Étude Apixaban vs thérapie antiplaquettaire double après occlusion de l'appendice auriculaire gauche (ADALA) (ADALA)

La fibrillation auriculaire non valvulaire (NVAF) est le trouble du rythme le plus fréquent chez nous. Son incidence est corrélée à l'âge ; on s'attend donc à une augmentation significative dans les années à venir en raison du vieillissement progressif de la population. De plus, la NVAF est responsable de jusqu'à 20 % de tous les AVC ischémiques et implique un pronostic plus sombre par rapport à un AVC dû à d'autres étiologies1. L'anticoagulation orale est le traitement standard chez les patients atteints de NVAF pour réduire les événements emboliques. Les nouveaux médicaments anticoagulants (NACO) comprenant les inhibiteurs directs de la thrombine (dabigatran2) et les inhibiteurs du Xa (apixaban3 et rivaroxaban4) ont révélé un profil plus stable et plus sûr que les antagonistes de la vitamine K. Cependant, ces nouvelles molécules présentent toujours un risque hémorragique accru (taux annuel d'hémorragies majeures et mineures de 2,15-3,6% et 15-20% respectivement) qui pourrait en limiter l'utilisation chez un grand nombre de patients. En effet environ 40% des patients ayant une indication d'OAC n'en reçoivent pas malgré l'introduction du NOAC5.

La fermeture percutanée de l'appendice auriculaire gauche (AAG) est recommandée par les lignes directrices pour les patients atteints de NVAF et de contre-indication à l'anticoagulation orale6,7. éviter le risque de saignement associé à l'utilisation de ces médicaments.

Deux dispositifs ont été utilisés pour la fermeture de l'AAG dans le monde : le système WatchmanTM (Boston Scientific, Boston, Massachusetts, États-Unis) et AmplatzerTM Cardiac Plug (ACP) (St. Jude Medical, Minneapolis, Minnesota, États-Unis). Les données actuellement disponibles proviennent principalement des deux seuls essais randomisés existants à ce jour (PROTECT AF8 et PREVAIL9). Dans ces deux ECR, les patients traités avec le dispositif Watchman ne se sont pas révélés inférieurs en termes de mortalité et d'événements thromboemboliques par rapport aux patients traités par anticoagulation orale. Dans ces essais, les patients éligibles à l'anticoagulation orale et à l'occlusion percutanée de l'AAG (LAAO) ont été inclus, une situation peu fréquente en pratique clinique courante. De plus, même ceux randomisés pour la fermeture de l'AAG ont été traités avec de la warfarine pendant au moins six semaines, ce qui rend difficile l'évaluation du bénéfice de la fermeture de l'appendice dans les premiers stades.

L'ACP est un dispositif auto-expansible spécialement conçu pour couvrir complètement l'ostium de l'appendice. Il comprend un lobe de nitinol et un disque reliés par une ceinture centrale. Il n'y a pas d'essais contrôlés randomisés avec ce dispositif, mais il existe une grande expérience dans les registres comprenant principalement des patients présentant une contre-indication formelle à l'OAC10,11 Malgré les preuves croissantes concernant cette technique, plusieurs questions doivent être résolues : 1) Thrombose du dispositif est une complication rare, mais elle a été décrite avec les deux dispositifs (Watchman et ACP) 10-13. L'incidence de la thrombose du dispositif est comprise entre 2 et 17 %, cette grande variation pourrait être due à un diagnostic erroné dans certaines séries puisque l'incidence est plus élevée dans les séries où plus d'ETO ont été réalisées13,14. La pertinence de la thrombose du dispositif n'est pas claire ; certaines séries ont montré une absence de corrélation entre la présence de thrombose du dispositif et l'AVC (i0,3 % des thromboses ont une traduction clinique) 12-14, mais l'expérience est limitée et la thrombose du dispositif et l'AVC restent l'une des complications les plus redoutées. 2) La présence de fuites péri-dispositif au cours du suivi a encore une signification incertaine et rend difficile la décision d'arrêter le traitement antithrombotique. Dans l'expérience chirurgicale avec l'excision de l'appendice pendant la chirurgie de la valve mitrale, il a été observé que l'excision incomplète de l'IO était associée à un taux plus élevé d'événements emboliques. Cependant, les publications LAA sur l'occlusion percutanée (LAAO) n'ont pas montré de relation claire entre la présence de fuites et les événements cliniques (accident vasculaire cérébral ou thrombose du dispositif)14,15. 3) Un autre point de controverse réside dans les recommandations antithrombotiques suite à l'intervention. Étant donné que la plupart des thromboses du dispositif surviennent au cours du premier trimestre après la fermeture et ont été traitées avec succès avec de l'héparine ou du LWMH, l'utilisation d'anticoagulation orale pendant la phase initiale a été postulée 8,9. Cependant, la plupart des patients traités par LAAO ont un risque hémorragique élevé, et comme l'incidence et le potentiel embolique de la thrombose du dispositif restent incertains, il est difficile de justifier l'utilisation de l'anticoagulation chez ces patients. D'autre part, la double thérapie antiplaquettaire (DAT) a été utilisée sur la base de l'expérience antérieure avec les stents coronaires. Cependant, bien qu'il ait révélé un faible taux de thrombose du dispositif et d'AVC, ce protocole n'a pas montré de réduction des saignements majeurs12,14-16.

En résumé, le meilleur traitement antithrombotique après la fermeture de l'AAG doit fournir un équilibre entre l'efficacité (pour la prévention du dispositif de thrombose) et la sécurité (pour la survenue d'un saignement majeur). Principalement parce que les patients traités par thérapie présentent un risque élevé d'événements thromboemboliques (CHADS élevé) et, en même temps, une incidence élevée d'événements hémorragiques (HASBLED élevé). Selon les données des grands registres de fermeture d'AAG14,16, les principales indications de fermeture d'appendice sont les saignements gastro-intestinaux et intracrâniens, donc les patients avec une contre-indication absolue ou relative à l'OAC. Le taux d'hémorragies intracrâniennes ou gastro-intestinales avec le DAT peut atteindre 7 %, ce qui est même supérieur à l'OAC 17,18. Dans le but de réduire le risque de saignement, les protocoles de fermeture de LAA ont tenté de réduire le DAT à 3 mois, mais sans preuves solides. Pendant ce temps, l'introduction de NOAC a ouvert un nouveau spectre d'options thérapeutiques. Parmi cette nouvelle génération de molécules antithrombotiques, Apixaban a montré un très bon profil de sécurité et d'efficacité avec un faible taux d'événements ischémiques et hémorragiques3. De plus, Apixaban a déjà été utilisé pour traiter avec succès la thrombose de l'AAG et du dispositif19. À cet égard, nous pensons qu'Apixaban améliorerait les taux d'efficacité (réduction de la thrombose du dispositif) et de sécurité (avec un taux de saignement plus faible) par rapport au DAT après fermeture percutanée de l'AAG. En fait, la thérapie antithrombotique post-LAAO n'est pas administrée pour traiter un thrombus ; il est donné juste pour empêcher sa formation. En ce sens, 2,5 mg et 5 mg/12h d'Apixaban se sont avérés efficaces en termes de prévention de la thrombose veineuse profonde (TVP)20 et même la faible dose d'Apixaban s'est avérée efficace pour traiter le thrombus de l'AAG21. Étant donné que certains patients sous LAAO présentent un profil extrêmement fragile et que de nombreux patients ont saigné avec différentes stratégies d'OAC, y compris les NACO, nous proposons une stratégie de 2,5 ou 5 mg/12 h d'Apixaban en fonction du risque hémorragique attendu car cela fournirait le meilleur équilibre entre efficace pour prévenir la formation de thrombus et éviter tout type de saignement pendant les 3 premiers mois après LAAO.

Hypothèse:

Un traitement par Apixaban (5mg/12h ou 2,5 mg/12h dans des cas particuliers) pendant les 3 premiers mois suivi d'un seul antiplaquettaire aspirine 80-100 mg/j pendant 9 mois après la fermeture de l'AAG apportera une plus grande efficacité (pour la prévention des événements thromboemboliques cliniques et thrombose du dispositif) et de sécurité (pour l'incidence des hémorragies majeures) qu'un traitement par bithérapie antiplaquettaire (aspirine + clopidogrel) pendant les 3 premiers mois après suivi d'une seule aspirine antiplaquettaire 80-100 mg/jour pendant 9 mois. La justification de la mise en œuvre d'une thérapie plus intensive au cours des 3 premiers mois après LAAO répond à la période de risque plus élevé de formation de thrombus. La durée du traitement (DAPT ou apixaban pendant 3 mois puis SAPT) est basée sur la pratique clinique courante telle que décrite dans les principaux registres du LAAO (registre multicentrique ACP, EWOLUTION ou étude observationnelle Amulet).

Objectifs:

Démontrer la supériorité d'une stratégie d'anticoagulation avec apixaban 5mg/2.5mg bid par rapport au traitement standard actuel (bithérapie antiplaquettaire) après LAAO chez les patients atteints de FANV.

Critère principal Comparer l'efficacité (pour la prévention des événements thromboemboliques cliniques et de la thrombose du dispositif) et la tolérance (pour l'incidence des hémorragies majeures) avec Apixaban versus bithérapie antiplaquettaire (aspirine + clopidogrel) pendant les 3 premiers mois après suivi d'un antiagrégant plaquettaire unique aspirine 80-100 mg/jour pendant 9 mois dans les deux groupes après la fermeture de l'AAL.

3- METHODES : L'étude sera conduite dans le respect des bonnes pratiques cliniques et du comité d'éthique de l'établissement dans le respect du protocole et avec du personnel qualifié pour chacune des missions.

Conception de l'étude Il s'agit d'un essai multicentrique randomisé, ouvert et contrôlé de phase IV comparant l'efficacité et la sécurité d'Apixaban par rapport au DAT après occlusion de l'AAG (LAAO).

Critère d'intégration:

• Âge > 18 ans
• NVAF (paroxystique, persistant ou permanent)

• Score CHADS2 ≥1 ou score CHA2DS2-VASc ≥2

  • Anatomie adéquate pour la fermeture de l'AAG et contre-indication pour l'OAC (absolue ou relative).
• Capable de donner son consentement éclairé et d'être suivi (téléphone et visite clinique)

Critère d'exclusion:

• Patients porteurs de prothèses mécaniques, présentant des signes de thrombus, d'athérome aortique complexe ou de maladie carotidienne symptomatique
• Contre-indication pour les études TEE
• Plaquettes <40000
• Contre-indication absolue à Apixaban depuis 3 mois (insuffisance rénale sévère avec Cl. creat <15 ml/h ou maladie hépatique sévère Enfant B ou C) ou allergie au médicament.

Contre-indication à toute forme d'anticoagulation ou de traitement antiplaquettaire.

• Patients ayant des antécédents d'abus de drogues ou d'alcool, ou des raisons psychosociales qui empêchent le suivi du patient.
• Femmes en âge de procréer (WOCB) (Voir page .

Points finaux :

Primaire:

- Efficacité combinée (prévention des événements thromboemboliques et thrombose du dispositif) et sécurité (incidence des hémorragies majeures) à 3 mois avec les deux stratégies.

Secondaire:

• Efficacité combinée (prévention des événements thromboemboliques et thrombose du dispositif) et sécurité (incidence des saignements majeurs) à 12 mois avec les deux stratégies.
• Différences de thrombose du dispositif entre les deux stratégies.
• Différences hémorragiques majeures entre les deux stratégies.
• Toute différence de saignement entre les deux stratégies.

Protocole d'étude:

Après avoir établi l'indication de LAAO, une échocardiographie transoesophagienne (ETO) sera réalisée afin d'exclure un thrombus intracardiaque et de mesurer/évaluer l'anatomie de l'AAG.

Si le patient est un candidat clinique et anatomique valide pour LAAO, l'étude sera expliquée et proposée et un consentement éclairé sera obtenu. Si le patient accepte et signe le consentement, la randomisation sera effectuée après LAAO (voir rubriques suivantes). Les caractéristiques de base, les tests de laboratoire généraux ainsi que l'examen physique de base seront effectués et recueillis avant la randomisation.

Une heure avant l'intervention, une antibiothérapie prophylactique sera administrée (céphalosporine ou vancomicine en cas d'allergie bêtalactamique). La procédure sera réalisée sous anesthésie générale ou sous sédation profonde et guidée par l'ETO. L'accès vasculaire sera obtenu à partir de la veine fémorale droite ou gauche et l'accès LAA après ponction transeptale. Une fois l'accès à l'oreillette gauche obtenu, un bolus de 100 UI/kg d'héparine ev sera administré pour atteindre un tome de coagulation activé (ACT) ≥ 250 secondes. Si le patient n'était pas sous traitement à l'aspirine avant l'intervention, un bolus de 1gr d'Inyesprin lui sera administré pendant l'intervention. La procédure sera guidée par la fluoroscopie et l'ETO, ce qui permettra une mesure supplémentaire de l'AAG, une évaluation à vie des cathéters et de la position de l'appareil ainsi qu'une détection précoce des complications procédurales telles que l'épanchement péricardique.

Un jour après la procédure, une échocardiographie transthoracique (TTE) sera réalisée afin d'exclure un épanchement péricardique ou une embolisation par dispositif. S'il n'y a pas de complication, le patient sortira le lendemain.

Traitement antithrombotique :

Une fois LAAO effectuée avec succès, le patient sera randomisé 1: 1 pour l'une des deux stratégies de traitement. La randomisation sera effectuée via un site Web en ligne dédié. En cas d'échec des procédures (dispositif LAAO non implanté), la randomisation ne sera pas effectuée.

Quatre heures après l'intervention et selon le groupe de traitement attribué, les patients recevront une première dose d'apixaban (5 mg ou 2,5 mg*) ou de clopidogrel (600 mg). Par la suite, les patients recevront :

Groupe 1 : Apixaban* (5 ou 2,5 mg/12h*) pendant les 3 premiers mois après LAAO suivi d'aspirine 80-100 mg/j pendant 9 mois.

Groupe 2 : Aspirine 80-100 mg/jour + clopidogrelª 75 mg/jour suivi d'aspirine 80-100 mg/jour pendant 9 mois# *La dose standard d'Apixaban sera de 5 mg/12h sauf si l'étiquette actuelle du produit recommande l'utilisation de dose plus faible d'apixaban (2,5 mg/12h). Aux fins de cette étude, l'utilisation de 2,5 mg/12 h peut également être envisagée chez les patients présentant un risque hémorragique accru attendu (c'est-à-dire patients ayant des antécédents d'hémorragie avec NOAC, patients ayant des antécédents d'hémorragie gastro-intestinale, patients ayant des antécédents d'hémorragie intracrânienne, patients ayant des saignements récurrents de tout autre territoire) à moins que ces patients ne remplissent des contre-indications absolues à l'utilisation d'apixaban. ** ª Les patients ayant des antécédents d'hémorragie intracrânienne dans le groupe 2 recevront de l'aspirine 80-100 mg/jour en monothérapie.

Il est entendu que l'apixaban (5 et 2,5/12 h) sera fourni et étiqueté par l'entreprise sans surcoût. Le processus de stockage, de distribution et de destruction sera effectué par le centre organisateur.

A 12 mois (hors étude), le médecin traitant décidera s'il garde l'aspirine indéfiniment ou l'arrête.

Suivre:

Le suivi clinique sera effectué à 1, 3, 6 et 12 mois avec une visite clinique et un examen physique. La visite clinique comprendra une évaluation spécifique des événements thrombotiques et hémorragiques ainsi que des événements indésirables généraux (EI) et des événements indésirables graves (EIG) (voir annexe B) ​​Lors de ces visites cliniques, nous demanderons spécifiquement les traitements concomitants, l'arrêt des sujets après toute traitement avec le médicament à l'étude, retrait du consentement, surdosage médicamenteux ou risque de grossesse.

À 3 et 12 mois, les enquêteurs recueilleront également des tests de laboratoire généraux, notamment l'hémoglobine, la numération plaquettaire, l'état de la coagulation et la fonction rénale.

Le suivi par imagerie comprendra une série de TEE ou CT scan 1, 3 et 12 mois après la procédure d'index afin d'augmenter la sensibilité de la détection de la thrombose du dispositif. Étant donné que le scanner TEE/CT à 3 mois est considéré comme une norme de soins après LAAO, seuls les scanners TEE/CT à 1 et 12 mois pourraient être considérés comme des tests de diagnostic supplémentaires.

En cas d'événement thromboembolique clinique, de thrombose du dispositif ou d'hémorragie majeure (résultats inclus dans le résultat principal), le traitement antithrombotique sera poursuivi, arrêté ou modifié selon les critères du médecin traitant.

Définitions :

Le succès de la procédure sera défini comme l'implantation du dispositif LAAO sans complication majeure, y compris décès, accident vasculaire cérébral ou toute complication nécessitant un traitement chirurgical ou endovasculaire.

Pour évaluer la sécurité de la procédure, les enquêteurs incluront tous les événements cliniques au cours de l'hospitalisation ou des 7 premiers jours après la procédure. À cette fin, les événements cliniques seront définis selon le consensus VARC (Valve Academic Research Consortium)22 qui comprend : la mortalité toutes causes confondues, l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral (ischémique et hémorragique) ou l'accident ischémique transitoire, l'embolie systémique, les saignements majeurs et les complications procédurales telles que comme l'embolisation du dispositif, un épanchement péricardique sévère ou des complications vasculaires. De plus, tous les autres événements indésirables graves survenant après le consentement écrit du sujet à participer à l'étude pendant les 30 jours suivant l'arrêt du traitement seront signalés à BMS Worlwide Safety. Le critère d'évaluation principal n'inclura que les événements survenus après l'hospitalisation et au moins 7 après la procédure index afin d'éviter le biais produit par des complications potentielles pendant la procédure et non liées au traitement médical.

La définition des saignements majeurs sera basée sur le Bleeding Academic Research Consortium23, correspondant aux types 3 et 5 : type 3a, saignement avec chute d'hémoglobine de 3 à 5 g/dl ou besoin de transfusion sanguine ; type 3b, saignement avec chute d'hémoglobine > 5 g/dl, tamponnade cardiaque ou saignement nécessitant une intervention chirurgicale (cutanée, dentaire, nasale et hémorroïde exclue) ou des médicaments vasoactifs intraveineux ; 3c, hémorragie intracrânienne (micro-hématomes, transformation intra-rachidienne ou hémorragique non inclus) ou hémorragie intraoculaire gênant la vision ; type 5, hémorragie mortelle (type 5a, probable ; type 5b, confirmé).

La thrombose du dispositif sera définie comme tout thrombus de diamètre > 1 mm et situé sur la surface du dispositif LAAO. Les fuites péri-dispositif seront classées selon la largeur du jet de couleur évaluée par le TEE 14 : insignifiantes (<1 mm), légères (1-3 mm) ou pertinentes (> 3 mm). Un LAAO complet sera défini comme l'absence de toute fuite pertinente (>3 mm) dans le dernier TEE.

Pour évaluer l'impact de l'intervention en termes de prévention des AVC et des hémorragies, le taux annuel d'événements observé sera comparé au taux estimé sur la base des échelles CHADS224, CHA2DS2-VASc24 et HAS-BLED25.

Taille de l'échantillon:

La taille de l'échantillon a été calculée sur la base du taux d'événements observés dans les principaux registres LAAO avec les dispositifs ACP ou Amulet. Compte tenu des indications actuelles du LAAC en Europe, notre population d'étude sera beaucoup plus à risque que les populations inscrites dans les études randomisées sur la FA (test NOAC). De plus, les taux d'événements attendus sont supérieurs à ceux observés dans les deux principales études randomisées (PROTECT AF et PREVAIL) car la population cible présente une contre-indication absolue ou relative au CAO. Les Enquêteurs ont pris un taux d'hémorragie majeure ou cliniquement significative de 15 % dans le groupe DAPT (groupe témoin) et un taux conservateur supplémentaire de 10 % pour tous les critères d'évaluation ischémiques, sachant que les Enquêteurs considèrent également les AIT, les thromboses sur l'appareil et Événements d'EP dans notre critère d'évaluation composite actuel (qui n'étaient pas pris en compte dans les études citées. Cela donne un taux d'événements conservateur de 24 % par an pour le critère d'évaluation principal sur trois mois dans le groupe témoin. Étant donné que les enquêteurs pensent que l'apixaban réduira à la fois les événements hémorragiques et ischémiques, les enquêteurs s'attendent à un taux d'événements entre 8 % et 10 % dans le groupe apixaban. Afin de trouver une différence de 16 % dans les taux d'événements entre les deux stratégies de traitement, en utilisant un test du logrank avec un niveau de signification bilatéral de 5 %, les enquêteurs auront besoin de 76 patients dans chaque groupe (152 au total) avec plus de 80 % Puissance. Cependant, pour compenser l'abandon des patients, un total de 160 patients seront inclus dans l'étude.

4- VIABILITE DU PROJET : Pour inclure 160 patients, les investigateurs doivent recruter trois centres espagnols sur une période de 2 ans. Chaque centre devrait comprendre un total de 53 patients (27 patients par an). Actuellement, il existe plusieurs centres avec ce volume de LAAO et devrait augmenter dans les prochaines années.

5- SIGNALEMENT DES ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES Tous les événements indésirables graves (EIG) qui surviennent après le consentement écrit du sujet à participer à l'étude pendant les 30 jours suivant l'arrêt du traitement doivent être signalés à BMS Worldwide Safety.

Événements indésirables :

Un événement indésirable [EI] est défini comme tout nouvel événement médical indésirable ou aggravation d'une condition médicale préexistante chez un patient ou un sujet d'investigation clinique auquel un produit expérimental (médical) a été administré et qui n'a pas nécessairement de relation causale avec ce traitement. Un EI peut donc être tout signe défavorable et non intentionnel (y compris un résultat de laboratoire anormal, par exemple), symptôme ou maladie temporairement associé à l'utilisation d'un produit expérimental, qu'il soit ou non considéré comme lié au produit expérimental.

La relation causale avec le médicament à l'étude est déterminée par un médecin et doit être utilisée pour évaluer tous les événements indésirables (EI). La relation causale peut être l'une des suivantes :

Connexe : Il existe une relation causale raisonnable entre l'administration du médicament à l'étude et l'EI.

Non lié : il n'y a pas de relation causale raisonnable entre l'administration du médicament à l'étude et l'EI.

Le terme "relation causale raisonnable" signifie qu'il existe des preuves suggérant une relation causale.

Les événements indésirables peuvent être spontanément signalés ou provoqués lors d'un interrogatoire ouvert, d'un examen ou d'une évaluation d'un sujet. (Afin d'éviter les biais de notification, les sujets ne doivent pas être interrogés sur la survenue spécifique d'un ou de plusieurs événements indésirables).

Événements indésirables graves

Un événement indésirable grave (EIG) est tout événement médical indésirable à n'importe quelle dose qui :

• entraîne la mort
• met la vie en danger (défini comme un événement au cours duquel le sujet risquait de mourir au moment de l'événement ; il ne s'agit pas d'un événement qui, hypothétiquement, aurait pu causer la mort s'il avait été plus grave)
• nécessite une hospitalisation ou prolonge une hospitalisation existante (voir REMARQUE* : ci-dessous pour les exceptions)
• entraîne une invalidité ou une incapacité persistante ou importante
• est une anomalie congénitale / malformation congénitale
• est un événement médical important, défini comme un événement médical qui peut ne pas mettre immédiatement la vie en danger ni entraîner la mort ou l'hospitalisation mais, sur la base d'un jugement médical et scientifique approprié, peut mettre en danger le sujet ou nécessiter une intervention (par exemple, médicale, chirurgicale) pour prévenir l'une des autres conséquences graves énumérées ci-dessus. Des exemples de tels événements comprennent, mais sans s'y limiter, un traitement intensif dans un service d'urgence ou à domicile pour un bronchospasme allergique ; dyscrasies sanguines ou convulsions qui n'entraînent pas d'hospitalisation.
• Les lésions hépatiques potentielles d'origine médicamenteuse (DILI) sont également considérées comme un événement médical important - voir la section DILI ci-dessous pour une définition d'un événement DILI potentiel.
• La transmission suspectée d'un agent infectieux (p. ex., pathogène ou non pathogène) via le médicament à l'étude est un EIG.

• Bien que la grossesse, le surdosage et le cancer ne soient pas toujours graves selon la définition réglementaire, ces événements doivent être traités comme des EIG.

  • REMARQUE : Les hospitalisations suivantes ne sont pas considérées comme des EIG :

Une visite aux urgences ou à un autre service hospitalier d'une durée inférieure à 24 heures qui n'entraîne pas d'admission (sauf si elle est considérée comme un « événement médical important » ou un événement menaçant le pronostic vital) Chirurgie élective planifiée avant la signature du consentement Admissions selon le protocole pour un procédure médicale/chirurgicale Évaluation de santé de routine nécessitant une admission pour l'état de santé de base/tendance (par exemple, coloscopie de routine) Admission médicale/chirurgicale autre que pour remédier à un mauvais état de santé qui était prévu avant l'entrée à l'étude. Une documentation appropriée est requise dans ces cas Admission rencontrée pour une autre circonstance de la vie qui n'a aucune incidence sur l'état de santé et ne nécessite aucune intervention médicale/chirurgicale (par exemple, manque de logement, insuffisance économique, répit pour soignant, situation familiale, raison administrative).

Événements indésirables d'intérêt particulier : dans cette étude, les événements indésirables suivants doivent être signalés à BMS, que ces rapports soient classés comme graves ou inattendus : cas potentiels ou suspectés d'atteinte hépatique, y compris, mais sans s'y limiter, les anomalies des tests hépatiques, la jaunisse , hépatite ou cholestase

Événements indésirables d'intérêt particulier

Dans cette étude, les événements indésirables suivants doivent être signalés à BMS, que ces rapports soient classés comme graves ou inattendus :

Cas potentiels ou suspectés de lésions hépatiques, y compris, mais sans s'y limiter, les anomalies des tests hépatiques, la jaunisse, l'hépatite ou la cholestase.

Collecte et notification des événements indésirables graves Suite au consentement écrit du sujet à participer à l'étude, tous les EIG, qu'ils soient liés ou non au médicament à l'étude, doivent être collectés, y compris ceux que l'on pense être associés aux procédures spécifiées dans le protocole. Tous les EIG doivent être collectés pendant la période de dépistage et dans les 30 jours suivant l'arrêt du traitement. Le cas échéant, les EIG doivent être collectés en rapport avec toute procédure ultérieure spécifique au protocole (telle qu'une biopsie cutanée de suivi).

L'investigateur doit signaler tout EIG survenant après ces périodes de temps qui serait lié au médicament à l'étude ou à la procédure spécifiée dans le protocole.

Un rapport SAE doit être rempli pour tout événement pour lequel un doute existe quant à son état de gravité.

Si l'investigateur pense qu'un EIG n'est pas lié au médicament à l'étude, mais est potentiellement lié aux conditions de l'étude (comme l'arrêt d'un traitement antérieur ou une complication d'une procédure d'étude), la relation doit être spécifiée dans la section narrative du formulaire de rapport SAE.

Les EIG, qu'ils soient liés ou non au médicament à l'étude, et les grossesses doivent être signalés à BMS dans les 24 heures/1 jour ouvrable après avoir pris connaissance de l'événement. Les EIG doivent être enregistrés sur le formulaire SAE du CIOMS ou du site approuvé ; Les grossesses doivent être signalées et soumises à BMS sur l'un des formulaires suivants : 1. CIOMS ou 2. Formulaire de surveillance des grossesses BMS ou, 3. Formulaire SAE du site approuvé.

Adresse e-mail SAE : Worldwide.Safety@BMS.com Numéro de télécopie SAE : 609-818-3804

Si seules des informations limitées sont initialement disponibles, des rapports de suivi sont requis. (Remarque : les rapports de suivi sur les EIG doivent inclure le(s) même(s) terme(s) d'investigateur initialement rapportés.) Si un SAE en cours change d'intensité ou de relation avec le médicament à l'étude ou si de nouvelles informations deviennent disponibles, un rapport SAE de suivi doit être envoyé dans les 24 heures au BMS (ou à la personne désignée) en utilisant la même procédure que celle utilisée pour transmettre le rapport SAE initial. .

Tous les EIG doivent être suivis jusqu'à résolution ou stabilisation.

Réconciliation SAE L'investigateur réconciliera la base de données cliniques des cas SAE transmis à BMS Global Pharmacovigilance (GPV&E). La fréquence de rapprochement sera déterminée avant le début de l'étude, mais aura lieu au moins une fois avant le verrouillage de la base de données de l'étude. BMS GPV&E enverra par e-mail, à la demande de l'enquêteur, le rapport de rapprochement GPV&E. Les demandes de rapprochement doivent être envoyées à aepbusinessprocess@bms.com. Les éléments de données figurant sur le rapport de rapprochement GPV&E seront utilisés à des fins d'identification des cas. Si l'enquêteur détermine qu'un cas n'a pas été transmis à BMS GPV&E, le cas sera envoyé immédiatement.

Tous les SAE doivent être simultanément faxés ou envoyés par e-mail à BMS à :

Pharmacovigilance mondiale et épidémiologie Société Bristol-Myers Squibb Numéro de fax : 609-818-3804 E-mail : Worldwide.safety@bms.com

6- FEMMES EN POTENTIEL DE PRODUCTION (WOCBP)

Les critères d'éligibilité doivent concerner WOCBP et ses partenaires.

1. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures précédant le début du médicament à l'étude.
2. Les femmes ne doivent pas allaiter
3. WOCBP doit accepter de suivre les instructions relatives aux méthodes de contraception pendant la durée du traitement avec le ou les médicaments à l'étude YY plus 5 demi-vies du médicament à l'étude YY (XX jours) plus 30 jours (durée du cycle ovulatoire) pour un total de XX jours après la fin du traitement.
4. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions relatives aux méthodes de contraception pendant la durée du traitement avec le ou les médicaments à l'étude YY plus 5 demi-vies du médicament à l'étude (XX jours) plus 90 jours (durée de renouvellement du sperme) pour un total de XX jours après la fin du traitement.
5. Les hommes azoospermiques et les WOCBP qui ne sont continuellement pas hétérosexuels actifs sont exemptés des exigences en matière de contraception. Cependant, elles doivent toujours subir un test de grossesse tel que décrit dans cette section.

Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les sujets masculins sexuellement actifs avec WOCBP sur l'importance de la prévention de la grossesse et les implications d'une grossesse inattendue. Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les sujets masculins sexuellement actifs avec WOCBP sur l'utilisation de méthodes de contraception hautement efficaces. Les méthodes de contraception hautement efficaces ont un taux d'échec de < 1 % lorsqu'elles sont utilisées régulièrement et correctement.

Au minimum, les sujets doivent accepter l'utilisation d'une méthode de contraception hautement efficace comme indiqué ci-dessous :

DES MÉTHODES DE CONTRACEPTION TRÈS EFFICACES

• Préservatifs masculins avec spermicide.
• Les méthodes hormonales de contraception, y compris les pilules contraceptives orales combinées, l'anneau vaginal, les injectables, les implants et les dispositifs intra-utérins (DIU) tels que Mirena par le sujet WOCBP ou le partenaire WOCBP du sujet masculin Les partenaires féminines des sujets masculins participant à l'étude peuvent utiliser des contraceptifs hormonaux comme l'un des méthodes de contraception acceptables car ils ne recevront pas le médicament à l'étude
• DIU, tels que ParaGard
• Ligature des trompes
• Vasectomie.

• Abstinence complète*

  • L'abstinence complète est définie comme l'évitement complet des rapports hétérosexuels et est une forme de contraception acceptable pour tous les médicaments à l'étude. Les sujets féminins doivent continuer à subir des tests de grossesse. Des méthodes alternatives acceptables de contraception hautement efficace doivent être discutées dans le cas où le sujet choisit de renoncer à une abstinence complète

FEMMES EN POTENTIEL DE PROCÉDURE (WOCBP) Une femme en âge de procréer (WOCBP) est définie comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) et qui n'est pas ménopausée. La ménopause est définie comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, les femmes de moins de 55 ans doivent avoir un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL pour confirmer la ménopause.

• Les femmes traitées par hormonothérapie substitutive (THS) sont susceptibles d'avoir des niveaux de FSH artificiellement supprimés et peuvent nécessiter une période de sevrage afin d'obtenir un niveau de FSH physiologique. La durée de la période de sevrage est fonction du type de THS utilisé. La durée de la période de sevrage ci-dessous sont des lignes directrices suggérées et les enquêteurs doivent utiliser leur jugement pour vérifier les taux sériques de FSH. Si le taux sérique de FSH est > 40 mUI/ml à tout moment pendant la période de sevrage, la femme peut être considérée comme ménopausée :

  • 1 semaine minimum pour les produits hormonaux vaginaux (anneaux, crèmes, gels)
  • 4 semaines minimum pour les produits transdermiques

  • 8 semaines minimum pour les produits oraux D'autres produits parentéraux peuvent nécessiter des périodes de sevrage aussi longues que 6 mois. N'est pas applicable.

    7- FONDS DEMANDÉ (Objet):

    1- Le financement de l'assurance études. 2- Financement d'un soutien financier aux centres pour le travail découlant de l'inclusion des patients et du suivi (visites cliniques supplémentaires et TEE).

    3- Financement de l'évaluation centralisée (core-lab) de l'ETO lors du suivi.

    8- AVANTAGES DE L'ÉTUDE

Les Investigateurs croient fermement qu'un résultat positif en faveur de l'apixaban aurait un impact important sur la communauté scientifique car il démontrerait la supériorité du médicament par rapport à la bithérapie antiplaquettaire en termes d'efficacité et de sécurité dans une population à haut risque à la fois événements cardio-emboliques et hémorragiques. De plus, l'apixaban serait utilisé dans un cadre très spécifique comme le LAAO dans lequel aucun des autres NOAC n'a été utilisé.

Il est très important de souligner que la présente étude ne cherche pas à montrer la supériorité du LAAO sur le NOACS. En fait, c'est le contraire car cela pourrait démontrer que l'apixaban est très bien toléré dans une population qui a été classée comme non éligible à l'OAC.