. Procedura będzie prowadzona pod kontrolą fluoroskopii i TEE, co pozwoli na dodatkowe pomiary LAA, ocenę czasu życia cewników i pozycji urządzenia oraz wczesne wykrycie powikłań po zabiegu, takich jak wysięk osierdziowy.

Dzień po zabiegu zostanie wykonana echokardiografia przezklatkowa (TTE) w celu wykluczenia wysięku osierdziowego lub embolizacji urządzenia. Jeśli nie ma powikłań, pacjent zostaje wypisany następnego dnia.

Leczenie przeciwzakrzepowe:

Po pomyślnym wykonaniu LAAO pacjent zostanie losowo przydzielony w stosunku 1:1 do jednej z dwóch strategii leczenia. Randomizacja zostanie przeprowadzona za pośrednictwem dedykowanej strony internetowej. W przypadku nieudanych procedur (nie wszczepiono urządzenia LAAO) randomizacja nie zostanie przeprowadzona.

Cztery godziny po zabiegu iw zależności od przydzielonej grupy terapeutycznej pacjenci otrzymają pierwszą dawkę apiksabanu (5 mg lub 2,5 mg*) lub klopidogrelu (600 mg). Następnie pacjenci otrzymają:

Grupa 1: Apiksaban* (5 lub 2,5 mg/12h*) przez pierwsze 3 miesiące po LAAO, a następnie aspiryna 80-100 mg/dobę przez 9 miesięcy.

Grupa 2: Aspiryna 80-100 mg/dobę + klopidogrel® 75 mg/dobę, a następnie aspiryna 80-100 mg/dobę przez 9 miesięcy# *Standardowa dawka apiksabanu wynosi 5 mg/12 godz. mniejsza dawka apiksabanu (2,5 mg/12h). Na potrzeby tego badania można również rozważyć zastosowanie dawki 2,5 mg/12 h u pacjentów ze spodziewanym zwiększonym ryzykiem krwawienia (tj. pacjenci z przebytym krwawieniem z NOAC, pacjenci z przebytym krwawieniem z przewodu pokarmowego, pacjenci z przebytym krwawieniem wewnątrzczaszkowym, pacjenci z nawracającymi krwawieniami z jakiejkolwiek innej okolicy), chyba że u tych pacjentów występują bezwzględne przeciwwskazania do stosowania apiksabanu. ** ª Pacjenci z wcześniejszym krwawieniem wewnątrzczaszkowym w grupie 2 otrzymają aspirynę w dawce 80-100 mg/dobę w pojedynczej terapii.

Przyjmuje się, że apiksaban (5 i 2,5/12 h) będzie dostarczany i etykietowany przez firmę bez dodatkowych kosztów. Proces przechowywania, dystrybucji i niszczenia będzie przeprowadzany przez centrum organizujące.

Po 12 miesiącach (poza badaniem) lekarz prowadzący zdecyduje, czy będzie kontynuował przyjmowanie aspiryny przez czas nieokreślony, czy zaprzestanie jej stosowania.

Podejmować właściwe kroki:

Obserwacja kliniczna zostanie przeprowadzona po 1, 3, 6 i 12 miesiącach z wizytą kliniczną i badaniem fizykalnym. Wizyta kliniczna będzie obejmować szczegółową ocenę zdarzeń zakrzepowych i krwotocznych, a także ogólnych zdarzeń niepożądanych (AE) i poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) (patrz załącznik B). leczenie badanym lekiem, cofnięcie zgody, przedawkowanie leku lub ryzyko ciąży.

W wieku 3 i 12 miesięcy badacze zbiorą również ogólne badania laboratoryjne, w tym hemoglobinę, liczbę płytek krwi, stan krzepnięcia i czynność nerek.

Kontrolne badania obrazowe będą obejmowały seryjne TEE lub tomografię komputerową 1, 3 i 12 miesięcy po zabiegu indeksacji w celu zwiększenia czułości wykrywania zakrzepicy przez urządzenie. Ponieważ badanie TEE/CT po 3 miesiącach jest uważane za standard postępowania po LAAO, tylko badanie TEE/CT po 1 i 12 miesiącach można uznać za dodatkowe badania diagnostyczne.

W przypadku jakiegokolwiek klinicznego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego, zakrzepicy w urządzeniu lub poważnego krwawienia (punkty końcowe uwzględnione w głównym punkcie końcowym) leczenie przeciwzakrzepowe będzie kontynuowane, przerwane lub zmienione zgodnie z kryteriami lekarza prowadzącego.

definicje:

Powodzenie zabiegu zostanie określone jako wszczepienie urządzenia LAAO bez poważnych powikłań, w tym zgonu, udaru mózgu lub jakichkolwiek powikłań wymagających leczenia chirurgicznego lub wewnątrznaczyniowego.

W celu oceny bezpieczeństwa zabiegu Badacze uwzględnią wszystkie zdarzenia kliniczne w okresie hospitalizacji lub pierwszych 7 dni po zabiegu. W tym celu zdarzenia kliniczne zostaną zdefiniowane zgodnie z konsensusem VARC (Valve Academic Research Consortium)22, który obejmuje: śmiertelność z dowolnej przyczyny, zawał mięśnia sercowego, udar (niedokrwienny i krwotoczny) lub przemijający napad niedokrwienny, zatorowość systemową, poważne krwawienia i powikłania po zabiegach, takie jak jak embolizacja urządzenia, ciężki wysięk osierdziowy lub powikłania naczyniowe. Ponadto wszystkie inne poważne zdarzenia niepożądane, które wystąpią po wyrażeniu przez uczestnika pisemnej zgody na udział w badaniu w ciągu 30 dni od odstawienia dawkowania, zostaną zgłoszone do BMS Worlwide Safety. po zabiegu indeksacji, aby uniknąć uprzedzeń wynikających z potencjalnych powikłań podczas zabiegu i niezwiązanych z leczeniem.

Definicja poważnego krwawienia będzie oparta na Krwawieniach Akademickiego Konsorcjum Badawczego23, odpowiadającego typowi 3 i 5: typ 3a, krwawienie ze spadkiem hemoglobiny od 3 do 5 g/dl lub konieczność transfuzji krwi; typ 3b, krwawienie ze spadkiem hemoglobiny >5 g/dl, tamponada serca lub krwawienie wymagające interwencji chirurgicznej (z wyłączeniem skóry, zębów, nosa i hemoroidów) lub podania dożylnych leków wazoaktywnych; 3c, krwotok śródczaszkowy (nie obejmuje mikrokrwiaków, transformacji wewnątrzrdzeniowej lub krwotocznej) lub krwotok wewnątrzgałkowy upośledzający widzenie; typ 5, śmiertelny krwotok (typ 5a, prawdopodobny; typ 5b, potwierdzony).

Zakrzepica urządzenia zostanie zdefiniowana jako jakakolwiek skrzeplina o średnicy >1 mm i zlokalizowana nad powierzchnią urządzenia LAAO. Wycieki wokół urządzenia zostaną sklasyfikowane zgodnie z szerokością strumienia koloru ocenianą przez TEE 14: trywialne (<1 mm), łagodne (1-3 mm) lub istotne (> 3 mm). Całkowity LAAO zostanie zdefiniowany jako brak jakiegokolwiek istotnego (>3 mm) przecieku w ostatnim TEE.

W celu oceny wpływu zabiegu na zapobieganie udarom i krwawieniom obserwowany roczny wskaźnik zdarzeń zostanie porównany z częstością szacowaną na podstawie skal CHADS224, CHA2DS2-VASc24 i HAS-BLED25.

Wielkość próbki:

Liczebność próby została obliczona na podstawie częstości obserwowanych zdarzeń w głównych rejestrach LAAO z urządzeniami ACP lub Amulet. Biorąc pod uwagę obecne wskazania do LAAC w Europie, nasza badana populacja będzie narażona na znacznie większe ryzyko niż populacje włączone do randomizowanych badań AF (testowanie NOAC). Ponadto oczekiwane wskaźniki zdarzeń są wyższe niż obserwowane w dwóch głównych badaniach z randomizacją (PROTECT AF i PREVAIL), ponieważ w populacji docelowej występują bezwzględne lub względne przeciwwskazania do OAC. Badacze przyjęli wskaźnik poważnego lub klinicznie istotnego krwawienia wynoszący 15% w grupie DAPT (grupa kontrolna) oraz dodatkowy zachowawczy wskaźnik wynoszący 10% dla wszystkich niedokrwiennych punktów końcowych, wiedząc, że badacze biorą pod uwagę również TIA, zakrzepicę na urządzeniu i Zdarzenia PE w naszym obecnym złożonym punkcie końcowym (których nie uwzględniono w cytowanych badaniach. Daje to konserwatywną częstość zdarzeń wynoszącą 24% rocznie dla pierwszorzędowego punktu końcowego w ciągu trzech miesięcy w grupie kontrolnej. Ponieważ badacze uważają, że apiksaban zmniejszy liczbę przypadków zarówno krwotocznych, jak i niedokrwiennych, badacze spodziewają się częstości zdarzeń między 8% a 10% w grupie otrzymującej apiksaban. Aby znaleźć 16% różnicę w częstości zdarzeń pomiędzy dwiema strategiami leczenia, używając testu log-rank z 5% dwustronnym poziomem istotności, badacze będą potrzebować 76 pacjentów w każdej grupie (łącznie 152) z ponad 80% moc. Jednak, aby zrekompensować rezygnację pacjentów, do badania zostanie włączonych łącznie 160 pacjentów.

4- REALIZACYJNOŚĆ PROJEKTU: Aby objąć 160 pacjentów, badacze muszą zarejestrować trzy hiszpańskie ośrodki w okresie 2 lat. W każdym ośrodku powinno być łącznie 53 pacjentów (27 pacjentów rocznie). Obecnie istnieje kilka ośrodków z takim wolumenem LAAO i oczekuje się, że w kolejnych latach będzie on wzrastał.

5- ZGŁASZANIE ZDARZEŃ NIEPOŻĄDANYCH Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane (SAE), które wystąpią po wyrażeniu przez uczestnika pisemnej zgody na udział w badaniu w ciągu 30 dni od zaprzestania dawkowania, należy zgłaszać do BMS Worldwide Safety.

Zdarzenia niepożądane:

Zdarzenie niepożądane [AE] definiuje się jako każde nowe nieprzewidziane zdarzenie medyczne lub pogorszenie istniejącego wcześniej stanu medycznego u pacjenta lub uczestnika badania klinicznego, któremu podano badany produkt (leczniczy), które niekoniecznie ma związek przyczynowy z tym leczeniem. AE może zatem być dowolnym niekorzystnym i niezamierzonym objawem (w tym na przykład nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych), objawem lub chorobą tymczasowo związaną ze stosowaniem badanego produktu, niezależnie od tego, czy jest uważana za związaną z badanym produktem, czy nie.

Związek przyczynowy z badanym lekiem jest określany przez lekarza i powinien być wykorzystany do oceny wszystkich zdarzeń niepożądanych (AE). Związek przyczynowy może być jednym z następujących:

Powiązane: Istnieje uzasadniony związek przyczynowy między podawaniem badanego leku a zdarzeniem niepożądanym.

Niepowiązane: Nie ma rozsądnego związku przyczynowego między podawaniem badanego leku a zdarzeniem niepożądanym.

Termin „rozsądny związek przyczynowy” oznacza, że ​​istnieją dowody sugerujące związek przyczynowy.

Zdarzenia niepożądane mogą być spontanicznie zgłaszane lub wywoływane podczas otwartego przesłuchania, badania lub oceny pacjenta. (Aby zapobiec stronniczości zgłaszania, uczestników nie należy pytać o konkretne wystąpienie jednego lub więcej zdarzeń niepożądanych).

Poważne zdarzenia niepożądane

Poważne zdarzenie niepożądane (SAE) to każde niepożądane zdarzenie medyczne w dowolnej dawce, które:

• skutkuje śmiercią
• zagraża życiu (zdefiniowane jako zdarzenie, w którym uczestnikowi groziło ryzyko śmierci w momencie zdarzenia; nie odnosi się do zdarzenia, które hipotetycznie mogłoby spowodować śmierć, gdyby było poważniejsze)
• wymaga hospitalizacji w szpitalu lub powoduje wydłużenie istniejącej hospitalizacji (patrz UWAGA*: poniżej w celu uzyskania wyjątków)
• powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność/niezdolność
• jest wrodzoną anomalią/wadą wrodzoną
• jest ważnym zdarzeniem medycznym, definiowanym jako zdarzenie medyczne, które może nie zagrażać bezpośrednio życiu lub skutkować zgonem lub hospitalizacją, ale na podstawie odpowiedniej oceny medycznej i naukowej może zagrozić pacjentowi lub może wymagać interwencji (np. medycznej, chirurgicznej) aby zapobiec jednemu z innych poważnych skutków wymienionych powyżej. Przykłady takich zdarzeń obejmują między innymi intensywne leczenie w oddziale ratunkowym lub w domu z powodu alergicznego skurczu oskrzeli; dyskrazje krwi lub drgawki, które nie powodują hospitalizacji.
• Potencjalne polekowe uszkodzenie wątroby (DILI) jest również uważane za ważne zdarzenie medyczne — patrz sekcja DILI poniżej, aby zapoznać się z definicją potencjalnego zdarzenia DILI.
• Podejrzenie przeniesienia czynnika zakaźnego (np. chorobotwórczego lub niepatogennego) przez badany lek to SAE.

• Chociaż ciąża, przedawkowanie i rak nie zawsze są poważne z definicji regulacyjnej, zdarzenia te należy traktować jako SAE.

  • UWAGA: Następujące hospitalizacje nie są uważane za SAE:

Wizyta na izbie przyjęć lub innym oddziale szpitala trwająca krócej niż 24 godziny, która nie skutkuje przyjęciem (chyba, że ​​zostanie uznana za „ważne zdarzenie medyczne” lub zdarzenie zagrażające życiu) Operacja planowa planowana przed podpisaniem zgody Przyjęcia wg protokołu do planowanej procedura medyczna/chirurgiczna Rutynowa ocena stanu zdrowia wymagająca przyjęcia w celu ustalenia stanu wyjściowego/trendów stanu zdrowia (np. rutynowa kolonoskopia) Przyjęcie medyczne/chirurgiczne inne niż leczenie złego stanu zdrowia, które zaplanowano przed włączeniem do badania. W takich przypadkach wymagana jest odpowiednia dokumentacja Przyjęcie napotkane z powodu innej okoliczności życiowej, która nie ma wpływu na stan zdrowia i nie wymaga interwencji medycznej/chirurgicznej (np. brak mieszkania, nieadekwatność ekonomiczna, wytchnienie opiekuna, sytuacja rodzinna, przyczyny administracyjne).

Zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu: W tym badaniu do BMS należy zgłaszać następujące zdarzenia niepożądane, niezależnie od tego, czy zgłoszenia te zostały sklasyfikowane jako poważne czy nieoczekiwane: Potencjalne lub podejrzewane przypadki uszkodzenia wątroby, w tym między innymi nieprawidłowości w wynikach badań wątroby, żółtaczka , zapalenie wątroby lub cholestaza

Zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu

W tym badaniu do BMS należy zgłaszać następujące zdarzenia niepożądane, niezależnie od tego, czy zgłoszenia te zostały sklasyfikowane jako poważne, czy nieoczekiwane:

Potencjalne lub podejrzewane przypadki uszkodzenia wątroby, w tym między innymi nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych, żółtaczka, zapalenie wątroby lub cholestaza.

Gromadzenie i zgłaszanie poważnych zdarzeń niepożądanych Po uzyskaniu pisemnej zgody uczestnika na udział w badaniu należy zebrać wszystkie SAE, niezależnie od tego, czy są one związane z badanym lekiem, czy nie, w tym te, które uważa się za związane z procedurami określonymi w protokole. Należy zebrać wszystkie SAE, które wystąpiły w okresie przesiewowym iw ciągu 30 dni od zaprzestania dawkowania. W stosownych przypadkach należy zebrać SAE odnoszące się do wszelkich późniejszych procedur specyficznych dla protokołu (takich jak kontrolna biopsja skóry).

Badacz powinien zgłosić wszelkie SAE występujące po tych okresach, które uważa się za związane z badanym lekiem lub procedurą określoną w protokole.

Raport SAE należy wypełnić w przypadku każdego zdarzenia, w przypadku którego istnieją wątpliwości co do jego powagi.

Jeśli badacz uważa, że ​​SAE nie jest związane z badanym lekiem, ale jest potencjalnie związane z warunkami badania (takimi jak wycofanie wcześniejszej terapii lub powikłanie procedury badawczej), związek ten powinien zostać określony w części opisowej formularza raportu SAE.

SAE, niezależnie od tego, czy są one związane z badanym lekiem, czy nie, oraz ciąże muszą być zgłaszane do BMS w ciągu 24 godzin/1 dzień roboczy po uzyskaniu informacji o zdarzeniu. SAE muszą być odnotowane w formularzu CIOMS lub zatwierdzonym ośrodku; Ciąże należy zgłaszać i przesyłać do BMS na jednym z następujących formularzy: 1. CIOMS lub 2. Formularz nadzoru ciąży BMS lub 3. Formularz SAE zatwierdzonej placówki.

Adres e-mail SAE: Worldwide.Safety@BMS.com Numer faksu SAE: 609-818-3804

Jeżeli początkowo dostępne są tylko ograniczone informacje, wymagane są sprawozdania uzupełniające. (Uwaga: dalsze raporty SAE powinny zawierać te same terminy badaczy, które zostały pierwotnie zgłoszone.) Jeśli trwający SAE zmieni swoją intensywność lub związek z badanym lekiem lub jeśli pojawią się nowe informacje, raport kontrolny SAE powinien zostać wysłany w ciągu 24 godzin do BMS (lub wyznaczonej osoby) przy użyciu tej samej procedury, co przy przesyłaniu wstępnego raportu SAE .

Wszystkie SAE powinny być przestrzegane do rozwiązania lub stabilizacji.

Uzgodnienie SAE Badacz dokona uzgodnienia przypadków SAE z klinicznej bazy danych przesłanych do BMS Global Pharmacovigilance (GPV&E). Częstotliwość uzgadniania zostanie ustalona przed rozpoczęciem badania, ale nastąpi nie rzadziej niż raz przed zablokowaniem bazy danych badania. BMS GPV&E prześle e-mailem na żądanie badacza raport uzgodnienia GPV&E. Prośby o uzgodnienie należy przesyłać na adres aepbusinessprocess@bms.com. Elementy danych wymienione w raporcie uzgodnienia GPV&E zostaną wykorzystane do celów identyfikacji przypadku. Jeśli badacz ustali, że sprawa nie została przekazana do BMS GPV&E, sprawa zostanie wysłana natychmiast.

Wszystkie SAE należy jednocześnie przesłać faksem lub pocztą elektroniczną do BMS na adres:

Globalny nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii i epidemiologia Firma Bristol-Myers Squibb Numer faksu: 609-818-3804 E-mail: Worldwide.safety@bms.com

6- KOBIETY Z POTENCJAŁEM PŁODNICZYM (WOCBP)

Kryteria kwalifikowalności muszą dotyczyć WOCBP i ich partnerów.

1. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
2. Kobiety nie mogą karmić piersią
3. WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym lekiem YY plus 5 okresów półtrwania badanego leku YY (XX dni) plus 30 dni (czas trwania cyklu owulacyjnego) łącznie XX dni po zakończeniu leczenia.
4. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez czas trwania leczenia badanym lekiem (lekami) YY plus 5 okresów półtrwania badanego leku (XX dni) plus 90 dni (czas trwania rotacji plemników) łącznie przez XX dni po zakończeniu leczenia.
5. Mężczyźni z azoospermią i WOCBP, którzy stale nie są aktywni heteroseksualnie, są zwolnieni z obowiązku stosowania antykoncepcji. Jednak nadal muszą przejść testy ciążowe, jak opisano w tej sekcji.

Badacze powinni doradzać WOCBP i aktywnym seksualnie mężczyznom za pomocą WOCBP na temat znaczenia zapobiegania ciąży i konsekwencji nieoczekiwanej ciąży. Badacze powinni doradzać WOCBP i aktywnym seksualnie mężczyznom za pomocą WOCBP w zakresie stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji mają wskaźnik niepowodzeń < 1%, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo.

Osoby badane muszą wyrazić zgodę co najmniej na jedną metodę wysoce skutecznej antykoncepcji, wymienioną poniżej:

WYSOCE SKUTECZNE METODY ANTYKONCEPCJI

• Męskie prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym.
• Hormonalne metody antykoncepcji, w tym złożone doustne pigułki antykoncepcyjne, krążki dopochwowe, wstrzyknięcia, implanty i wkładki wewnątrzmaciczne (IUD), takie jak Mirena przez pacjentkę WOCBP lub partnera uczestnika WOCBP płci męskiej Partnerki mężczyzn biorących udział w badaniu mogą stosować hormonalne środki antykoncepcyjne jako jeden z akceptowalnych metod antykoncepcji, ponieważ nie będą otrzymywać badanego leku
• IUD, takie jak ParaGard
• Podwiązanie jajowodów
• Wazektomia.

• Całkowita abstynencja*

  • Całkowita abstynencja jest zdefiniowana jako całkowite unikanie stosunków heteroseksualnych i jest dopuszczalną formą antykoncepcji dla wszystkich badanych leków. Kobiety muszą nadal wykonywać testy ciążowe. Akceptowalne alternatywne metody wysoce skutecznej antykoncepcji muszą zostać omówione w przypadku, gdy pacjentka zdecyduje się zrezygnować z całkowitej abstynencji

KOBIETY POTENCJALNE DO PŁODZENIA (WOCBP) A Kobiety zdolne do zajścia w ciążę (WOCBP) definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) i nie jest po menopauzie. Menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety w wieku powyżej 45 lat, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku poniżej 55 lat muszą mieć poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 40 mIU / ml, aby potwierdzić menopauzę.

• Kobiety leczone hormonalną terapią zastępczą (HTZ) prawdopodobnie mają sztucznie obniżony poziom FSH i mogą wymagać okresu wypłukiwania w celu uzyskania fizjologicznego poziomu FSH. Czas trwania okresu wypłukiwania zależy od rodzaju stosowanej HTZ. Poniższy czas trwania okresu wypłukiwania to sugerowane wytyczne, a badacze powinni kierować się własnym osądem sprawdzając poziomy FSH w surowicy. Jeśli poziom FSH w surowicy wynosi >40 mIU/ml w dowolnym momencie okresu wypłukiwania, kobietę można uznać za pomenopauzalną:

  • Minimum 1 tydzień na produkty hormonalne dopochwowe (krążki, kremy, żele)
  • Minimum 4 tygodnie dla produktów transdermalnych

  • Minimum 8 tygodni dla produktów do jamy ustnej Inne produkty do podawania pozajelitowego mogą wymagać okresów wypłukiwania nawet do 6 miesięcy. Nie dotyczy.

    7- WNIOSKOWANY FUNDUSZ (Cel):

    1- Finansowanie ubezpieczenia studiów. 2- Dofinansowanie wsparcia finansowego ośrodków na prace związane z włączaniem pacjentów i obserwacją (dodatkowe wizyty kliniczne i TEE).

    3- Finansowanie scentralizowanej oceny (core-lab) TEE podczas obserwacji.

    8- KORZYŚCI Z NAUKI

Badacze są głęboko przekonani, że pozytywny wynik na korzyść apiksabanu miałby duży wpływ na środowisko naukowe, gdyż wskazywałby na wyższość leku w porównaniu z podwójną terapią przeciwpłytkową pod względem skuteczności i bezpieczeństwa w populacji o wysokim ryzyku zarówno incydenty sercowo-zatorowe i krwotoczne. Ponadto apiksaban byłby stosowany w bardzo specyficznych warunkach, takich jak LAAO, w których nie stosowano żadnego z pozostałych NOAC.

Bardzo ważne jest podkreślenie, że niniejsze badanie nie próbuje wykazać wyższości LAAO nad NOACS. W rzeczywistości jest odwrotnie, ponieważ może wykazać, że apiksaban jest bardzo dobrze tolerowany w populacji, która została sklasyfikowana jako niekwalifikująca się do OAC.