Apixaban vs Dual Antiplatet Therapy Studie efter vänster förmaks bihangstängning (ADALA) (ADALA)

Icke-valvulärt förmaksflimmer (NVAF) är den vanligaste rytmstörningen bland oss. Dess förekomst är korrelerad med ålder; därför förväntas en betydande ökning under de kommande åren på grund av den progressiva åldrandet av befolkningen. Dessutom är NVAF ansvarig för upp till 20 % av alla ischemiska stroke och innebär en sämre prognos jämfört med stroke på grund av andra etiologier1 Oral antikoagulering är standardterapin på patienter med NVAF för att minska emboliska händelser. De nya antikoagulerande läkemedlen (NOAC) inklusive de direkta trombinhämmarna (dabigatran2) och Xa-hämmarna (apixaban3 och rivaroxaban4) har avslöjat en mer stabil och säker profil jämfört med vitamin K-antagonist. Dessa nya molekyler har dock fortfarande en ökad risk för blödning (årlig frekvens av större och mindre blödningar på 2,15-3,6 % respektive 15-20 %), vilket kan begränsa användningen hos en stor mängd patienter. Omkring 40 % av patienterna med indikation för OAC får faktiskt inte trots införandet av NOAC5.

Perkutan stängning av vänster förmaksbihang (LAA) rekommenderas av riktlinjerna för patienter med NVAF och kontraindikation för oral antikoagulering6,7 Syftet med interventionen är: först att minska stroke orsakad av trombos med ursprung i LAA) och andra suppression av antitrombotisk terapi undvika risken för blödning i samband med användning av dessa läkemedel.

Det finns två enheter som har använts för LAA-stängning över hela världen: WatchmanTM-systemet (Boston Scientific, Boston, Massachusetts, USA) och AmplatzerTM Cardiac Plug (ACP) (St. Jude Medical, Minneapolis, Minnesota, USA). De för närvarande tillgängliga data kommer huvudsakligen från de enda två existerande randomiserade studierna hittills (PROTECT AF8 och PREVAIL9). I dessa två RCT visade sig patienter som behandlats med Watchman-enheten inte vara sämre vad gäller dödlighet och tromboemboliska händelser jämfört med de patienter som behandlats med oral antikoagulering. I dessa prövningar inkluderades patienter som var kvalificerade för oral antikoagulering och perkutan LAA-ocklusion (LAAO), en ovanlig situation i rutinmässig klinisk praxis. Dessutom behandlades även de som randomiserades till LAA-stängning med warfarin i minst sex veckor, vilket gjorde det svårt att bedöma fördelen med bihangsstängning i tidiga skeden.

ACP är en självexpanderande anordning speciellt utformad för att helt täcka bihangets ostium. Den består av en nitinollob och en skiva ansluten med en central midja. Det finns inga randomiserade kontrollerade prövningar med denna apparat, men det finns en stor erfarenhet av register som främst inkluderar patienter med formell kontraindikation mot OAC10,11 Trots den växande evidensen om denna teknik finns det flera frågor som behöver besvaras: 1) Trombos i apparaturen är en sällsynt komplikation, men den har beskrivits med båda enheterna (Watchman och ACP) 10-13. Incidensen av apparattrombos varierar mellan 2 och 17 %, denna stora variation kan bero på felaktig diagnos i vissa serier eftersom förekomsten är högre i de serier där fler TEE utfördes13,14. Relevansen av apparattrombos är oklar; vissa serier har visat en bristande korrelation mellan förekomsten av trombos och stroke (i0,3 % av tromboserna har klinisk translation) 12-14, men erfarenheten av dess begränsade och trombos och stroke kvarstår som en av de mest fruktade komplikationerna. 2) Förekomsten av läckor per enhet under uppföljningen har fortfarande en osäker innebörd och försvårar beslutet att avbryta antitrombotisk behandling. I den kirurgiska erfarenheten av bihangsexcision under mitralisklaffkirurgi observerades att ofullständig excision av OI var associerad med en högre frekvens av emboliska händelser. LAA-publikationer perkutan ocklusion (LAAO) har dock inte visat ett tydligt samband mellan förekomsten av läckor och kliniska händelser (stroke eller apparattrombos)14,15. 3) En annan kontroversiell punkt ligger i de antitrombotiska rekommendationerna efter proceduren. Eftersom det mesta av apparattrombos inträffar under den första trimestern efter stängning och framgångsrikt har behandlats med heparin eller LWMH, har användningen av oral antikoagulering under den inledande fasen postulerats 8,9. De flesta patienter som behandlas med LAAO har dock en hög blödningsrisk, och eftersom förekomsten och den emboliska potentialen för tromboser från apparatur är fortfarande oklara gör det svårt att motivera användningen av antikoagulering på dessa patienter. Å andra sidan har dual antitrombocy therapy (DAT) använts baserat på tidigare erfarenhet av kranskärlsstentar. Men trots att det avslöjat en låg trombos och strokefrekvens, har detta protokoll inte visat en minskning av större blödningar12,14-16.

Sammanfattningsvis måste den bästa antitrombotiska behandlingen efter LAA-stängning ge en balans mellan effekt (för att förhindra trombosanordning) och säkerhet (för förekomsten av större blödningar). Främst på grund av att patienter som behandlas med terapi visar en hög risk för tromboemboliska händelser (hög CHADS) och samtidigt en hög förekomst av blödningar (hög HASBLED). Enligt data från stora LAA-stängningsregister14,16 är huvudindikationerna för stängning av bihang gastrointestinala och intrakraniella blödningar, därför patienter med absolut eller relativ kontraindikation för OAC. Frekvensen av intrakraniell eller gastrointestinal blödning med DAT är upp till 7 %, till och med högre än OAC 17,18. I syfte att minska risken för blödning har LAA stängningsprotokoll försökt minska DAT till 3 månader, men utan några fasta bevis. Samtidigt har introduktionen av NOAC öppnat ett nytt spektrum av terapeutiska alternativ. Bland denna nya generation av antitrombotiska molekyler har Apixaban visat en riktigt bra säkerhets- och effektprofil med låg frekvens av ischemiska och blödningar3. Dessutom har Apixaban redan använts för att behandla LAA och apparattrombos med framgång19. I detta avseende tror vi att Apixaban skulle förbättra effektiviteten (reducera trombos av enheten) och säkerhet (med lägre blödningsfrekvens) jämfört med DAT efter LAA perkutan stängning. Faktum är att antitrombotisk terapi efter LAAO inte ges för att behandla någon tromb; det ges bara för att förhindra dess bildning. I denna mening har både 2,5 mg och 5 mg/12 timmar av Apixaban visat sig i form av förebyggande av djup ventrombos (DVT)20 och även den låga dosen av Apixaban har visat sig vara effektiv för att behandla LAA-trombos21. Eftersom vissa patienter som genomgår LAAO uppvisar en extremt ömtålig profil och många patienter har blödit med olika OAC-strategier, inklusive NOAC, föreslår vi en strategi på 2,5 eller 5 mg/12h Apixaban baserat på den förväntade blödningsrisken eftersom detta skulle ge den bästa balansen mellan effekt för att förhindra trombbildning och undvika alla typer av blödningar under de första 3 månaderna efter LAAO.

Hypotes:

Behandling med Apixaban (5mg/12h eller 2,5 mg/12h i specifika fall) under de första 3 månaderna följt av singelhämmande aspirin 80-100 mg/dag i 9 månader efter LAA-stängning ger större effekt (för att förebygga tromboemboliska händelser kliniska och trombos) och säkerhet (för incidensen av större blödningar) än behandling med dubbel trombocythämmande terapi (aspirin + klopidogrel) under de första 3 månaderna efter följt av enstaka trombocythämmande aspirin 80-100 mg/dag i 9 månader. Skälet att implementera en mer intensiv terapi under de första 3 månaderna efter LAAO svarar på perioden med högre risk för trombbildning. Behandlingslängden (DAPT eller apixaban i 3 månader och sedan SAPT) är baserad på vanlig klinisk praxis som beskrivs i de huvudsakliga LAAO-registren (ACP multicenter registry, EWOLUTION eller Amulet Observational study).

Mål:

För att visa överlägsenhet av en strategi för antikoagulering med apixaban 5mg/2,5mg bid jämfört med den nuvarande standarden för vård (dubbel trombocythämmande behandling) efter LAAO hos patienter med NVAF.

Primärt effektmått Att jämföra effektiviteten (för förebyggande av kliniska tromboemboliska händelser och trombos av apparatur) och säkerhet (för förekomsten av större blödningar) med Apixaban kontra dubbel trombocythämmande behandling (aspirin + klopidogrel) under de första 3 månaderna efter följt av enstaka trombocytaggregationshämmare aspirin 80-100 mg/dag i 9 månader i båda grupperna efter LAA-förslutning.

3- METODER: Studien kommer att genomföras i enlighet med god klinisk praxis och den institutionella etiska kommittén i enlighet med protokollet och med personal som är kvalificerad för varje enskild arbetsuppgift.

Studiedesign Detta är en fas IV multicenter randomiserad, öppen, kontrollerad studie som jämför effektiviteten och säkerheten av Apixaban vs. DAT efter LAA-ocklusion (LAAO).

Inklusionskriterier:

• Ålder > 18 år
• NVAF (paroxysmal, ihållande eller permanent)

• CHADS2-poäng ≥1 eller CHA2DS2-VASc-poäng ≥2

  • Adekvat anatomi för LAA-stängning och kontraindikation för OAC (absolut eller relativ).
• Kunna ge informerat samtycke och följas upp (telefon och kliniskt besök)

Exklusions kriterier:

• Patienter med mekaniska proteser, tecken på trombos, komplex aorta aterom eller symtomatisk karotissjukdom
• Kontraindikation för TEE-studier
• Blodplättar <40 000
• Absolut kontraindikation mot Apixaban i 3 månader (svår njursvikt med Cl. creat <15 ml/h eller svår leversjukdom Barn B eller C) eller allergi mot läkemedlet.

Kontraindikation för någon form av antikoagulerande eller trombocytdämpande behandling.

• Patienter med en historia av drog- eller alkoholmissbruk, eller psykosociala skäl som hindrar uppföljning av patienten.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCB) (Se sidan .

Slutpunkter:

Primär:

- Kombinerad effekt (förebyggande av tromboemboliska händelser och trombos av enheten) och säkerhet (incidens av större blödningar) efter 3 månader med båda strategierna.

Sekundär:

• Kombinerad effekt (förebyggande av tromboemboliska händelser och trombos av enheten) och säkerhet (incidens av större blödningar) efter 12 månader med båda strategierna.
• Trombosskillnader mellan de två strategierna.
• Stora blödningsskillnader mellan de två strategierna.
• Eventuella blödningsskillnader mellan de två strategierna.

Studieprotokoll:

Efter fastställande av indikationen för LAAO kommer en transesofageal ekokardiografi (TEE) att utföras för att utesluta intrakardiell tromb och mäta/bedöma LAA-anatomin.

Om patienten är en giltig klinisk och anatomisk kandidat för LAAO kommer studien att förklaras och föreslås och informerat samtycke kommer att erhållas. Om patienten accepterar och undertecknar samtycket kommer randomisering att utföras efter LAAO (se följande avsnitt). Baslinjeegenskaper, allmänna laboratorietester samt grundläggande fysisk undersökning kommer att utföras och samlas in före randomisering.

En timme före interventionen ges profylaktisk antibiotika (cefalosporin eller vankomicin vid betalaktamisk allergi). Proceduren kommer att utföras under generell anestesi eller djup sedering och TEE-vägledning. Vaskulär åtkomst kommer att erhållas från höger eller vänster lårbensven och LAA-åtkomst efter transeptalpunktion. När åtkomst till vänster förmak har uppnåtts, kommer en bolus på 100 IE/kg ev heparin att administreras för att nå en aktiverad koaguleringstome (ACT) ≥250 sekunder. Om patienten inte var under aspirinbehandling före interventionen kommer en bolus på 1gr Inyesprin att ges under interventionen. Proceduren kommer att styras av fluoroskopi och TEE, vilket kommer att möjliggöra ytterligare LAA-mätning, livstidsutvärdering av katetrar och enhetens position samt tidig upptäckt av procedurkomplikationer såsom perikardiell effusion.

En dag efter ingreppet kommer en transthorax ekokardiografi (TTE) att utföras för att utesluta perikardiell effusion eller embolisering av enheten. Om det inte finns några komplikationer kommer patienten att skrivas ut följande dag.

Antitrombotisk behandling:

När LAAO har utförts framgångsrikt kommer patienten att randomiseras 1:1 till en av de två behandlingsstrategierna. Randomisering kommer att utföras via en dedikerad webbsida. För misslyckade procedurer (LAAO-enhet inte implanterad) kommer inte randomisering att utföras.

Fyra timmar efter ingreppet och beroende på den tilldelade behandlingsgruppen kommer patienterna att få en första dos av apixaban (5 mg eller 2,5 mg*) eller klopidogrel (600 mg). Därefter kommer patienterna att få:

Grupp 1: Apixaban* (5 eller 2,5 mg/12h*) under de första 3 månaderna efter LAAO följt av aspirin 80-100 mg/dag i 9 månader.

Grupp 2: Aspirin 80-100 mg/dag + klopidogrelª 75 mg/dag följt av aspirin 80-100 mg/dag i 9 månader# *Standarddosen av Apixaban kommer att vara 5 mg/12h om inte den aktuella produktetiketten rekommenderar användning av lägre apixabandos (2,5 mg/12h). För syftet med denna studie kan användning av 2,5 mg/12 timmar även övervägas hos patienter med förväntad ökad blödningsrisk (dvs. patienter med tidigare blödningar med NOAC, patienter med tidigare gastrointestinala blödningar, patienter med tidigare intrakraniell blödning, patienter med återkommande blödningar från något annat territorium) om inte dessa patienter uppfyller absoluta kontraindikationer för användning av apixaban. ** ª Patienter med tidigare intrakraniell blödning i grupp 2 kommer att få aspirin 80-100 mg/dag som singelbehandling.

Det är underförstått att apixaban (5 och 2,5/12 timmar) kommer att tillhandahållas och märkas av företaget utan extra kostnader. Lagring, distribution och destruktion kommer att utföras av arrangörscentret.

Vid 12 månader (utanför studien) kommer den behandlande läkaren att besluta om han håller aspirin på obestämd tid eller slutar med det.

Uppföljning:

Klinisk uppföljning kommer att utföras efter 1, 3, 6 och 12 månader med ett kliniskt besök och fysisk undersökning. Det kliniska besöket kommer att inkludera specifik bedömning av trombotiska händelser och blödningshändelser samt allmänna biverkningar (AE) och allvarliga biverkningar (SAE) (se bilaga B) I dessa kliniska besök kommer vi specifikt att be om samtidiga behandlingar, utsättande av försökspersoner efter ev. behandling med studieläkemedel, återkallande av samtycke, läkemedelsöverdos eller risk för graviditet.

Vid 3 och 12 månader kommer utredarna också att samla in allmänna laboratorietester inklusive hemoglobin, antal blodplättar, koagulationsstatus och njurfunktion.

Bilduppföljning kommer att omfatta seriell TEE eller CT-skanning 1, 3 och 12 månader efter indexproceduren för att öka känsligheten för trombosdetektering av enheten. Eftersom TEE/CT-skanning vid 3 månader anses vara en standardvård efter LAAO, kan endast 1 och 12 månaders TEE/CT-skanning anses vara ytterligare diagnostester.

I händelse av någon klinisk tromboembolisk händelse, trombos eller större blödning (utfall inkluderade i det primära resultatet), kommer antitrombotisk behandling att fortsätta, stoppas eller ändras enligt den behandlande läkarens kriterier.

Definitioner:

Framgången för proceduren kommer att definieras som implantation av LAAO-enheten utan några större komplikationer inklusive dödsfall, stroke eller någon komplikation som kräver kirurgisk eller endovaskulär behandling.

För att utvärdera procedursäkerheten kommer utredarna att inkludera alla kliniska händelser under sjukhusvistelsen eller de första 7 dagarna efter proceduren. För detta ändamål kommer kliniska händelser att definieras efter VARC-konsensus (Valve Academic Research Consortium)22 som inkluderar: dödlighet av alla orsaker, hjärtinfarkt, stroke (ischemisk och hemorragisk) eller övergående ischemisk attack, systemisk emboli, större blödningar och procedurkomplikationer som t.ex. som embolisering av enheten, allvarlig perikardiell effusion eller vaskulära komplikationer. Dessutom kommer alla andra allvarliga biverkningar som inträffar efter försökspersonens skriftliga samtycke till att delta i studien under 30 dagar efter avslutad dosering rapporteras till BMS Worldwide Safety. Det primära effektmåttet kommer endast att inkludera händelser efter sjukhusvistelse och minst 7 dagar efter indexproceduren för att undvika partiskhet som orsakas av potentiella komplikationer under proceduren och som inte är relaterade till den medicinska behandlingen.

Definitionen av större blödningar kommer att baseras på Bleeding Academic Research Consortium23, motsvarande typ 3 och 5: typ 3a, blödning med hemoglobinfall på 3 till 5 g/dl eller behov av blodtransfusion; typ 3b, blödning med hemoglobindroppe på >5 g/dl, hjärttamponad eller blödning som kräver kirurgiskt ingrepp (exklusive hud, tand, näsa och hemorrojder) eller intravenösa vasoaktiva läkemedel; 3c, intrakraniell blödning (mikrohematom, intraspinal eller hemorragisk transformation ingår ej) eller intraokulär blödning som stör synen; typ 5, dödlig blödning (typ 5a, trolig; typ 5b, bekräftad).

Enhetens trombos kommer att definieras som en trombos med diametrar >1 mm och placerad över LAAO-enhetens yta. Peri-enhetsläckor klassificeras enligt färgstrålens bredd bedömd av TEE 14: trivial (<1 mm), mild (1-3 mm) eller relevant (> 3 mm). Komplett LAAO kommer att definieras som frånvaron av någon relevant (>3 mm) läcka i den sista TEE.

För att utvärdera effekten av proceduren när det gäller förebyggande av stroke och blödning, kommer den observerade årliga frekvensen av händelser att jämföras med den uppskattade frekvensen baserat på CHADS224, CHA2DS2-VASc24 och HAS-BLED25 skalorna.

Provstorlek:

Urvalsstorleken har beräknats baserat på frekvensen av observerade händelser i de huvudsakliga LAAO-registren med ACP- eller Amulet-enheter. Med tanke på de nuvarande indikationerna för LAAC i Europa kommer vår studiepopulation att löpa mycket högre risk än de populationer som registrerats i AF-randomiserade studier (testning av NOAC). Dessutom är de förväntade händelsefrekvenserna överlägsna de som observerats i de två randomiserade huvudstudierna (PROTECT AF och PREVAIL) eftersom målpopulationen har en absolut eller relativ kontraindikation mot OAC. Utredarna har tagit en frekvens för större eller kliniskt signifikanta blödningar på 15 % i DAPT-gruppen (kontrollgruppen) och en ytterligare konservativ frekvens på 10 % för alla ischemiska slutpunkter, med vetskapen om att utredarna även överväger TIA, trombos på enheten och PE-händelser i vår nuvarande sammansatta effektmått (som inte togs med i de citerade studierna. Detta ger en konservativ 24 % händelsefrekvens per år för det primära effektmåttet under tre månader i kontrollgruppen. Eftersom utredarna tror att apixaban kommer att minska både hemorragiska och ischemiska händelser, förväntar sig utredarna en händelsefrekvens på mellan 8 % och 10 % i apixabangruppen. För att hitta en 16 % skillnad i händelsefrekvensen mellan de två behandlingsstrategierna, med hjälp av ett logrank test med en 5 % dubbelsidig signifikansnivå, kommer utredarna att behöva 76 patienter i varje grupp (152 totalt) med över 80 % kraft. För att kompensera patientavhopp kommer dock totalt 160 patienter att inkluderas i studien.

4- PROJEKTENS VIABILITET: För att inkludera 160 patienter måste utredarna registrera tre spanska centra under en 2-årsperiod. Varje center bör omfatta totalt 53 patienter (27 patienter per år). För närvarande finns det flera centra med den volymen LAAO och förväntas öka under de kommande åren.

5- BIVERKNINGSRAPPORTERING Alla allvarliga biverkningar (SAE) som inträffar efter försökspersonens skriftliga samtycke till att delta i studien under 30 dagar efter utsättning av dosering måste rapporteras till BMS Worldwide Safety.

Biverkningar:

En biverkning [AE] definieras som varje ny ogynnsam medicinsk händelse eller försämring av ett redan existerande medicinskt tillstånd hos en patient eller klinisk undersökningsperson som administrerat en prövningsprodukt (läkemedel) och som inte nödvändigtvis har ett orsakssamband med denna behandling. En AE kan därför vara vilket som helst ogynnsamt och oavsiktligt tecken (inklusive ett onormalt laboratoriefynd, till exempel), symtom eller sjukdom som är tidsmässigt förknippad med användningen av prövningsprodukten, oavsett om den anses relaterad till prövningsprodukten eller inte.

Orsakssambandet till studieläkemedlet bestäms av en läkare och bör användas för att bedöma alla biverkningar (AE). Orsakssambandet kan vara något av följande:

Relaterat: Det finns ett rimligt orsakssamband mellan administrering av studieläkemedel och AE.

Ej relaterat: Det finns inget rimligt orsakssamband mellan administrering av studieläkemedel och AE.

Termen "rimligt orsakssamband" betyder att det finns bevis som tyder på ett orsakssamband.

Biverkningar kan spontant rapporteras eller framkallas under öppna förhör, undersökningar eller utvärderingar av ett ämne. (För att förebygga rapporteringsbias bör försökspersoner inte ifrågasättas angående den specifika förekomsten av en eller flera biverkningar).

Allvarliga negativa händelser

En allvarlig biverkning (SAE) är varje ogynnsam medicinsk händelse vid vilken dos som helst som:

• resulterar i döden
• är livshotande (definieras som en händelse där försökspersonen riskerade att dö vid tidpunkten för händelsen; det hänvisar inte till en händelse som hypotetiskt kunde ha orsakat döden om den var mer allvarlig)
• kräver inläggning på sjukhus eller orsakar förlängning av befintlig sjukhusvistelse (se OBS*: nedan för undantag)
• resulterar i bestående eller betydande funktionsnedsättning/oförmåga
• är en medfödd anomali/födelsedefekt
• är en viktig medicinsk händelse, definierad som en medicinsk händelse som kanske inte är omedelbart livshotande eller leder till dödsfall eller sjukhusvistelse men, baserat på lämplig medicinsk och vetenskaplig bedömning, kan äventyra patienten eller kan kräva intervention (t.ex. medicinsk, kirurgisk) för att förhindra ett av de andra allvarliga följderna som anges ovan. Exempel på sådana händelser inkluderar men är inte begränsade till intensiv behandling på en akutmottagning eller hemma för allergisk bronkospasm; bloddyskrasier eller kramper som inte leder till sjukhusvistelse.
• Potentiell läkemedelsinducerad leverskada (DILI) anses också vara en viktig medicinsk händelse - se DILI-avsnittet nedan för en definition av en potentiell DILI-händelse.
• Misstänkt överföring av ett smittämne (t.ex. patogent eller icke-patogent) via studieläkemedlet är en SAE.

• Även om graviditet, överdosering och cancer inte alltid är allvarliga enligt lag, måste dessa händelser hanteras som SAE.

  • OBS: Följande sjukhusvistelser betraktas inte som SAE:

Ett besök på akutmottagningen eller annan sjukhusavdelning som varar mindre än 24 timmar som inte resulterar i intagning (såvida det inte anses vara en "viktig medicinsk händelse" eller en livshotande händelse) Elektiv operation planerad innan samtycke undertecknas. Intagningar enligt protokoll för en planerad medicinsk/kirurgisk procedur Rutinmässig hälsobedömning som kräver intagning för baslinje/trend för hälsotillstånd (t.ex. rutinkoloskopi) Medicinsk/kirurgisk intagning annat än avhjälpande av ohälsotillstånd som var planerat innan studiestart. Lämplig dokumentation krävs i dessa fall Intagning för en annan livsomständighet som inte har någon betydelse för hälsotillståndet och som inte kräver några medicinska/kirurgiska ingrepp (t.ex. brist på bostad, ekonomisk otillräcklighet, vårdgivarens respit, familjeförhållanden, administrativa skäl).

Biverkningar av särskilt intresse: I denna studie ska följande biverkningar rapporteras till BMS, oavsett om dessa rapporter klassificeras som allvarliga eller oväntade: Potentiella eller misstänkta fall av leverskada inklusive men inte begränsat till abnormiteter i leverprover, gulsot , hepatit eller kolestas

Biverkningar av särskilt intresse

I denna studie ska följande biverkningar rapporteras till BMS, oavsett om dessa rapporter klassificeras som allvarliga eller oväntade:

Potentiella eller misstänkta fall av leverskada inklusive men inte begränsat till avvikelser i leverprover, gulsot, hepatit eller kolestas.

Insamling och rapportering av allvarliga biverkningar Efter försökspersonens skriftliga medgivande att delta i studien måste alla SAE, oavsett om de är relaterade till studieläkemedlet eller inte, samlas in, inklusive de som tros vara associerade med protokollspecificerade procedurer. Alla SAE måste samlas in som inträffar under screeningsperioden och inom 30 dagar efter avslutad dosering. Om tillämpligt måste SAE samlas in som hänför sig till eventuella senare protokollspecifika förfaranden (såsom uppföljande hudbiopsi).

Utredaren bör rapportera alla SAE som inträffar efter dessa tidsperioder och som tros vara relaterade till studieläkemedlet eller protokollspecificerad procedur.

En SAE-rapport bör fyllas i för alla händelser där det råder tvivel om dess allvarlighetsstatus.

Om utredaren anser att en SAE inte är relaterad till studieläkemedlet, men potentiellt är relaterat till studiens tillstånd (såsom avbrytande av tidigare terapi eller en komplikation av en studieprocedur), bör sambandet specificeras i det berättelseavsnittet i SAE-rapportformuläret.

SAE, oavsett om det är relaterade till studieläkemedlet, och graviditeter måste rapporteras till BMS inom 24 timmar/1 arbetsdag efter att man blivit medveten om händelsen. SAE måste registreras på antingen CIOMS eller godkänd SAE-blankett; Graviditeter måste rapporteras och skickas till BMS på något av följande formulär: 1. CIOMS eller 2. BMS graviditetsövervakningsformulär eller 3. Godkänd plats SAE-formulär.

SAE e-postadress: Worldwide.Safety@BMS.com SAE-faxnummer: 609-818-3804

Om endast begränsad information finns tillgänglig från början krävs uppföljningsrapporter. (Obs: Uppföljande SAE-rapporter bör innehålla samma utredarterm(er) som ursprungligen rapporterades.) Om en pågående SAE ändras i dess intensitet eller relation till studieläkemedlet eller om ny information blir tillgänglig, ska en uppföljande SAE-rapport skickas inom 24 timmar till BMS (eller utsedd) med samma procedur som användes för att överföra den initiala SAE-rapporten .

Alla SAEs bör följas till upplösning eller stabilisering.

SAE-avstämning Utredaren kommer att stämma av den kliniska databasen SAE-fall som överförts till BMS Global Pharmacovigilance (GPV&E). Frekvensen av avstämning kommer att bestämmas innan studiestart men kommer att ske minst en gång innan studiedatabasens låsning. BMS GPV&E kommer att e-posta GPV&E-avstämningsrapporten på begäran från utredaren. Begäran om avstämning ska skickas till aepbusinessprocess@bms.com. Dataelementen som anges i GPV&E-avstämningsrapporten kommer att användas för ärendeidentifieringsändamål. Om utredaren fastställer att ett ärende inte har överförts till BMS GPV&E kommer ärendet att skickas omedelbart.

Alla SAE ska samtidigt faxas eller e-postas till BMS på:

Global Pharmacovigilance & Epidemiology Bristol-Myers Squibb Company Faxnummer: 609-818-3804 E-post: Worldwide.safety@bms.com

6- KVINNOR MED BARNSFÖRANDE POTENTIAL (WOCBP)

Behörighetskriterierna måste rikta sig till WOCBP och deras partners.

1. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 24 timmar innan studieläkemedlet påbörjas.
2. Kvinnor får inte amma
3. WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under behandlingstiden med studieläkemedlet YY plus 5 halveringstider av studieläkemedlet YY (XX dagar) plus 30 dagar (längden av ägglossningscykeln) för totalt XX dagar efter avslutad behandling.
4. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under hela behandlingen med studieläkemedlet YY plus 5 halveringstider av studieläkemedlet (XX dagar) plus 90 dagar (varaktighet av spermieomsättning) i totalt XX dagar efter avslutad behandling.
5. Azoosperma män och WOCBP som kontinuerligt inte är heterosexuellt aktiva är undantagna från preventivmedelskrav. Men de måste fortfarande genomgå graviditetstest enligt beskrivningen i detta avsnitt.

Utredarna ska ge WOCBP och manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva med WOCBP råd om vikten av att förebygga graviditet och konsekvenserna av en oväntad graviditet. Utredarna ska ge WOCBP och manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva med WOCBP råd om användningen av mycket effektiva preventivmetoder. Mycket effektiva preventivmetoder har en felfrekvens på < 1 % när de används konsekvent och korrekt.

Som ett minimum måste försökspersonerna samtycka till användningen av en metod för mycket effektiv preventivmetod enligt listan nedan:

MYCKET EFFEKTiva preventivmedel

• Manliga kondomer med spermiedödande medel.
• Hormonella preventivmetoder inklusive kombinerade p-piller, vaginalring, injicerbara implantat och intrauterina anordningar (IUDs) såsom Mirena av WOCBP-subjektet eller manliga patientens WOCBP-partner Kvinnliga partner till manliga försökspersoner som deltar i studien kan använda hormonbaserade preventivmedel som ett av de acceptabla preventivmetoder eftersom de inte kommer att få studieläkemedlet
• IUD, såsom ParaGard
• Tubal ligering
• Vasektomi.

• Fullständig avhållsamhet*

  • Fullständig abstinens definieras som fullständigt undvikande av heterosexuellt samlag och är en acceptabel form av preventivmedel för alla studieläkemedel. Kvinnliga försökspersoner måste fortsätta att ha graviditetstest. Godtagbara alternativa metoder för mycket effektiva preventivmedel måste diskuteras i händelse av att försökspersonen väljer att avstå från fullständig abstinens

KVINNOR I BARNSFÖRANDE POTENTIAL (WOCBP) A Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) definieras som alla kvinnor som har upplevt menarken och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) och som inte är postmenopausal. Klimakteriet definieras som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker. Dessutom måste kvinnor under 55 år ha ett serumfollikelstimulerande hormon, (FSH) nivå > 40mIU/ml för att bekräfta klimakteriet.

• Kvinnor som behandlas med hormonersättningsterapi (HRT) har sannolikt artificiellt undertryckta FSH-nivåer och kan behöva en tvättperiod för att få en fysiologisk FSH-nivå. Varaktigheten av tvättperioden är en funktion av den typ av HRT som används. Längden på uttvättningsperioden nedan är föreslagna riktlinjer och utredarna bör använda sin bedömning för att kontrollera serumnivåerna av FSH. Om serum-FSH-nivån är >40 mIU/ml någon gång under tvättperioden, kan kvinnan anses vara postmenopausal:

  • Minst 1 vecka för vaginala hormonella produkter (ringar, krämer, geler)
  • Minst 4 veckor för transdermala produkter

  • Minst 8 veckor för orala produkter Andra parenterala produkter kan kräva tvättperioder så långa som 6 månader. Inte tillämpbar.

    7- BEGÄRD FOND (Syfte):

    1- Finansiering för studieförsäkring. 2- Finansiering av ekonomiskt stöd till centra för det arbete som härrör från inkludering av patienter och uppföljning (ytterligare kliniska besök och TEE).

    3- Finansiering för centraliserad bedömning (core-lab) av TEE under uppföljning.

    8- STUDIEFÖRDELAR

Utredarna är övertygade om att ett positivt resultat till förmån för apixaban skulle ha en stor inverkan på det vetenskapliga samfundet eftersom det skulle visa läkemedlets överlägsenhet jämfört med dubbel trombocytbehandling när det gäller effektivitet och säkerhet i en befolkning med hög risk för båda kardio-emboliska och hemorragiska händelser. Dessutom skulle apixaban användas i en mycket specifik miljö som LAAO där ingen av de andra NOAC har använts.

Det är mycket viktigt att betona att den aktuella studien inte försöker visa LAAO:s överlägsenhet över NOACS. I själva verket är det tvärtom eftersom det kan visa att apixaban tolereras mycket väl i en population som har kategoriserats som inte kvalificerad för OAC.