左心房付属器閉塞（ADALA）後のアピキサバンと抗血小板療法の 2 剤併用試験 (ADALA)

非弁性心房細動 (NVAF) は、私たちの中で最も一般的なリズム障害です。 その発生率は年齢と相関しています。したがって、人口の進行する高齢化により、今後数年間で大幅な増加が予想されます。 さらに、NVAF はすべての虚血性脳卒中の最大 20% の原因であり、他の病因による脳卒中と比較して予後が悪いことを示唆しています 直接トロンビン阻害剤 (ダビガトラン 2) と Xa 阻害剤 (アピキサバン 3 とリバロキサバン 4) を含む新しい抗凝固薬 (NOAC) は、ビタミン K 拮抗薬と比較して、より安定した安全なプロファイルを明らかにしました。 ただし、これらの新しい分子は依然として出血のリスクが高く (大出血と小出血の年間発生率はそれぞれ 2.15 ～ 3.6% と 15 ～ 20%)、多数の患者での使用が制限される可能性があります。 実際、NOAC5 の導入にもかかわらず、OAC の適応症を持つ患者の約 40% は受けていません。

左心耳 (LAA) の経皮的閉鎖は、NVAF および経口抗凝固療法の禁忌の患者に対するガイドラインで推奨されています6,7。これらの薬の使用に伴う出血のリスクを回避します。

世界中で LAA 閉鎖に使用されている 2 つのデバイスがあります。WatchmanTM システム (Boston Scientific、米国マサチューセッツ州ボストン) と AmplatzerTM Cardiac Plug (ACP) (St. Jude Medical、ミネアポリス、ミネソタ州、米国）。 現在利用可能なデータは、主に、現在までに存在する 2 つのランダム化試験 (PROTECT AF8 および PREVAIL9) のみから得られたものです。 これら 2 つの RCT では、Watchman デバイスで治療された患者は、経口抗凝固療法で治療された患者と比較して、死亡率と血栓塞栓症の点で劣っていないことが示されました。 これらの試験では、経口抗凝固療法および経皮的LAA閉塞（LAAO）に適格な患者が含まれていましたが、これは通常の臨床診療では珍しい状況です。 さらに、LAA閉鎖に無作為に割り付けられた人でさえ、少なくとも6週間ワルファリンで治療されたため、初期段階で付属肢閉鎖の利点を評価することは困難でした..

ACP は、付属器の口を完全に覆うように特別に設計された自己拡張型デバイスです。 これは、ニチノールローブと、中央のウエストで接続されたディスクで構成されています。 このデバイスを使用したランダム化比較試験はありませんが、主に OAC10,11 に対する正式な禁忌の患者を含むレジストリに多くの経験があります。まれな合併症ですが、両方のデバイス (Watchman と ACP) 10-13 で説明されています。 デバイス血栓症の発生率は 2 ～ 17% の範囲であり、TEE がより多く実施されたシリーズでは発生率が高くなるため、この広い変動はいくつかのシリーズでの誤診による可能性があります13,14。 デバイス血栓症の関連性は不明です。いくつかのシリーズでは、デバイスの血栓症と脳卒中の存在との間に相関関係がないことを示しています (i0.3% の血栓症は臨床的に翻訳されています) 12-14 が、経験は限られており、デバイスの血栓症と脳卒中は最も恐れられている合併症の 1 つとして残っています。 2) フォローアップ中のデバイス周辺の漏れの存在は、依然として不確かな意味を持ち、抗血栓療法を中止するという決定を困難にします。 僧帽弁手術中の付属器切除の外科的経験では、OI の不完全な切除が塞栓発生率の上昇と関連していることが観察されました。 ただし、LAA の経皮的閉塞 (LAAO) の出版物は、リークの存在と臨床事象 (脳卒中またはデバイス血栓症) との明確な関係を示していません 14,15。 3) 論争の別のポイントは、手順に続く抗血栓の推奨事項にあります。 デバイスの血栓症のほとんどは、閉鎖後の最初の妊娠中に発生し、ヘパリンまたは LWMH でうまく治療されているため、初期段階での経口抗凝固薬の使用が想定されています 8,9。 しかし、LAAO で治療された患者のほとんどは出血のリスクが高く、デバイス血栓症の発生率と塞栓の可能性は不明のままであるため、この患者に抗凝固療法を使用することを正当化することは困難です。 一方、二重抗血小板療法 (DAT) は、冠動脈ステントでの以前の経験に基づいて使用されています。 ただし、デバイスの血栓症と脳卒中率が低いことが明らかになったにもかかわらず、このプロトコルは大出血の減少を示していません12,14-16。

要約すると、LAA 閉鎖後の最良の抗血栓療法は、有効性 (血栓症デバイスの予防) と安全性 (大出血の発生) のバランスを提供する必要があります。 主な理由は、治療を受けた患者は血栓塞栓性イベントのリスクが高く（CHADSが高い）、同時に出血性イベントの発生率が高い（HASBLEDが高い）ためです。 大規模な LAA 閉鎖レジストリからのデータによると 14,16 付属器閉鎖の主な適応症は消化管および頭蓋内出血であるため、OAC の絶対的または相対的な禁忌の患者。 DAT による頭蓋内出血または消化管出血の割合は最大 7% で、OAC よりもさらに高くなります 17,18。 出血のリスクを減らす目的で、LAA閉鎖プロトコルはDATを3か月に短縮しようとしましたが、確固たる証拠はありません. 一方、NOAC の導入により、治療の選択肢の新しい範囲が開かれました。 この新世代の抗血栓分子の中で、アピキサバンは虚血性および出血性イベントの発生率が低く、非常に優れた安全性と有効性を示しています 3。 さらに、アピキサバンはすでに LAA およびデバイス血栓症の治療に使用され、成功を収めています19。 この点で、LAA経皮的閉鎖後のDATと比較して、アピキサバンは有効率（デバイス血栓症の減少）と安全性（出血率の低下）を改善すると考えています。 実際、LAAO後の抗血栓療法は、血栓を治療するために行われるわけではありません。その形成を防ぐためだけに与えられます。 この意味で、2.5 mg と 5 mg/12 時間のアピキサバンの両方が深部静脈血栓症 (DVT) の予防に関して示され、低用量のアピキサバンでさえ LAA 血栓の治療に有効であることが示されています 21 。 LAAOを受けている一部の患者は非常に脆弱なプロファイルを示し、多くの患者はNOACを含むさまざまなOAC戦略で出血しているため、予想される出血リスクに基づいて2.5または5 mg / 12時間のアピキサバンの戦略を提案します。血栓形成を予防する効果があり、LAAO 後の最初の 3 か月間はあらゆる種類の出血を避けることができます。

仮説：

最初の 3 か月間はアピキサバン (5mg/12 時間または特定のケースでは 2.5 mg/12 時間) で治療し、続いて LAA 閉鎖後 9 か月間抗血小板薬アスピリン 80-100 mg/日を 1 回投与すると、より大きな効果が得られます (血栓塞栓症の臨床的およびデバイス血栓症) および安全性 (大出血の発生率) は、最初の 3 か月間の抗血小板療法 (アスピリン + クロピドグレル) による治療よりも高く、その後、抗血小板アスピリン 80-100 mg/日を 9 か月間単独で使用しました。 LAAO が血栓形成のリスクが高い期間に反応した後、最初の 3 か月間により集中的な治療を実施する理論的根拠。 治療期間 (DAPT またはアピキサバンを 3 か月、その後 SAPT) は、主要な LAAO レジストリ (ACP 多施設レジストリ、EWOLUTION または Amulet Observational study) に記載されている一般的な臨床診療に基づいています。

目的:

アピキサバン 5mg/2.5mg による抗凝固戦略の優位性を示す NVAF患者のLAAO後の現在の標準治療（二重抗血小板療法）と比較した入札。

主要評価項目 アピキサバンと 2 剤併用抗血小板療法 (アスピリン + クロピドグレル) の有効性 (臨床的血栓塞栓症イベントおよびデバイス血栓症の予防) と安全性 (大出血の発生率) を、その後の最初の 3 か月間で比較すること。 LAA閉鎖後、両方のグループで9か月間、アスピリン80〜100 mg /日。

3- 方法: 研究は、治験実施計画書に準拠した優れた臨床実践と制度倫理委員会と、すべての職務に適格な担当者に従って実施されます。

研究デザイン これは、LAA 閉塞 (LAAO) 後のアピキサバンと DAT の有効性と安全性を比較する第 IV 相多施設無作為化非盲検対照試験です。

包含基準:

• 年齢＞18歳
• NVAF (発作性、持続性または永続性)

• CHADS2スコア≧1またはCHA2DS2-VAScスコア≧2

  • LAA閉鎖のための適切な解剖学とOAC（絶対的または相対的）の禁忌。
• -インフォームドコンセントを提供し、フォローアップできる（電話および臨床訪問）

除外基準:

• -機械的補綴物、血栓の証拠、複雑な大動脈アテロームまたは症候性頸動脈疾患の患者
• TEE研究の禁忌
• 血小板 <40000
• -3か月間のアピキサバンへの絶対禁忌（Cl. creat <15 ml / hまたは重度の肝疾患の子供BまたはCを伴う重度の腎不全）または薬物に対するアレルギー。

-あらゆる形態の抗凝固療法または抗血小板療法の禁忌。

• -薬物またはアルコール乱用の病歴がある患者、または患者のフォローアップを妨げる心理社会的理由。
• 出産の可能性のある女性 (WOCB) ( ページを参照してください。

エンドポイント:

主要な：

- 有効性 (血栓塞栓症の予防とデバイスの血栓症) と安全性 (重大な出血の発生率) を両方の戦略で 3 か月で組み合わせたもの。

セカンダリ:

• 有効性（血栓塞栓症の予防とデバイスの血栓症）と安全性（大出血の発生率）を両方の戦略で 12 か月で組み合わせたもの。
• 2 つの戦略間のデバイス血栓症の違い。
• 2 つの戦略の主な出血の違い。
• 2 つの戦略間の出血の違い。

研究プロトコル:

LAAOの適応を確立した後、心臓内血栓を除外し、LAAの解剖学的構造を測定/評価するために、経食道心エコー検査（TEE）が行われます。

患者がLAAOの有効な臨床的および解剖学的候補である場合、研究は説明および提案され、インフォームドコンセントが得られます。 患者が同意を受け入れて署名した場合、LAAO の後に無作為化が行われます (次のセクションを参照)。 無作為化の前に、ベースライン特性、一般的な臨床検査、および基本的な身体検査が実施および収集されます。

介入の1時間前に、予防的抗生物質が投与されます（ベータラクタムアレルギーの場合はセファロスポリンまたはバンコマイシン）。 手順は、全身麻酔または深い鎮静と TEE ガイダンスの下で実行されます。 経中隔穿刺後、右または左の大腿静脈およびLAAアクセスから血管アクセスが得られます。 左心房へのアクセスが達成されると、100 IU/kg の ev ヘパリンのボーラスが投与され、活性化凝固トーム (ACT) ≥250 秒に到達します。 患者が介入前にアスピリン治療を受けていなかった場合、介入中に1グラムのイニエスプリンのボーラスが投与されます。 この手順は、蛍光透視法と TEE によってガイドされます。これにより、追加の LAA 測定、カテーテルとデバイスの位置の寿命評価、および心嚢液貯留などの手順合併症の早期発見が可能になります。

手順の 1 日後、経胸壁心エコー検査 (TTE) を実施して、心嚢液貯留またはデバイス塞栓術を除外します。 合併症がなければ翌日退院となります。

抗血栓治療：

LAAO が正常に実行されると、患者は 2 つの治療戦略のいずれかに 1:1 で無作為化されます。 無作為化は、専用のオンライン Web サイトを通じて実行されます。 失敗した手順 (LAAO デバイスが埋め込まれていない) の場合、無作為化は実行されません。

手順の 4 時間後、割り当てられた治療グループに応じて、患者はアピキサバン (5 mg または 2.5 mg*) またはクロピドグレル (600 mg) の初回投与を受けます。 その後、患者は以下を受け取ります：

グループ 1: LAAO 後の最初の 3 か月間はアピキサバン* (5 または 2.5 mg/12 時間*)、その後 9 か月間はアスピリン 80-100 mg/日。

グループ 2: アスピリン 80-100 mg/日 + クロピドグレルª 75 mg/日、続いてアスピリン 80-100 mg/日を 9 か月間#低用量のアピキサバン (2.5 mg/12h)。 この研究の目的のために、2.5mg/12h の使用は、出血リスクの増加が予想される患者 (すなわち、 NOAC による以前の出血のある患者、以前の GI 出血のある患者、以前に頭蓋内出血のある患者、他の領域の再発性出血のある患者) これらの患者がアピキサバンの使用の絶対的禁忌を満たさない限り。 ** ª グループ 2 の頭蓋内出血歴のある患者は、単回治療としてアスピリン 80 ～ 100 mg/日を投与されます。

アピキサバン (5 時間および 2.5/12 時間) は、追加費用なしで会社によって提供され、ラベル付けされることが理解されています。 保管、配布、および破棄のプロセスは、組織センターによって実行されます。

12 か月後 (研究から)、担当医師はアスピリンを無期限に使用するか中止するかを決定します。

ファローアップ：

臨床フォローアップは、1、3、6、および12か月で行われ、臨床訪問と身体検査が行われます。 臨床訪問には、血栓症および出血イベント、ならびに一般的な有害事象（AE）および重篤な有害事象（SAE）の特定の評価が含まれます（付録Bを参照）。治験薬による治療、同意の撤回、薬物の過剰摂取または妊娠のリスク。

治験責任医師は、3 か月目と 12 か月目に、ヘモグロビン、血小板数、凝固状態、腎機能などの一般的な臨床検査も収集します。

イメージングのフォローアップには、デバイスの血栓症検出の感度を高めるために、インデックス手順の 1、3、および 12 か月後のシリアル TEE または CT スキャンが含まれます。 3 か月の TEE/CT スキャンは LAAO 後の標準治療と見なされるため、1 か月および 12 か月の TEE/CT スキャンのみが追加の診断検査と見なすことができます。

臨床的な血栓塞栓症、デバイスの血栓症、または大出血 (主要なアウトカムに含まれるアウトカム) が発生した場合、治療を行う医師の基準に従って、抗血栓治療を継続、中止、または変更します。

定義:

手順の成功は、死亡、脳卒中、または外科的または血管内治療を必要とする合併症を含む重大な合併症のない LAAO デバイスの移植として定義されます。

処置の安全性を評価するために、治験責任医師は、入院中または処置後最初の 7 日間のすべての臨床事象を含めます。 その目的のために、臨床事象は VARC コンセンサス (Valve Academic Research Consortium) 22 に従って定義されます。これには、全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中 (虚血性および出血性) または一過性脳虚血発作、全身塞栓症、大出血、および処置上の合併症が含まれます。デバイス塞栓術、重度の心嚢液貯留または血管合併症として。 さらに、30日間の投薬中止までに研究に参加するための被験者の書面による同意に続いて発生する他のすべての深刻な有害事象は、BMS Worldwide Safetyに報告されます。処置中の潜在的な合併症によって生じる偏見を避けるため、治療とは関係ありません。

大出血の定義は、Bleeding Academic Research Consortium23 に基づいており、3 型および 5 型に対応しています。タイプ 3b、5 g/dl を超えるヘモグロビン降下を伴う出血、心タンポナーデ、または外科的介入 (皮膚、歯科、鼻および痔核を除く) または静脈内血管作用薬を必要とする出血; 3c、頭蓋内出血（微小血腫、脊髄内または出血性変化は含まれない）または視力を妨げる眼内出血。タイプ 5、致命的な出血 (タイプ 5a、可能性が高い; タイプ 5b、確認済み)。

デバイスの血栓症は、直径が 1 mm を超え、LAAO デバイスの表面に位置する血栓として定義されます。 デバイス周辺の漏れは、TEE 14 によって評価されたカラー ジェット幅に従って分類されます: 些細 (<1 mm)、軽度 (1 ～ 3 mm)、または関連 (> 3 mm)。 完全な LAAO は、最後の TEE に関連する (>3mm) 漏れがないこととして定義されます。

脳卒中および出血予防の観点から処置の影響を評価するために、観測された年間イベント発生率を、CHADS224、CHA2DS2-VASc24、および HAS-BLED25 スケールに基づく推定発生率と比較します。

サンプルサイズ：

サンプル サイズは、ACP または Amulet デバイスを使用して LAAO のメイン レジストリで観測されたイベントの割合に基づいて計算されています。 ヨーロッパでの LAAC の現在の適応を考慮すると、我々の研究集団は、AF ランダム化研究 (NOAC のテスト) に登録された集団よりもはるかに高いリスクになります。 さらに、対象集団には OAC に対する絶対的または相対的な禁忌があるため、予想されるイベント発生率は 2 つの主要なランダム化研究 (PROTECT AF および PREVAIL) で観察されたものよりも優れています。 治験責任医師は、DAPT グループ (対照群) で大出血または臨床的に重大な出血の割合を 15% とし、さらにすべての虚血性エンドポイントについて 10% の控えめな割合を採用しました。現在の複合エンドポイントでの PE イベント (引用された研究では考慮されていませんでした。 これにより、対照群の 3 か月にわたる主要エンドポイントのイベント発生率は控えめに年間 24% になります。 治験責任医師は、アピキサバンが出血性イベントと虚血性イベントの両方を減少させると考えているため、治験責任医師は、アピキサバン群で 8% から 10% の間のイベント率を期待しています。 両側有意水準 5% のログランク検定を使用して、2 つの治療戦略間でイベント発生率の 16% の差を見つけるには、調査員は各グループに 76 人の患者 (合計 152 人) が必要で、80% を超えています。力。 ただし、患者のドロップアウトを補うために、合計160人の患者が研究に含まれます。

4- プロジェクトの実行可能性: 160 人の患者を含めるには、研究者は 2 年間で 3 つのスペインのセンターを登録する必要があります。 各センターには、合計 53 人の患者 (年間 27 人の患者) を含める必要があります。 現在、その量の LAAO を持ついくつかのセンターがあり、今後数年間で増加すると予想されます。

5- 有害事象の報告 30 日間の投薬中止を通じて研究に参加するという被験者の書面による同意に続いて発生するすべての深刻な有害事象 (SAE) は、BMS Worldwide Safety に報告する必要があります。

有害事象:

有害事象 [AE] は、治験 (医薬品) 製品を投与された患者または臨床調査対象者における新たな不都合な医学的発生または既存の病状の悪化として定義され、必ずしもこの治療と因果関係があるとは限りません。 したがって、AE は、治験薬に関連すると考えられるかどうかにかかわらず、治験薬の使用に一時的に関連する好ましくない意図しない徴候 (例えば、異常な検査所見を含む)、症状、または疾患である可能性があります。

治験薬との因果関係は医師によって決定され、すべての有害事象 (AE) を評価するために使用する必要があります。 因果関係は、次のいずれかになります。

関連: 治験薬の投与と AE の間には合理的な因果関係があります。

関連なし: 治験薬の投与と AE の間に合理的な因果関係はありません。

「合理的な因果関係」という用語は、因果関係を示唆する証拠があることを意味します。

有害事象は、被験者の自由回答式質問、検査、または評価中に自発的に報告または誘発される可能性があります。 (報告の偏りを防ぐために、1つまたは複数の有害事象の特定の発生に関して被験者に質問するべきではありません)。

重篤な有害事象

重篤な有害事象 (SAE) とは、次のいずれかの用量で発生した不都合な医学的出来事です。

• 死に至る
• 生命を脅かす（事象の時点で被験者が死の危険にさらされていた事象として定義されます。より深刻な場合に死亡を引き起こした可能性のある事象を指すものではありません）
• 入院を必要とする、または既存の入院の延長を引き起こす（例外については以下の注*を参照）
• 永続的または重大な障害/無能力をもたらす
• 先天異常/先天性欠損症です
• 重要な医療事象であり、直ちに生命を脅かす、または死亡または入院につながる可能性はないが、適切な医学的および科学的判断に基づいて、被験者を危険にさらす可能性がある、または介入を必要とする可能性がある医療事象として定義されます (例: 医学的、外科的)上記の他の深刻な結果のいずれかを防ぐため。 このような事象の例には、アレルギー性気管支痙攣の救急部門または自宅での集中治療が含まれますが、これらに限定されません。入院に至らない血液障害または痙攣。
• 潜在的な薬物性肝障害 (DILI) も重要な医学的事象と見なされます。潜在的な DILI 事象の定義については、以下の DILI セクションを参照してください。
• 治験薬を介した感染因子（例：病原性または非病原性）の感染が疑われる場合は、SAE です。

• 妊娠、過剰摂取、およびがんは、規制の定義では必ずしも深刻ではありませんが、これらのイベントは SAE として処理する必要があります。

  • 注: 次の入院は、SAE とは見なされません。

緊急治療室または入院に至らない 24 時間未満の他の病院部門への訪問 (「重要な医療イベント」または生命を脅かすイベントと見なされない限り) 同意に署名する前に待機手術が計画されている医学的/外科的処置 ベースライン/健康状態の傾向を調べるために入院が必要なルーチンの健康評価 (例: ルーチンの大腸内視鏡検査) 研究参加前に計画された健康状態の改善以外の医学的/外科的入院 これらの場合、適切な文書が必要です 健康状態に関係がなく、医学的/外科的介入を必要としない別の生活環境 (例: 住宅の不足、経済的不適格、介護者の休息、家族の状況、管理上の理由) による入院。

特に重要な有害事象: この研究では、以下の有害事象が BMS に報告されます。これらの報告が重篤または予期しないものとして分類されているかどうかに関係なく: 肝障害の可能性または疑われる症例、肝炎または胆汁うっ滞

特に興味深い有害事象

この研究では、以下の有害事象は、これらの報告が重篤または予期しないものに分類されるかどうかに関係なく、BMS に報告されます。

-肝臓検査の異常、黄疸、肝炎または胆汁うっ滞を含むがこれらに限定されない肝臓損傷の潜在的または疑われる症例。

重篤な有害事象の収集と報告 研究に参加するための被験者の書面による同意に続いて、治験薬に関連するかどうかにかかわらず、プロトコルで指定された手順に関連すると考えられるものを含め、すべての SAE を収集する必要があります。 スクリーニング期間中および投薬中止から 30 日以内に発生したすべての SAE を収集する必要があります。 該当する場合は、後のプロトコル固有の手順 (フォローアップ皮膚生検など) に関連する SAE を収集する必要があります。

治験責任医師は、治験薬またはプロトコルで指定された手順に関連すると考えられるこれらの期間の後に発生した SAE を報告する必要があります。

SAE 報告書は、その深刻度に関して疑いがあるすべての事象について記入する必要があります。

治験責任医師が、SAE が治験薬とは関係がなく、治験の条件 (以前の治療の中止や治験手順の合併症など) に関係している可能性があると考える場合、その関係を説明のセクションで指定する必要があります。 SAE レポート フォームの。

治験薬に関連するかどうかに関係なく、SAE、および妊娠は、イベントを認識してから 24 時間/1 営業日以内に BMS に報告する必要があります。妊娠は、次のいずれかのフォームで BMS に報告および提出する必要があります。

SAE メールアドレス: Worldwide.Safety@BMS.com SAE ファックス番号: 609-818-3804

最初に限られた情報しか入手できない場合は、フォローアップ レポートが必要です。 (注: フォローアップの SAE レポートには、最初に報告されたのと同じ研究者用語を含める必要があります。) 進行中の SAE の強度または治験薬との関係が変化した場合、または新しい情報が入手可能になった場合、最初の SAE レポートを送信するために使用したのと同じ手順を使用して、フォローアップ SAE レポートを 24 時間以内に BMS (または被指名人) に送信する必要があります。 .

すべての SAE は、解決または安定化まで追跡する必要があります。

SAE の調整 治験責任医師は、BMS Global Pharmacovigilance (GPV&E) に送信された臨床データベースの SAE 症例を調整します。 調整の頻度は研究の開始前に決定されますが、研究データベースのロック前に少なくとも 1 回行われます。 BMS GPV&E は、調査官からの要求に応じて、GPV&E 調整レポートを電子メールで送信します。 調整のリクエストは、aepbusinessprocess@bms.com に送信する必要があります。 GPV&E 調整レポートに記載されているデータ要素は、ケースを特定する目的で使用されます。 ケースが BMS GPV&E に送信されていないと調査員が判断した場合、ケースは直ちに送信されます。

すべての SAE は、次の BMS に同時にファックスまたは電子メールで送信する必要があります。

Global Pharmacovigilance & Epidemiology ブリストル・マイヤーズ スクイブ社 ファックス番号: 609-818-3804 電子メール: Worldwide.safety@bms.com

6- 出産の可能性がある女性 (WOCBP)

適格基準は、WOCBP とそのパートナーに対応している必要があります。

1. -出産の可能性のある女性（WOCBP）は、試験薬の開始前24時間以内に血清または尿妊娠検査（最小感度25 IU / Lまたは同等のHCG単位）が陰性でなければなりません。
2. 女性は授乳してはいけません
3. WOCBP は、治験薬 YY と治験薬 YY の 5 つの半減期 (XX 日) と合計 30 日 (排卵周期の期間) による治療期間中、避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります。治療完了後 XX 日間。
4. WOCBPで性的に活発な男性は、治験薬YYと治験薬の5半減期（XX日）と90日（治療期間）の治療期間中、避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります。精子ターンオーバー) 治療完了後、合計 XX 日間。
5. 無精子症の男性および継続的に異性愛活動を行っていない WOCBP は、避妊要件を免除されます。 ただし、このセクションで説明されているように、妊娠検査を受けなければなりません。

治験責任医師は、WOCBP および WOCBP と性的に活発な男性被験者に、妊娠予防の重要性と予期せぬ妊娠の影響について助言するものとします。 非常に効果的な避妊方法は、一貫して正しく使用された場合、失敗率が 1% 未満です。

最低でも、被験者は以下にリストされている非常に効果的な避妊方法の 1 つを使用することに同意する必要があります。

効果の高い避妊方法

• 殺精子剤を含む男性用コンドーム。
• 組み合わせた経口避妊薬、膣リング、注射剤、インプラント、子宮内避妊器具 (IUD) などのホルモン避妊法 (WOCBP 被験者または男性被験者の WOCBP パートナーによる Mirena など) 研究に参加している男性被験者の女性パートナーは、ホルモンベースの避妊薬を彼らは治験薬を受けないため、許容される避妊方法
• ParaGardなどのIUD
• 卵管結紮
• 精管切除。

• 完全な禁欲*

  • 完全な禁欲は、異性間性交を完全に回避することと定義され、すべての治験薬で許容される避妊法です。 女性被験者は引き続き妊娠検査を受ける必要があります。 被験者が完全な禁欲を放棄することを選択した場合に備えて、非常に効果的な避妊の許容可能な代替方法について話し合う必要があります。

出産の可能性のある女性 (WOCBP) A 出産の可能性のある女性 (WOCBP) は、初経を経験し、不妊手術 (子宮摘出術または両側卵巣摘出術) を受けておらず、閉経後ではない女性として定義されます。 更年期障害は、他の生物学的または生理学的原因がない 45 歳以上の女性の 12 か月の無月経と定義されます。 さらに、55 歳未満の女性は、閉経を確認するために、血清卵胞刺激ホルモン (FSH) レベル > 40mIU/mL を持っている必要があります。

• ホルモン補充療法 (HRT) で治療された女性は、人為的に FSH レベルが抑制されている可能性が高く、生理学的な FSH レベルを得るためにウォッシュアウト期間が必要になる場合があります。 ウォッシュアウト期間の長さは、使用する HRT の種類によって異なります。 以下のウォッシュアウト期間は推奨されるガイドラインであり、研究者は血清 FSH レベルをチェックする際に判断を下す必要があります。 ウォッシュアウト期間中の任意の時点で血清 FSH レベルが 40 mIU/ml を超える場合、その女性は閉経後と見なすことができます。

  • 膣ホルモン製品 (リング、クリーム、ジェル) の場合は最低 1 週間
  • 経皮製品の場合は最低 4 週間

  • 経口製品の場合は最低 8 週間 他の非経口製品は 6 か月ものウォッシュアウト期間が必要な場合があります。 適用できない。

    7- 要求された資金 (目的):

    1- 研究保険の資金。 2- 患者の参加とフォローアップ (追加の臨床訪問と TEE) に由来する作業のためのセンターへの財政的支援のための資金。

    3-フォローアップ中のTEEの集中評価（コアラボ）のための資金。

    8- 研究の利点

治験責任医師は、アピキサバンを支持する肯定的な結果が科学界に大きな影響を与えると強く信じています。なぜなら、アピキサバンは、両方のリスクが高い集団における有効性と安全性の観点から、二重抗血小板療法と比較してこの薬の優位性を実証するからです。心塞栓症および出血性イベント。 さらに、アピキサバンは、他の NOAC が使用されていない LAAO のような非常に特殊な設定で使用されます。

この研究は、NOACS に対する LAAO の優位性を示そうとしているのではないことを強調することは非常に重要です。 実際、アピキサバンが OAC に適格でないと分類された集団で非常によく許容されることを示す可能性があるため、これは逆です。