Apiksaban vs. Dual Antitrombit Therapy -tutkimus vasemman eteisen lisäkkeen tukkeutumisen jälkeen (ADALA) (ADALA)

Ei-valvulaarinen eteisvärinä (NVAF) on keskuudessamme yleisin rytmihäiriö. Sen esiintyvyys korreloi iän kanssa; siksi lähivuosina odotetaan merkittävää kasvua väestön ikääntymisen myötä. Lisäksi NVAF on vastuussa jopa 20 %:sta kaikista iskeemisistä aivohalvauksista ja merkitsee huonompaa ennustetta kuin aivohalvaus muista syistä johtuen1 Oraalinen antikoagulaatio on NVAF-potilaiden standardihoito, jolla vähennetään embolisia tapahtumia. Uudet antikoagulanttilääkkeet (NOAC), mukaan lukien suorat trombiinin estäjät (dabigatraani2) ja Xa-estäjät (apiksabaani3 ja rivaroksabaani4), ovat paljastaneet vakaamman ja turvallisemman profiilin verrattuna K-vitamiiniantagonistiin. Näillä uusilla molekyyleillä on kuitenkin edelleen lisääntynyt verenvuodon riski (vuosittaiset suuret ja pienet verenvuodot 2,15-3,6 % ja 15-20 %, vastaavasti), mikä saattaa rajoittaa käyttöä suurella määrällä potilaita. Itse asiassa noin 40 % potilaista, joilla on indikaatio OAC:hen, ei saa NOAC5:n käyttöönotosta huolimatta.

Vasemman eteisen lisäosan (LAA) perkutaanista sulkemista suositellaan ohjeissa potilaille, joilla on NVAF ja oraalisen antikoagulaation vasta-aihe.6,7 Toimenpiteen tavoitteena on: ensinnäkin vähentää LAA:sta peräisin olevan veritulpan aiheuttamia aivohalvauksia) ja toiseksi antitromboottisen hoidon tukahduttaminen. välttää näiden lääkkeiden käyttöön liittyvä verenvuotoriski.

LAA:n sulkemiseen maailmanlaajuisesti on käytetty kahta laitetta: WatchmanTM-järjestelmä (Boston Scientific, Boston, Massachusetts, USA) ja AmplatzerTM Cardiac Plug (ACP) (St. Jude Medical, Minneapolis, Minnesota, USA). Tällä hetkellä saatavilla olevat tiedot ovat peräisin pääasiassa kahdesta toistaiseksi ainoasta satunnaistetusta tutkimuksesta (PROTECT AF8 ja PREVAIL9). Näissä kahdessa RCT-tutkimuksessa Watchman-laitteella hoidetut potilaat eivät olleet huonompia kuolleisuuden ja tromboembolisten tapahtumien suhteen verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin oraalisella antikoagulaatiolla. Näihin tutkimuksiin osallistui potilaita, jotka olivat oikeutettuja oraaliseen antikoagulaatioon ja perkutaaniseen LAA-tukkeuteen (LAAO), mikä on harvinaista rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä. Lisäksi jopa niitä, jotka oli satunnaistettu LAA:n sulkemiseen, hoidettiin varfariinilla vähintään kuuden viikon ajan, mikä vaikeutti umpilisäkkeen sulkemisen hyödyn arvioimista varhaisessa vaiheessa.

ACP on itsestään laajeneva laite, joka on erityisesti suunniteltu peittämään umpilisäkkeen ostiumin kokonaan. Se koostuu nitinolikeikasta ja levystä, jotka on yhdistetty keskivyötäröllä. Tällä laitteella ei ole satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, mutta rekistereistä on laaja kokemus, joka sisältää pääasiassa potilaita, joilla on muodollinen vasta-aihe OAC:lle10,11 Huolimatta tästä tekniikasta lisääntyvästä todisteesta, on useita kysymyksiä, joihin on vastattava: 1) Laitetromboosi on harvinainen komplikaatio, mutta se on kuvattu molemmilla laitteilla (Watchman ja ACP) 10-13. Laitetromboosin ilmaantuvuus vaihtelee 2–17 %:n välillä, tämä suuri vaihtelu saattaa johtua virhediagnoosista joissakin sarjoissa, koska ilmaantuvuus on suurempi niissä sarjoissa, joissa TEE:tä tehtiin useammin13,14. Laitetromboosin merkitys on epäselvä; jotkin sarjat ovat osoittaneet korrelaation puutetta laitetromboosin ja aivohalvauksen välillä (0,3 % tromboosista on kliininen translaatio) 12-14, mutta kokemus sen rajallisuudesta ja laitetromboosista ja aivohalvauksesta ovat edelleen yksi pelätyimmistä komplikaatioista. 2) Laitteen ympärillä olevien vuotojen esiintyminen seurannan aikana on edelleen epävarmaa ja vaikeuttaa antitromboottisen hoidon lopettamista. Leikkauskokemuksessa lisäkkeen leikkauksesta mitraaliläpän leikkauksen aikana havaittiin, että OI:n epätäydellinen leikkaus liittyi suurempaan embolisten tapahtumien määrään. LAA-perkutaaninen okkluusio (LAAO) -julkaisut eivät kuitenkaan ole osoittaneet selvää yhteyttä vuotojen ja kliinisten tapahtumien (halvaus tai laitetukos) välillä14,15. 3) Toinen kiistanalainen kohta on toimenpiteen jälkeiset antitromboottiset suositukset. Koska suurin osa laitetromboosista ilmenee sulkemisen jälkeisen ensimmäisen kolmanneksen aikana ja niitä on hoidettu menestyksekkäästi hepariinilla tai LWMH:lla, oraalisen antikoagulantin käytön alkuvaiheen aikana on oletettu 8,9. Suurimmalla osalla LAAO:lla hoidetuista potilaista on kuitenkin suuri verenvuotoriski, ja koska laitetromboosin ilmaantuvuus ja emboliapotentiaali ovat edelleen epäselviä, on vaikeaa perustella antikoagulaatioiden käyttöä näillä potilailla. Toisaalta kaksoisverihiutalehoitoa (DAT) on käytetty sepelvaltimon stenteistä saadun aikaisemman kokemuksen perusteella. Huolimatta alhaisesta laitetromboosista ja aivohalvaustiheydestä tämä protokolla ei kuitenkaan ole osoittanut vähentynyttä vakavaa verenvuotoa12,14-16.

Yhteenvetona voidaan todeta, että parhaan antitromboottisen hoidon LAA:n sulkemisen jälkeen on tarjottava tasapaino tehon (tromboosilaitteen ehkäisemiseksi) ja turvallisuuden (suuren verenvuodon esiintymisen) välillä. Pääasiassa siksi, että hoidolla hoidetuilla potilailla on suuri tromboembolisten tapahtumien riski (korkea CHADS) ja samanaikaisesti verenvuototapahtumien korkea ilmaantuvuus (korkea HASBLED). Laajoista LAA-sulkurekistereistä saatujen tietojen14,16 mukaan pääasialliset indikaatiot lisäkkeen sulkemiseen ovat maha-suolikanavan ja kallonsisäinen verenvuoto, joten potilaat, joilla on absoluuttinen tai suhteellinen vasta-aihe OAC:lle. Kallonsisäisen tai maha-suolikanavan verenvuodon määrä DAT:lla on jopa 7 %, mikä on jopa korkeampi kuin OAC 17,18. Verenvuotoriskin vähentämiseksi LAA:n sulkemisprotokollat ​​ovat yrittäneet lyhentää DAT-aikaa 3 kuukauteen, mutta ilman vankkaa näyttöä. Samaan aikaan NOAC:n käyttöönotto on avannut uuden kirjon terapeuttisia vaihtoehtoja. Tämän uuden sukupolven antitromboottisten molekyylien joukossa apiksabaani on osoittanut todella hyvän turvallisuus- ja tehoprofiilin, ja iskeemisten ja verenvuototapahtumien määrä on alhainen3. Lisäksi apiksabaania on jo käytetty LAA:n ja laitetromboosin hoitoon menestyksekkäästi19. Tässä suhteessa uskomme, että apiksabaani parantaisi tehokkuutta (vähentää laitetromboosia) ja turvallisuutta (pienempi verenvuoto) verrattuna DAT:iin LAA:n perkutaanisen sulkemisen jälkeen. Itse asiassa antitromboottista hoitoa LAAO:n jälkeen ei anneta minkään veritulpan hoitoon; se annetaan vain sen muodostumisen estämiseksi. Tässä mielessä sekä 2,5 mg että 5 mg/12 h apiksabaania ovat osoittaneet syvän laskimotromboosin (DVT) ehkäisyn20, ja jopa pienen apiksabaanin on osoitettu olevan tehokas LAA-tukoksen hoidossa21. Koska joillakin LAAO:n saavilla potilailla on erittäin hauras profiili ja monet potilaat ovat vuotaneet verta erilaisilla OAC-strategioilla, mukaan lukien NOAC:t, ehdotamme apiksabaania 2,5 tai 5 mg/12h strategiaa odotettuun verenvuotoriskiin perustuen, koska tämä tarjoaisi parhaan tasapainon veritulpan muodostumisen ehkäisyssä ja kaikenlaisen verenvuodon välttämisessä ensimmäisten 3 kuukauden aikana LAAO:n jälkeen.

Hypoteesi:

Apiksabaanihoito (5 mg/12 h tai 2,5 mg/12 h erityistapauksissa) ensimmäisten 3 kuukauden aikana ja sen jälkeen yksittäinen verihiutaleiden aspiriini 80-100 mg/vrk 9 kuukauden ajan LAA:n sulkemisen jälkeen parantaa tehoa (tromboembolisten tapahtumien ehkäisyssä kliinisissä ja laitetromboosi) ja turvallisuus (suuren verenvuodon ilmaantuvuuden vuoksi) kuin hoito kaksoisverihiutaleiden vastaisella hoidolla (aspiriini + klopidogreeli) ensimmäisten 3 kuukauden aikana, minkä jälkeen kerta-aspiriinia 80-100 mg/vrk 9 kuukauden ajan. Perusteet intensiivisemmän hoidon toteuttamiselle ensimmäisten 3 kuukauden aikana LAAO:n jälkeisenä aikana vastaa ajanjaksoa, jolloin trombin muodostumisen riski on suurempi. Hoidon kesto (DAPT tai apiksabaani 3 kuukautta ja sitten SAPT) perustuu yleiseen kliiniseen käytäntöön, joka on kuvattu tärkeimmissä LAAO-rekistereissä (ACP-monikeskusrekisteri, EWOLUTION tai Amulet Observational -tutkimus).

Tavoitteet:

Osoittaa apiksabaanin 5 mg/2,5 mg antikoagulaatiostrategian paremmuus tarjous verrattuna nykyiseen hoitotasoon (kaksoisverihiutaleiden vastainen hoito) LAAO:n jälkeen potilailla, joilla on NVAF.

Ensisijainen päätepiste Verrataan apiksabaanin tehoa (kliinisten tromboembolisten tapahtumien ja laitetromboosin ehkäisyssä) ja turvallisuutta (vakavan verenvuodon ilmaantuvuus) verrattuna kaksoisverihiutalehoitoon (aspiriini + klopidogreeli) ensimmäisten 3 kuukauden aikana sen jälkeen, kun sitä seurasi yksittäinen verihiutaleiden esto aspiriinia 80-100 mg/vrk 9 kuukauden ajan molemmissa ryhmissä LAA:n sulkemisen jälkeen.

3- MENETELMÄT: Tutkimus suoritetaan hyvän kliinisen käytännön ja laitoksen eettisen komitean mukaisesti protokollan mukaisesti ja jokaiseen tehtävään pätevän henkilöstön kanssa.

Tutkimussuunnitelma Tämä on vaiheen IV monikeskus, satunnaistettu, avoin, kontrolloitu tutkimus, jossa verrataan apiksabanin tehoa ja turvallisuutta DAT:iin LAA-tukoksen (LAAO) jälkeen.

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä > 18 vuotta
• NVAF (paroksismaalinen, jatkuva tai pysyvä)

• CHADS2-pistemäärä ≥1 tai CHA2DS2-VASc-pistemäärä ≥2

  • Riittävä anatomia LAA:n sulkemiselle ja vasta-aihe OAC:lle (absoluuttinen tai suhteellinen).
• Pystyy antamaan tietoon perustuva suostumus ja tulla seurantaan (puhelin ja kliininen käynti)

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on mekaanisia proteeseja, veritulppa, monimutkainen aortan aterooma tai oireinen kaulavaltimotauti
• TEE-tutkimusten vasta-aihe
• Verihiutaleet <40 000
• Absoluuttinen vasta-aihe Apiksabanille 3 kuukauden ajan (vaikea munuaisten vajaatoiminta, Cl. creat <15 ml/h tai vaikea maksasairaus, lapsi B tai C) tai allergia lääkkeelle.

Vasta-aihe kaikenlaiselle antikoagulaatio- tai verihiutaleiden vastaiselle hoidolle.

• Potilaat, joilla on ollut huumeiden tai alkoholin väärinkäyttöä tai psykososiaalisia syitä, jotka estävät potilaan seurannan.
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCB) (katso sivu .

Päätepisteet:

Ensisijainen:

- Tehokkuuden (tromboembolisten tapahtumien ehkäisy ja laitetromboosi) ja turvallisuuden (suuri verenvuotojen ilmaantuvuus) yhdistelmä 3 kuukauden kohdalla molemmilla strategioilla.

Toissijainen:

• Yhdistetty teho (tromboembolisten tapahtumien ehkäisy ja laitetromboosi) ja turvallisuus (suuri verenvuoto) 12 kuukauden kohdalla molemmilla strategioilla.
• Laitetromboosierot näiden kahden strategian välillä.
• Suuret verenvuotoerot näiden kahden strategian välillä.
• Kaikki verenvuotoerot näiden kahden strategian välillä.

Tutkimuspöytäkirja:

Kun LAAO-indikaatio on määritetty, suoritetaan transesofageaalinen kaikukardiografia (TEE) sydämensisäisen veritulpan sulkemiseksi pois ja LAA:n anatomian mittaamiseksi/arvioimiseksi.

Jos potilas on pätevä kliininen ja anatominen ehdokas LAAO:lle, tutkimuksesta selitetään ja ehdotetaan ja hankitaan tietoinen suostumus. Jos potilas hyväksyy ja allekirjoittaa suostumuksen, satunnaistaminen suoritetaan LAAO:n jälkeen (katso seuraavat kohdat). Perusominaisuudet, yleiset laboratoriotutkimukset sekä fyysinen perustutkimus suoritetaan ja kerätään ennen satunnaistamista.

Tuntia ennen toimenpidettä annetaan profylaktinen antibiootti (kefalosporiini tai vankomisiini beetalaktaamiallergian tapauksessa). Toimenpide suoritetaan yleisanestesiassa tai syväsedaatiossa ja TEE-ohjauksessa. Vaskulaarinen pääsy saadaan oikeasta tai vasemmasta reisilaskimosta ja LAA-pääsy transeptaalisen pistoksen jälkeen. Kun vasempaan eteiseen on päästy, annetaan 100 IU/kg ev-hepariinia, jotta saavutetaan ≥250 sekuntia oleva aktivoitu hyytymismuoto (ACT). Jos potilas ei ollut aspiriinihoidossa ennen toimenpidettä, toimenpiteen aikana annetaan 1 g Inyesprin-bolus. Toimenpidettä ohjaavat fluoroskopia ja TEE, jotka mahdollistavat LAA:n lisämittauksen, katetrien ja laitteen sijainnin eliniän arvioinnin sekä toimenpiteeseen liittyvien komplikaatioiden, kuten sydänpussin effuusion, varhaisen havaitsemisen.

Päivä toimenpiteen jälkeen suoritetaan transthoracic echocardiography (TTE) perikardiaalisen effuusion tai laiteembolisaation sulkemiseksi pois. Jos komplikaatioita ei ole, potilas kotiutetaan seuraavana päivänä.

Antitromboottinen hoito:

Kun LAAO on suoritettu onnistuneesti, potilas satunnaistetaan 1:1 jompaankumpaan kahdesta hoitostrategiasta. Satunnaistaminen suoritetaan erillisen verkkosivuston kautta. Epäonnistuneet toimenpiteet (LAAO-laitetta ei istutettu) satunnaistamista ei suoriteta.

Neljä tuntia toimenpiteen jälkeen ja kohderyhmästä riippuen potilaat saavat ensimmäisen annoksen apiksabaania (5 mg tai 2,5 mg*) tai klopidogreelia (600 mg). Myöhemmin potilaat saavat:

Ryhmä 1: Apiksabaani* (5 tai 2,5 mg/12h*) ensimmäiset 3 kuukautta LAAO:n jälkeen, minkä jälkeen aspiriinia 80-100 mg/vrk 9 kuukauden ajan.

Ryhmä 2: Aspiriini 80-100 mg/vrk + klopidogreeliª 75 mg/vrk ja sen jälkeen aspiriini 80-100 mg/vrk 9 kuukauden ajan# *Apiksabanin vakioannos on 5 mg/12 h, ellei nykyinen tuoteseloste suosittele pienempi apiksabaaniannos (2,5 mg/12h). Tätä tutkimusta varten annoksen 2,5 mg/12h käyttöä voidaan harkita myös potilailla, joilla on odotettu lisääntynyt verenvuotoriski (esim. potilaat, joilla on aiempaa verenvuotoa NOAC:lla, potilaat, joilla on aiemmin ollut maha-suolikanavan verenvuotoa, potilaat, joilla on aiemmin ollut kallonsisäinen verenvuoto, potilaat, joilla on toistuva verenvuoto jollain muulla alueella), elleivät nämä potilaat täytä apiksabaanin käytön ehdottomia vasta-aiheita. ** ª Ryhmän 2 potilaat, joilla on aiemmin ollut kallonsisäistä verenvuotoa, saavat aspiriinia 80-100 mg/vrk kertahoitona.

Ymmärretään, että yritys toimittaa ja merkitsee apiksabaania (5 ja 2,5/12 h) ilman lisäkustannuksia. Varastoinnin, jakelun ja hävittämisen suorittaa järjestäjäkeskus.

12 kuukauden kohdalla (tutkimuksen ulkopuolella) hoitava lääkäri päättää, säilyttääkö hän aspiriinia määräämättömän ajan vai lopettaako hän sen.

Seuranta:

Kliininen seuranta suoritetaan 1, 3, 6 ja 12 kuukauden kuluttua kliinisen käynnin ja fyysisen tarkastuksen kera. Kliininen käynti sisältää tromboottisten ja verenvuototapahtumien sekä yleisten haittatapahtumien (AE) ja vakavien haittatapahtumien (SAE) erityisarvioinnin (katso liite B). Näillä kliinisillä käyntikäynneillä pyydämme erityisesti samanaikaisia ​​hoitoja, koehenkilöiden hoidon keskeyttämistä hoito tutkimuslääkkeellä, suostumuksen peruuttaminen, lääkkeen yliannostus tai raskauden riski.

3 ja 12 kuukauden kohdalla tutkijat keräävät myös yleiset laboratoriotestit, mukaan lukien hemoglobiini, verihiutaleiden määrä, hyytymistila ja munuaisten toiminta.

Kuvanseurantaan sisältyy sarja TEE- tai CT-skannaus 1, 3 ja 12 kuukautta indeksitoimenpiteen jälkeen laitteen tromboosin havaitsemisen herkkyyden lisäämiseksi. Koska 3 kuukauden TEE/TT-skannausta pidetään hoidon standardina LAAO:n jälkeen, vain 1 ja 12 kuukauden TEE/CT-skannausta voidaan pitää lisädiagnoositesteinä.

Kliinisen tromboembolisen tapahtuman, laitetromboosin tai suuren verenvuodon (tulokset sisältyvät ensisijaiseen tulokseen) yhteydessä antitromboottista hoitoa jatketaan, lopetetaan tai sitä muutetaan hoitavan lääkärin kriteerien mukaisesti.

Määritelmät:

Toimenpiteen onnistuminen määritellään LAAO-laitteen implantoimiseksi ilman suuria komplikaatioita, mukaan lukien kuolema, aivohalvaus tai mikä tahansa kirurgista tai endovaskulaarista hoitoa vaativa komplikaatio.

Menettelyn turvallisuuden arvioimiseksi tutkijat sisällyttävät kaikki kliiniset tapahtumat sairaalahoitoon tai ensimmäisten 7 päivää toimenpiteen jälkeen. Tätä tarkoitusta varten kliiniset tapahtumat määritellään VARC-konsensuksen (Valve Academic Research Consortium)22 mukaisesti, joihin kuuluvat: kaikista syistä johtuva kuolleisuus, sydäninfarkti, aivohalvaus (iskeeminen ja verenvuoto) tai ohimenevä iskeeminen kohtaus, systeeminen embolia, vakava verenvuoto ja toimenpiteeseen liittyvät komplikaatiot, kuten kuten laiteembolisaatio, vakava sydänpussieffuusio tai verisuonikomplikaatiot. Lisäksi kaikki muut vakavat haittatapahtumat, jotka ilmenevät potilaan kirjallisen suostumuksen jälkeen osallistua tutkimukseen 30 päivän ajan annostelun keskeyttämisen jälkeen, raportoidaan BMS:lle Worlwide Safety. Ensisijainen päätetapahtuma sisältää vain sairaalahoidon jälkeiset tapahtumat ja vähintään 7 päivää. indeksitoimenpiteen jälkeen, jotta vältettäisiin toimenpiteen aikana mahdollisesti aiheuttamien komplikaatioiden aiheuttama harha, joka ei liity lääkehoitoon.

Suuren verenvuodon määritelmä perustuu Bleeding Academic Research Consortiumiin23, jotka vastaavat tyyppejä 3 ja 5: tyyppi 3a, verenvuoto, jonka hemoglobiini on pudonnut 3–5 g/dl tai verensiirron tarve; tyyppi 3b, verenvuoto hemoglobiinin laskulla > 5 g/dl, sydämen tamponaatti tai verenvuoto, joka vaatii kirurgista toimenpidettä (iho-, hammas-, nenä- ja peräpukamia lukuun ottamatta) tai suonensisäisiä vasoaktiivisia lääkkeitä; 3c, kallonsisäinen verenvuoto (mikrohematoomat, intraspinaalinen tai verenvuoto ei sisälly) tai silmänsisäinen verenvuoto, joka häiritsee näköä; tyyppi 5, kuolemantapaus (tyyppi 5a, todennäköinen; tyyppi 5b, vahvistettu).

Laitetromboosi määritellään mitä tahansa trombiksi, jonka halkaisija on > 1 mm ja joka sijaitsee LAAO-laitteen pinnan päällä. Laitteen ympärillä olevat vuodot luokitellaan TEE 14:n arvioiman värisuihkun leveyden mukaan: triviaali (<1 mm), lievä (1-3 mm) tai relevantti (> 3 mm). Täydellinen LAAO määritellään merkityksellisen (> 3 mm) vuodon puuttumiseksi viimeisessä TEE:ssä.

Toimenpiteen vaikutuksen arvioimiseksi aivohalvauksen ja verenvuodon ehkäisyn kannalta havaittua vuotuista tapahtumien määrää verrataan arvioituun asteikolla CHADS224, CHA2DS2-VASc24 ja HAS-BLED25.

Otoskoko:

Otoskoko on laskettu ACP- tai Amulet-laitteilla LAAO-päärekistereissä havaittujen tapahtumien määrän perusteella. Ottaen huomioon LAAC:n tämänhetkiset indikaatiot Euroopassa, tutkimuspopulaatiomme on paljon suuremmassa riskissä kuin populaatiot, jotka on otettu mukaan satunnaistettuihin AF-tutkimuksiin (NOAC:n testaus). Lisäksi odotetut tapahtumatiheydet ovat korkeammat kuin kahdessa satunnaistetussa päätutkimuksessa (PROTECT AF ja PREVAIL) havaitut, koska kohdepopulaatiolla on absoluuttinen tai suhteellinen vasta-aihe OAC:lle. Tutkijat ovat ottaneet suuren tai kliinisesti merkittävän verenvuodon osuuden 15 %:ksi DAPT-ryhmässä (kontrolliryhmä) ja ylimääräiseksi konservatiiviseksi 10 %:ksi kaikille iskeemisille päätepisteille, tietäen, että tutkijat ottavat huomioon myös TIA:n, laitteen tromboosin ja PE-tapahtumat nykyisessä yhdistetyssä päätepisteessämme (joita ei otettu huomioon mainituissa tutkimuksissa. Tämä merkitsee konservatiivista 24 %:n tapahtumien määrää vuodessa ensisijaiselle päätetapahtumalle kolmen kuukauden aikana kontrolliryhmässä. Koska tutkijat uskovat, että apiksabaani vähentää sekä verenvuotoa että iskeemisiä tapahtumia, tutkijat odottavat tapahtumien määrän olevan 8–10 % apiksabaaniryhmässä. Löytääkseen 16 %:n eron kahden hoitostrategian välillä logrank-testillä, jonka kaksipuolinen merkitsevyystaso on 5 %, tutkijat tarvitsevat 76 potilasta kuhunkin ryhmään (yhteensä 152), joilla on yli 80 %. tehoa. Potilaiden keskeyttämisen kompensoimiseksi tutkimukseen otetaan kuitenkin mukaan yhteensä 160 potilasta.

4- PROJEKTIN KÄYTTÖKYKY: 160 potilasta varten tutkijoiden on rekisteröitävä kolme espanjalaista keskusta kahden vuoden aikana. Jokaisessa keskuksessa tulisi olla yhteensä 53 potilasta (27 potilasta vuodessa). Tällä hetkellä LAAO:n määrä on useita keskuksia, ja sen odotetaan kasvavan tulevina vuosina.

5- HAITTATAPAHTUMAN RAPORTOINTI Kaikista vakavista haittatapahtumista (SAE), jotka tapahtuvat sen jälkeen, kun koehenkilö on antanut kirjallisen suostumuksensa osallistua tutkimukseen 30 päivän kuluessa annostelun lopettamisesta, on ilmoitettava BMS Worldwide Safetylle.

Vastoinkäymiset:

Haittatapahtumaksi [AE] määritellään mikä tahansa uusi ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma tai olemassa olevan lääketieteellisen tilan paheneminen potilaalla tai kliinisen tutkimuksen kohteella, jolle on annettu tutkimus (lääke)valmistetta ja jolla ei välttämättä ole syy-yhteyttä tähän hoitoon. AE voi siis olla mikä tahansa epäsuotuisa ja tahaton merkki (mukaan lukien esimerkiksi poikkeava laboratoriolöydös), oire tai sairaus, joka liittyy ajallisesti tutkimustuotteen käyttöön, riippumatta siitä, katsotaanko sen liittyvän tutkimustuotteeseen vai ei.

Lääkäri määrittää syy-yhteyden tutkimuslääkkeeseen, ja sitä tulee käyttää kaikkien haittatapahtumien (AE) arvioimiseen. Syy-yhteys voi olla jokin seuraavista:

Aiheeseen liittyvä: Tutkimuslääkkeen antamisen ja haittavaikutusten välillä on kohtuullinen syy-yhteys.

Ei liity: Tutkimuslääkkeen antamisen ja haittavaikutusten välillä ei ole järkevää syy-yhteyttä.

Termi "kohtuullinen syy-yhteys" tarkoittaa, että on olemassa todisteita, jotka viittaavat syy-yhteyteen.

Haittatapahtumat voidaan raportoida spontaanisti tai ilmaantua avoimen kuulustelun, tutkimuksen tai kohteen arvioinnin aikana. (Raportointiharhan estämiseksi koehenkilöitä ei pidä kyseenalaistaa yhden tai useamman haittatapahtuman esiintymisestä).

Vakavat haittatapahtumat

Vakava haittatapahtuma (SAE) on mikä tahansa epäsuotuisa lääketieteellinen tapahtuma millä tahansa annoksella, joka:

• johtaa kuolemaan
• on henkeä uhkaava (määritelty tapahtumaksi, jossa tutkittava oli vaarassa kuolla tapahtumahetkellä; se ei viittaa tapahtumaan, joka hypoteettisesti olisi voinut aiheuttaa kuoleman, jos se olisi vakavampi)
• vaatii sairaalahoitoa tai pidentää olemassa olevaa sairaalahoitoa (katso HUOMAUTUS*: poikkeukset alla)
• johtaa pysyvään tai merkittävään vammaan/työkyvyttömyyteen
• on synnynnäinen poikkeama/sikiövaurio
• on tärkeä lääketieteellinen tapahtuma, joka määritellään lääketieteelliseksi tapahtumaksi, joka ei välttämättä ole välitön hengenvaarallinen tai johtaa kuolemaan tai sairaalahoitoon, mutta joka asianmukaisen lääketieteellisen ja tieteellisen arvion perusteella voi vaarantaa kohteen tai vaatia toimenpiteitä (esim. lääketieteellistä, kirurgista) estääksesi jonkin muista yllä luetelluista vakavista seurauksista. Esimerkkejä tällaisista tapahtumista ovat, mutta eivät rajoitu niihin, intensiivinen hoito ensiapuosastolla tai kotona allergisen bronkospasmin vuoksi; veren dyskrasiat tai kouristukset, jotka eivät johda sairaalahoitoon.
• Mahdollista lääkkeiden aiheuttamaa maksavauriota (DILI) pidetään myös tärkeänä lääketieteellisenä tapahtumana – katso alla olevasta DILI-osiosta mahdollisen DILI-tapahtuman määritelmä.
• Tartuntatautien (esim. patogeenisen tai ei-patogeenisen) epäilty leviäminen tutkimuslääkkeen kautta on SAE.

• Vaikka raskaus, yliannostus ja syöpä eivät aina ole vakavia sääntelyn mukaan, näitä tapahtumia on käsiteltävä SAE-tapahtumina.

  • HUOMAA: Seuraavia sairaalahoitoja ei pidetä SAE:na:

Alle 24 tuntia kestävä käynti ensiapuun tai muulle sairaalan osastolle, joka ei johda vastaanottoon (ellei sitä pidetä "tärkeänä lääketieteellisenä tapahtumana" tai hengenvaarallisena tapahtumana) Elektiivinen leikkaus suunniteltu ennen suostumuksen allekirjoittamista. lääketieteellinen/kirurginen toimenpide Rutiininomainen terveysarviointi, joka vaatii pääsyn lähtötilanteen/terveydentilan trendin vuoksi (esim. rutiinikolonoskopia) Lääketieteellinen/kirurginen vastaanotto, muu kuin sairauden korjaaminen, joka oli suunniteltu ennen tutkimukseen tuloa. Asianmukaiset asiakirjat vaaditaan näissä tapauksissa Hakeminen muusta elämäntilanteesta, jolla ei ole vaikutusta terveydentilaan ja joka ei vaadi lääketieteellistä/kirurgista toimenpiteitä (esim. asunnon puute, taloudellinen riittämättömyys, hoitajan hengähdystauko, perheolosuhteet, hallinnollinen syy).

Erityisen kiinnostavat haittatapahtumat: Tässä tutkimuksessa seuraavat haittatapahtumat on raportoitava BMS:lle riippumatta siitä, luokitellaanko nämä raportit vakaviksi vai odottamattomiksi: Mahdolliset tai epäillyt maksavauriotapaukset, mukaan lukien rajoittumatta maksakokeiden poikkeavuudet, keltaisuus , hepatiitti tai kolestaasi

Erityisen kiinnostavat haittatapahtumat

Tässä tutkimuksessa seuraavat haittatapahtumat on ilmoitettava BMS:lle riippumatta siitä, luokitellaanko nämä raportit vakaviksi vai odottamattomiksi:

Mahdolliset tai epäillyt maksavauriotapaukset, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, maksakokeiden poikkeavuudet, keltaisuus, hepatiitti tai kolestaasi.

Vakavien haittatapahtumien kerääminen ja raportoiminen Kun tutkittava on antanut kirjallisen suostumuksensa osallistua tutkimukseen, kaikki SAE-tapahtumat on kerättävä riippumatta siitä, liittyvätkö ne tutkimuslääkkeeseen tai eivät, mukaan lukien sellaiset, joiden uskotaan liittyvän protokollassa määriteltyihin toimenpiteisiin. Kaikki seulontajakson aikana ilmenevät SAE:t on kerättävä 30 päivän kuluessa annostelun lopettamisesta. Tarvittaessa on kerättävä SAE-oireet, jotka liittyvät myöhempään protokollakohtaiseen toimenpiteeseen (kuten seuranta-ihobiopsiaan).

Tutkijan tulee raportoida kaikista näiden ajanjaksojen jälkeen ilmenevistä SAE-tapauksista, joiden uskotaan liittyvän tutkimuslääkkeeseen tai tutkimussuunnitelman mukaiseen menettelyyn.

SAE-raportti on laadittava kaikista tapauksista, joissa on epäilyksiä sen vakavuuden suhteen.

Jos tutkija uskoo, että SAE ei liity tutkimuslääkkeeseen, mutta liittyy mahdollisesti tutkimuksen olosuhteisiin (kuten aiemman hoidon lopettaminen tai tutkimustoimenpiteen komplikaatio), suhde on määriteltävä kerronnassa. SAE-raporttilomakkeesta.

SAE-tapahtumat, riippumatta siitä, liittyvätkö tutkimuslääkkeeseen tai eivät liity siihen, ja raskaudet on ilmoitettava BMS:lle 24 tunnin/1 arkipäivän kuluessa tapahtuman tiedostamisesta. SAE-tapahtumat on kirjattava joko CIOMS- tai hyväksytylle sivuston SAE-lomakkeelle; Raskaudet on ilmoitettava ja toimitettava BMS:lle jollakin seuraavista lomakkeesta: 1. CIOMS tai 2. BMS Pregnancy Surveillance Form tai 3. Hyväksytty sivuston SAE-lomake.

SAE-sähköpostiosoite: Worldwide.Safety@BMS.com SAE-faksinumero: 609-818-3804

Jos aluksi on saatavilla vain rajoitetusti tietoa, tarvitaan seurantaraportteja. (Huomaa: SAE-seurantaraporttien tulee sisältää samat alun perin raportoidut tutkijan termit.) Jos meneillään olevan SAE:n intensiteetti tai suhde tutkimuslääkkeeseen muuttuu tai jos uutta tietoa tulee saataville, SAE-seurantaraportti tulee lähettää 24 tunnin kuluessa BMS:lle (tai nimetylle henkilölle) käyttäen samaa menettelyä, jota käytettiin alkuperäisen SAE-raportin lähettämiseen. .

Kaikkia SAE-tapauksia tulee seurata ratkaisemiseen tai vakautukseen.

SAE Reconciliation Tutkija täsmäyttää kliinisen tietokannan SAE-tapaukset, jotka on välitetty BMS Global Pharmacovigilancelle (GPV&E). Täsmäysten tiheys määritetään ennen tutkimuksen aloittamista, mutta se tapahtuu vähintään kerran ennen tutkimustietokannan lukitsemista. BMS GPV&E lähettää tutkijan pyynnöstä sähköpostitse GPV&E:n täsmäytysraportin. Täsmäytyspyynnöt tulee lähettää osoitteeseen aepbusinessprocess@bms.com. GPV&E- täsmäytysraportissa lueteltuja tietoelementtejä käytetään tapausten tunnistamiseen. Jos tutkija toteaa, että tapausta ei ole välitetty BMS GPV&E:lle, tapaus lähetetään välittömästi.

Kaikki SAE-ilmoitukset tulee faksata tai lähettää samanaikaisesti BMS:lle osoitteeseen:

Maailmanlaajuinen lääketurvatoiminta ja epidemiologia Bristol-Myers Squibb Company Faksinumero: 609-818-3804 Sähköposti: Worldwide.safety@bms.com

6- NAISTEN SYNTYMISMAHDOLLISUUS (WOCBP)

Kelpoisuusehtojen tulee koskea WOCBP:tä ja heidän kumppaneitaan.

1. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava HCG-yksikkö) 24 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
2. Naiset eivät saa imettää
3. WOCBP:n on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita hoidon aikana tutkimuslääkkeellä (-lääkkeillä) YY plus 5 tutkimuslääkkeen puoliintumisaikaa YY (XX päivää) plus 30 päivää (ovulaatiosyklin kesto) yhteensä XX päivää hoidon päättymisen jälkeen.
4. Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita tutkimuslääkkeellä (-lääkkeillä) YY plus 5 tutkimuslääkkeen puoliintumisaikaa (XX päivää) plus 90 päivää (kesto) siittiöiden vaihtuvuus) yhteensä XX päivän ajan hoidon päättymisen jälkeen.
5. Azoospermiset urokset ja WOCBP, jotka eivät ole jatkuvasti heteroseksuaalisesti aktiivisia, on vapautettu ehkäisyvaatimuksista. Heille on kuitenkin tehtävä raskaustesti tässä osiossa kuvatulla tavalla.

Tutkijat neuvovat WOCBP:tä ja WOCBP:n kanssa seksuaalisesti aktiivisia mieshenkilöitä raskauden ehkäisyn tärkeydestä ja odottamattoman raskauden vaikutuksista. Tutkijat neuvovat WOCBP:tä ja WOCBP:n kanssa seksuaalisesti aktiivisia mieshenkilöitä erittäin tehokkaiden ehkäisymenetelmien käytöstä. Erittäin tehokkaiden ehkäisymenetelmien epäonnistumisprosentti on alle 1 %, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein.

Tutkittavien on hyväksyttävä vähintään yhden erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttö, joka on lueteltu alla:

ERITTÄIN TEHOKKAISET ESÄYTTÖMENETELMÄT

• Miesten kondomit spermisidillä.
• Hormonaaliset ehkäisymenetelmät, mukaan lukien yhdistelmäehkäisytabletit, emätinrengas, injektiovalmisteet, implantit ja kohdunsisäiset laitteet (IUD), kuten Mirena WOCBP-kohteen tai mieshenkilön WOCBP-kumppanin toimesta. Tutkimukseen osallistuvien miespuolisten koehenkilöiden naispuoliset kumppanit voivat käyttää hormonipohjaisia ​​ehkäisyvalmisteita yhtenä hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä, koska he eivät saa tutkimuslääkettä
• IUD:t, kuten ParaGard
• Munasolujen ligaation
• Vasektomia.

• Täydellinen pidättyvyys*

  • Täydellinen pidättäytyminen määritellään heteroseksuaalisen kanssakäymisen täydelliseksi välttämiseksi, ja se on hyväksyttävä ehkäisymuoto kaikille tutkimuslääkkeille. Naishenkilöiden on edelleen tehtävä raskaustestejä. Hyväksyttävistä vaihtoehtoisista erittäin tehokkaan ehkäisyn menetelmistä on keskusteltava siinä tapauksessa, että tutkittava päättää luopua täydellisestä pidättymisestä

NAISTEN SYNTÄVÄT (WOCBP) Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP) määritellään naiseksi, joka on kokenut kuukautiset ja jolle ei ole tehty kirurgista sterilointia (kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto) ja joka ei ole postmenopausaalisessa iässä. Vaihdevuodet määritellään 12 kuukauden amenorreaksi yli 45-vuotiaalla naisella ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Lisäksi alle 55-vuotiailla naisilla on oltava seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso > 40 mIU/ml vaihdevuosien vahvistamiseksi.

• Hormonikorvaushoidolla (HRT) hoidetuilla naisilla on todennäköisesti keinotekoisesti alentunut FSH-taso, ja ne saattavat vaatia poistumisjakson fysiologisen FSH-tason saavuttamiseksi. Huuhtelujakson kesto riippuu käytetyn hormonikorvaushoidon tyypistä. Alla olevan poistumisjakson kesto on suositeltu ohje, ja tutkijoiden tulee käyttää harkintaa seerumin FSH-tasojen tarkistamisessa. Jos seerumin FSH-taso on > 40 mIU/ml milloin tahansa huuhtoutumisjakson aikana, naisen voidaan katsoa olevan postmenopausaalinen:

  • Vähintään 1 viikko emättimen hormonaalisille tuotteille (renkaat, voiteet, geelit)
  • vähintään 4 viikkoa transdermaalisille tuotteille

  • Vähintään 8 viikkoa suun kautta otetuille tuotteille Muut parenteraaliset tuotteet saattavat vaatia jopa 6 kuukauden huuhtoutumisjakson. Ei sovellettavissa.

    7- PYYDETTY RAHASTO (käyttötarkoitus):

    1- Opintovakuutuksen rahoitus. 2- Rahoitus rahoitustukikeskuksille potilaiden osallistamisesta ja seurannasta (kliiniset lisäkäynnit ja TEE) liittyvää työtä varten.

    3- Rahoitus TEE:n keskitettyyn arviointiin (ydinlaboratorio) seurannan aikana.

    8- TUKIMISEDUT

Tutkijat uskovat vahvasti, että positiivisella tuloksella apiksabaanin hyväksi olisi suuri vaikutus tiedeyhteisöön, koska se osoittaisi lääkkeen paremman tehon ja turvallisuuden kaksoisverihiutaleiden vastaiseen hoitoon verrattuna populaatiossa, jossa molempien riski on suuri. kardioemboliset ja verenvuototapahtumat. Lisäksi apiksabaania käytettäisiin hyvin erityisissä olosuhteissa, kuten LAAO:ssa, jossa mitään muuta NOAC:ta ei ole käytetty.

On erittäin tärkeää korostaa, että tämä tutkimus ei yritä osoittaa LAAO:n paremmuutta NOACS:iin nähden. Itse asiassa asia on päinvastoin, koska se saattaa osoittaa, että apiksabaani on erittäin hyvin siedetty populaatiossa, joka on luokiteltu OAC-kelvottomaksi.