Apixaban vs Dual Antiplatet Therapy Studie etter venstre atriell vedheng okclosure (ADALA) (ADALA)

Ikke-valvulært atrieflimmer (NVAF) er den vanligste rytmeforstyrrelsen blant oss. Dens forekomst er korrelert med alder; derfor forventes en betydelig økning i de kommende årene på grunn av den progressive aldring av befolkningen. Dessuten er NVAF ansvarlig for opptil 20 % av alle iskemiske slag og innebærer en dårligere prognose sammenlignet med hjerneslag på grunn av andre etiologier1 Oral antikoagulasjon er standardbehandlingen på pasienter med NVAF for å redusere emboliske hendelser. De nye antikoagulasjonsmidlene (NOAC) inkludert de direkte trombinhemmerne (dabigatran2) og Xa-hemmere (apixaban3 og rivaroxaban4) har avslørt en mer stabil og sikker profil sammenlignet med vitamin K-antagonist. Imidlertid har disse nye molekylene fortsatt en økt risiko for blødning (årlig hyppighet av større og mindre blødninger på henholdsvis 2,15-3,6 % og 15-20 %) som kan begrense bruken hos en stor mengde pasienter. Omtrent 40 % av pasientene med indikasjon for OAC får faktisk ikke til tross for introduksjonen av NOAC5.

Perkutan lukking av venstre atriale vedheng (LAA) anbefales av retningslinjene for pasienter med NVAF og kontraindikasjon for oral antikoagulasjon6,7 Målet med intervensjonen er: først å redusere slag forårsaket av trombe med opphav i LAA) og andre suppresjon av antitrombotisk terapi unngår risikoen for blødning forbundet med bruk av disse legemidlene.

Det er to enheter som har blitt brukt for LAA-lukking over hele verden: WatchmanTM-systemet (Boston Scientific, Boston, Massachusetts, USA) og AmplatzerTM Cardiac Plug (ACP) (St. Jude Medical, Minneapolis, Minnesota, USA). De tilgjengelige dataene kommer hovedsakelig fra de eneste to eksisterende randomiserte studiene til dags dato (PROTECT AF8 og PREVAIL9). I disse to RCT-ene viste pasienter behandlet med Watchman-apparatet seg ikke å være dårligere når det gjelder dødelighet og tromboemboliske hendelser sammenlignet med pasienter behandlet med oral antikoagulasjon. I disse studiene ble pasienter kvalifisert for oral antikoagulasjon og perkutan LAA-okklusjon (LAAO) inkludert, en uvanlig situasjon i rutinemessig klinisk praksis. Dessuten ble selv de som ble randomisert til LAA-lukking behandlet med warfarin i minst seks uker, noe som gjorde det vanskelig å vurdere fordelen med vedhengslukking i tidlige stadier.

ACP er en selvekspanderende enhet spesifikt designet for å fullstendig dekke ostium av vedhenget. Den består av en nitinollapp og en skive forbundet med en sentral midje. Det er ingen randomiserte kontrollerte studier med denne enheten, men det er stor erfaring i registre som hovedsakelig inkluderer pasienter med formell kontraindikasjon mot OAC10,11 Til tross for økende bevis om denne teknikken, er det flere spørsmål som må besvares: 1) Enhetstrombose er en sjelden komplikasjon, men den har blitt beskrevet med begge enhetene (Watchman og ACP) 10-13. Forekomsten av enhetstrombose varierer mellom 2 og 17 %, denne store variasjonen kan skyldes feildiagnostisering i noen serier siden forekomsten er høyere i de seriene hvor det ble utført flere TEE13,14. Relevansen av trombose på enheten er uklar; noen serier har vist en mangel på korrelasjon mellom tilstedeværelsen av enhetstrombose og hjerneslag (i0,3% av tromboser har klinisk translasjon) 12-14, men opplevelsen av dets begrensede og enhetstrombose og hjerneslag forblir en av de mest fryktede komplikasjonene. 2) Tilstedeværelsen av peri-device lekkasjer under oppfølging har fortsatt en usikker betydning og vanskeliggjør beslutningen om å stoppe antitrombotisk behandling. I kirurgisk erfaring med appendageeksisjon under mitralklaffkirurgi, ble det observert at ufullstendig eksisjon av OI var assosiert med en høyere frekvens av emboliske hendelser. LAA perkutan okklusjon (LAAO)-publikasjoner har imidlertid ikke vist en klar sammenheng mellom tilstedeværelsen av lekkasjer og kliniske hendelser (slag eller apparattrombose)14,15. 3) Et annet poeng av kontrovers ligger i de antitrombotiske anbefalingene etter prosedyren. Siden mesteparten av apparattromboser oppstår i løpet av første trimester etter lukking og har blitt behandlet med heparin eller LWMH, har bruk av oral antikoagulasjon i startfasen blitt postulert 8,9. Imidlertid har de fleste av pasientene som behandles med LAAO høy risiko for blødning, og siden forekomsten og det emboliske potensialet for trombose fra apparatet fortsatt er uklart, gjør det vanskelig å rettferdiggjøre bruk av antikoagulasjon på disse pasientene. På den annen side har dobbel antiplatelet-terapi (DAT) blitt brukt basert på tidligere erfaring med koronarstenter. Til tross for at den har avslørt en lav trombose og slagfrekvens, har denne protokollen ikke vist en reduksjon av større blødninger12,14-16.

Oppsummert må den beste antitrombotiske behandlingen etter LAA-lukking gi en balanse mellom effekt (for forebygging av tromboseapparat) og sikkerhet (for forekomst av større blødninger). Hovedsakelig fordi pasienter behandlet med terapi viser høy risiko for tromboemboliske hendelser (CHADS høy) og samtidig en høy forekomst av blødningshendelser (høy HASBLED). I følge data fra store LAA-lukkeregistre14,16 er hovedindikasjonene for lukking av vedheng gastrointestinal og intrakraniell blødning, derfor pasienter med absolutt eller relativ kontraindikasjon for OAC. Hyppigheten av intrakraniell eller gastrointestinal blødning med DAT er opptil 7 %, enda høyere enn OAC 17,18. Med sikte på å redusere risikoen for blødning, har LAA-lukkingsprotokoller forsøkt å redusere DAT til 3 måneder, men uten solid bevis. I mellomtiden har introduksjonen av NOAC åpnet et nytt spekter av terapeutiske alternativer. Blant denne nye generasjonen antitrombotiske molekyler har Apixaban vist en virkelig god sikkerhets- og effektprofil med lav frekvens av iskemiske og blødende hendelser3. Dessuten har Apixaban allerede blitt brukt til å behandle LAA og enhetstrombose med suksess19. I denne forbindelse tror vi at Apixaban vil forbedre effektiviteten (redusere trombose av enheten) og sikkerheten (med lavere blødningshastighet) sammenlignet med DAT etter LAA perkutan lukking. Faktisk gis ikke antitrombotisk terapi etter LAAO for å behandle noen trombe; det gis bare for å hindre dannelsen. I denne forstand har både 2,5 mg og 5 mg/12 timer Apixaban vist seg når det gjelder forebygging av dyp venetrombose (DVT)20, og til og med den lave dosen Apixaban har vist seg effektiv til å behandle LAA-trombose21. Siden noen pasienter som gjennomgår LAAO har en ekstremt skjør profil og mange pasienter har blødd med forskjellige OAC-strategier, inkludert NOAC, foreslår vi en strategi på 2,5 eller 5 mg/12t Apixaban basert på forventet blødningsrisiko da dette vil gi den beste balansen mellom effektivitet for å forhindre trombedannelse og unngå enhver form for blødning i løpet av de første 3 månedene etter LAAO.

Hypotese:

Behandling med Apixaban (5 mg/12 timer eller 2,5 mg/12 timer i spesifikke tilfeller) i løpet av de første 3 månedene etterfulgt av enkelt antiblodplate-aspirin 80-100 mg/dag i 9 måneder etter LAA-lukking vil gi større effekt (for forebygging av tromboemboliske hendelser kliniske og enhetstrombose) og sikkerhet (for forekomst av større blødninger) enn behandling med dobbel blodplatehemmende behandling (aspirin + klopidogrel) i løpet av de første 3 månedene etter fulgt av enkelt blodplatehemmende aspirin 80-100 mg/dag i 9 måneder. Begrunnelsen for å implementere en mer intensiv terapi i løpet av de første 3 månedene etter LAAO reagerer på perioden med høyere risiko for trombedannelse. Behandlingsvarighet (DAPT eller apixaban i 3 måneder og deretter SAPT) er basert på vanlig klinisk praksis som beskrevet i de viktigste LAAO-registrene (ACP multisenterregister, EWOLUTION eller Amulet Observational studie).

Mål:

For å demonstrere overlegenhet av en strategi for antikoagulasjon med apixaban 5mg/2,5mg bud sammenlignet med gjeldende standard for behandling (dobbel antiplate-behandling) etter LAAO hos pasienter med NVAF.

Primært endepunkt For å sammenligne effekt (for forebygging av kliniske tromboemboliske hendelser og trombose av enheten) og sikkerhet (for forekomst av større blødninger) med Apixaban versus dobbel antiplate-behandling (aspirin + klopidogrel) i løpet av de første 3 månedene etter fulgt av enkelt antiplate aspirin 80-100 mg/dag i 9 måneder i begge grupper etter LAA-lukking.

3- METODER: Studien vil bli utført i samsvar med god klinisk praksis og den institusjonelle etiske komiteen i samsvar med protokollen og med personell som er kvalifisert for hver enkelt oppgave.

Studiedesign Dette er en fase IV multisenter randomisert, åpen, kontrollert studie som sammenligner effekten og sikkerheten til Apixaban vs. DAT etter LAA okklusjon (LAAO).

Inklusjonskriterier:

• Alder > 18 år
• NVAF (paroksysmal, vedvarende eller permanent)

• CHADS2-score ≥1 eller CHA2DS2-VASc-score ≥2

  • Tilstrekkelig anatomi for LAA-lukking og kontraindikasjon for OAC (absolutt eller relativ).
• Kunne gi informert samtykke og bli fulgt opp (telefon og klinisk besøk)

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med mekaniske proteser, tegn på trombe, kompleks aorta aterom eller symptomatisk carotissykdom
• Kontraindikasjon for TEE-studier
• Blodplater <40 000
• Absolutt kontraindikasjon mot Apixaban i 3 måneder (alvorlig nyresvikt med Cl. creat <15 ml/t eller alvorlig leversykdom Barn B eller C) eller allergi mot stoffet.

Kontraindikasjon til enhver form for antikoagulasjon eller blodplatehemmende behandling.

• Pasienter med en historie med rus- eller alkoholmisbruk, eller psykososiale årsaker som hindrer oppfølging av pasienten.
• Kvinner i fertil alder (WOCB) (Se side .

Sluttpunkter:

Hoved:

- Kombinert effekt (forebygging av tromboemboliske hendelser og trombose av utstyr) og sikkerhet (større blødningsforekomst) etter 3 måneder med begge strategiene.

Sekundær:

• Kombinert av effekt (forebygging av tromboemboliske hendelser og trombose av enheten) og sikkerhet (større blødningsforekomst) etter 12 måneder med begge strategiene.
• Enhetstromboseforskjeller mellom de to strategiene.
• Store blødningsforskjeller mellom de to strategiene.
• Eventuelle blødningsforskjeller mellom de to strategiene.

Studieprotokoll:

Etter å ha etablert indikasjonen for LAAO, vil det bli utført en transøsofageal ekkokardiografi (TEE) for å utelukke intrakardial trombe og måle/vurdere LAA-anatomien.

Hvis pasienten er en gyldig klinisk og anatomisk kandidat for LAAO, vil studien bli forklart og foreslått, og informert samtykke vil bli innhentet. Dersom pasienten aksepterer og signerer samtykket, vil randomisering utføres etter LAAO (se følgende avsnitt). Baseline-karakteristikker, generelle laboratorietester samt grunnleggende fysisk undersøkelse vil bli utført og samlet inn før randomisering.

En time før intervensjonen vil det gis profylaktisk antibiotika (cefalosporin eller vankomicin ved betalaktamisk allergi). Prosedyren vil bli utført under generell anestesi eller dyp sedasjon og TEE-veiledning. Vaskulær tilgang vil bli oppnådd fra høyre eller venstre femoralvene og LAA-tilgang etter transeptal punktering. Når tilgang til venstre atrium er oppnådd, vil en bolus på 100 IE/kg ev heparin bli administrert for å nå en aktivert koagulasjonstome (ACT) ≥250 sekunder. Dersom pasienten ikke var under aspirinbehandling før intervensjonen, vil en bolus på 1gr Inyesprin gis under intervensjonen. Prosedyren vil bli veiledet av fluoroskopi og TEE, som vil tillate ytterligere LAA-måling, livstidsevaluering av katetre og enhetsposisjon samt tidlig oppdagelse av prosedyrekomplikasjoner som perikardial effusjon.

En dag etter prosedyren vil en transthorax ekkokardiografi (TTE) bli utført for å utelukke perikardiell effusjon eller embolisering av enheten. Hvis det ikke er komplikasjoner, vil pasienten bli skrevet ut dagen etter.

Antitrombotisk behandling:

Når LAAO er vellykket utført, vil pasienten bli randomisert 1:1 til en av de to behandlingsstrategiene. Randomisering vil bli utført gjennom en dedikert nettside. For mislykkede prosedyrer (LAAO-enhet ikke implantert), vil randomisering ikke bli utført.

Fire timer etter prosedyren og avhengig av den tildelte behandlingsgruppen vil pasientene få en første dose apiksaban (5 mg eller 2,5 mg*) eller klopidogrel (600 mg). Deretter vil pasienter motta:

Gruppe 1: Apiksaban* (5 eller 2,5 mg/12 timer*) de første 3 månedene etter LAAO etterfulgt av aspirin 80-100 mg/dag i 9 måneder.

Gruppe 2: Aspirin 80-100 mg/dag + klopidogrelª 75 mg/dag etterfulgt av aspirin 80-100 mg/dag i 9 måneder# *Standarddosen av Apixaban vil være 5 mg/12t med mindre gjeldende produktetikett anbefaler bruk av lavere dose av apixaban (2,5 mg/12 timer). For formålet med denne studien kan bruk av 2,5 mg/12 timer også vurderes hos pasienter med forventet økt blødningsrisiko (dvs. pasienter med tidligere blødninger med NOAC, pasienter med tidligere GI-blødninger, pasienter med tidligere intrakraniell blødning, pasienter med tilbakevendende blødninger fra et hvilket som helst annet territorium) med mindre disse pasientene oppfyller absolutte kontraindikasjoner for bruk av apixaban. ** ª Pasienter med tidligere intrakraniell blødning i gruppe 2 vil få aspirin 80-100 mg/dag som enkeltbehandling.

Det er forstått at apixaban (5 og 2,5/12 timer) vil bli levert og merket av selskapet uten ekstra kostnader. Lagrings-, distribusjons- og destruksjonsprosessen vil bli utført av arrangørsenteret.

Ved 12 måneder (ut av studien), vil behandlende lege bestemme om han holder aspirin på ubestemt tid eller stopper det.

Følge opp:

Klinisk oppfølging vil bli utført etter 1, 3, 6 og 12 måneder med klinisk besøk og fysisk undersøkelse. Det kliniske besøket vil omfatte spesifikk vurdering av trombotiske hendelser og blødningshendelser samt generelle bivirkninger (AE) og alvorlige bivirkninger (SAE) (se vedlegg B) I disse kliniske besøkene vil vi spesifikt be om samtidig behandling, seponering av forsøkspersoner etter evt. behandling med studiemedisin, tilbaketrekking av samtykke, overdose medikament eller risiko for graviditet.

Etter 3 og 12 måneder vil etterforskerne også samle generelle laboratorietester, inkludert hemoglobin, antall blodplater, koagulasjonsstatus og nyrefunksjon.

Bildeoppfølging vil inkludere seriell TEE- eller CT-skanning 1, 3 og 12 måneder etter indeksprosedyren for å øke sensitiviteten til trombosedeteksjon på enheten. Siden TEE/CT-skanning ved 3 måneder betraktes som en standardbehandling etter LAAO, kan bare 1 og 12 måneders TEE/CT-skanning anses som tilleggsdiagnosetester.

Ved enhver klinisk tromboembolisk hendelse, trombose av enheten eller større blødninger (utfall inkludert i det primære resultatet), vil antitrombotisk behandling fortsette, stoppes eller endres i henhold til behandlende leges kriterier.

Definisjoner:

Suksessen til prosedyren vil bli definert som implantasjon av LAAO-enheten uten noen større komplikasjoner inkludert død, hjerneslag eller komplikasjoner som krever kirurgisk eller endovaskulær behandling.

For å evaluere prosedyresikkerheten vil etterforskerne inkludere alle kliniske hendelser i sykehusinnleggelsen eller de første 7 dagene etter prosedyren. For dette formålet vil kliniske hendelser defineres etter VARC-konsensus (Valve Academic Research Consortium)22 som inkluderer: dødelighet av alle årsaker, hjerteinfarkt, slag (iskemisk og hemorragisk) eller forbigående iskemisk angrep, systemisk emboli, større blødninger og prosedyrekomplikasjoner som f.eks. som embolisering av enheten, alvorlig perikardiell effusjon eller vaskulære komplikasjoner. I tillegg vil alle andre alvorlige uønskede hendelser som oppstår etter forsøkspersonens skriftlige samtykke til å delta i studien gjennom 30 dager etter seponering av dosering, rapporteres til BMS Worldwide Safety. Det primære endepunktet vil kun inkludere hendelser etter sykehusinnleggelse og minst 7 dager etter indeksprosedyren for å unngå skjevheten forårsaket av potensielle komplikasjoner under prosedyren og ikke relatert til den medisinske behandlingen.

Større blødningsdefinisjon vil være basert på Bleeding Academic Research Consortium23, tilsvarende type 3 og 5: type 3a, blødning med hemoglobinfall på 3 til 5 g/dl eller behov for blodoverføring; type 3b, blødning med hemoglobin dråpe >5 g/dl, hjertetamponade eller blødning som krever kirurgisk inngrep (hud, dental, nese og hemorroider ekskludert) eller intravenøse vasoaktive legemidler; 3c, intrakraniell blødning (mikrohematomer, intraspinal eller hemorragisk transformasjon ikke inkludert) eller intraokulær blødning som forstyrrer synet; type 5, dødelig blødning (type 5a, sannsynlig; type 5b, bekreftet).

Enhetstrombose vil bli definert som enhver trombe med diametre >1 mm og plassert over LAAO-enhetens overflate. Peri-enhetslekkasjer vil bli klassifisert i henhold til fargestrålebredden vurdert av TEE 14: triviell (<1 mm), mild (1-3 mm), eller relevant (> 3 mm). Komplett LAAO vil bli definert som fravær av relevant (>3 mm) lekkasje i siste TEE.

For å evaluere effekten av prosedyren når det gjelder forebygging av slag og blødning, vil den observerte årlige frekvensen av hendelser bli sammenlignet med den estimerte frekvensen basert på CHADS224, CHA2DS2-VASc24 og HAS-BLED25 skalaene.

Eksempelstørrelse:

Prøvestørrelsen er beregnet basert på frekvensen av observerte hendelser i de viktigste LAAO-registrene med ACP- eller Amulet-enhetene. Tatt i betraktning de nåværende indikasjonene for LAAC i Europa, vil vår studiepopulasjon ha mye høyere risiko enn populasjonene som er registrert i AF randomiserte studiene (testing NOAC). I tillegg er de forventede hendelsesratene overlegne de som er observert i de to randomiserte hovedstudiene (PROTECT AF og PREVAIL) ettersom målpopulasjonen har en absolutt eller relativ kontraindikasjon mot OAC. Etterforskerne har tatt en rate for større eller klinisk signifikant blødning på 15 % i DAPT-gruppen (kontrollgruppen) og en ekstra konservativ rate på 10 % for alle iskemiske endepunkter, vel vitende om at etterforskerne også vurderer TIA, trombose på enheten og PE-hendelser i vårt nåværende sammensatte endepunkt (som ikke ble tatt med i de siterte studiene. Dette gir en konservativ 24 % hendelsesrate per år for det primære endepunktet over tre måneder i kontrollgruppen. Siden etterforskerne mener at apixaban vil redusere både hemorragiske og iskemiske hendelser, forventer etterforskerne en hendelsesrate mellom 8 % og 10 % i apixaban-gruppen. For å finne en forskjell på 16 % i hendelsesratene mellom de to behandlingsstrategiene, ved å bruke en logrank test med et 5 % tosidig signifikansnivå, vil etterforskerne trenge 76 pasienter i hver gruppe (152 totalt) med over 80 % makt. For å kompensere pasientfrafall vil imidlertid totalt 160 pasienter inkluderes i studien.

4- PROSJEKTETS VIABILITET: For å inkludere 160 pasienter, må etterforskerne registrere tre spanske sentre i løpet av en 2-års periode. Hvert senter bør omfatte totalt 53 pasienter (27 pasienter per år). For øyeblikket er det flere sentre med det volumet av LAAO og forventes å øke i de neste årene.

5- RAPPORTERING AV BIVIRKNINGER Alle alvorlige bivirkninger (SAE) som oppstår etter forsøkspersonens skriftlige samtykke til å delta i studien gjennom 30 dager etter seponering av dosering, må rapporteres til BMS Worldwide Safety.

Uønskede hendelser:

En uønsket hendelse [AE] er definert som enhver ny uheldig medisinsk hendelse eller forverring av en eksisterende medisinsk tilstand hos en pasient eller klinisk undersøkelsesperson som har fått et undersøkelsesprodukt (medisinsk) og som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med denne behandlingen. En AE kan derfor være et hvilket som helst ugunstig og utilsiktet tegn (inkludert et unormalt laboratoriefunn, for eksempel), symptom eller sykdom som er tidsmessig assosiert med bruken av undersøkelsesproduktet, enten det anses relatert til undersøkelsesproduktet eller ikke.

Årsakssammenhengen til studiemedikamentet bestemmes av en lege og bør brukes til å vurdere alle uønskede hendelser (AE). Årsakssammenhengen kan være en av følgende:

Relatert: Det er en rimelig årsakssammenheng mellom administrering av studiemedisin og AE.

Ikke relatert: Det er ikke en rimelig årsakssammenheng mellom administrering av studiemedisin og AE.

Begrepet "rimelig årsakssammenheng" betyr at det er bevis som tyder på en årsakssammenheng.

Uønskede hendelser kan spontant rapporteres eller fremkalles under åpen avhør, undersøkelse eller evaluering av et emne. (For å forhindre skjevhet i rapporteringen, bør forsøkspersoner ikke avhøres angående den spesifikke forekomsten av en eller flere uønskede hendelser).

Alvorlige uønskede hendelser

En alvorlig bivirkning (SAE) er enhver uheldig medisinsk hendelse ved enhver dose som:

• resulterer i døden
• er livstruende (definert som en hendelse der personen var i fare for å dø på tidspunktet for hendelsen; det refererer ikke til en hendelse som hypotetisk kunne ha forårsaket døden hvis den var mer alvorlig)
• krever innleggelse på sykehus eller forårsaker forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse (se MERK*: nedenfor for unntak)
• resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/uførhet
• er en medfødt anomali/fødselsdefekt
• er en viktig medisinsk hendelse, definert som en medisinsk hendelse som kanskje ikke umiddelbart er livstruende eller resulterer i død eller sykehusinnleggelse, men som, basert på passende medisinsk og vitenskapelig vurdering, kan sette emnet i fare eller kan kreve intervensjon (f.eks. medisinsk, kirurgisk) for å forhindre et av de andre alvorlige utfallene som er oppført ovenfor. Eksempler på slike hendelser inkluderer, men er ikke begrenset til, intensiv behandling på en akuttmottak eller hjemme for allergisk bronkospasme; bloddyskrasier eller kramper som ikke resulterer i sykehusinnleggelse.
• Potensiell medikamentindusert leverskade (DILI) regnes også som en viktig medisinsk hendelse - se DILI-delen nedenfor for en definisjon av en potensiell DILI-hendelse.
• Mistenkt overføring av et smittestoff (f.eks. patogen eller ikke-patogen) via studiemedikamentet er en SAE.

• Selv om graviditet, overdose og kreft ikke alltid er alvorlig per regulatorisk definisjon, må disse hendelsene håndteres som SAE.

  • MERK: Følgende sykehusinnleggelser regnes ikke som SAE:

Et besøk til akuttmottaket eller annen sykehusavdeling som varer mindre enn 24 timer som ikke resulterer i innleggelse (med mindre det anses som en "viktig medisinsk hendelse" eller en livstruende hendelse) Elektiv kirurgi planlagt før signering av samtykke Innleggelser i henhold til protokoll for en planlagt medisinsk/kirurgisk prosedyre Rutinemessig helsevurdering som krever innleggelse for baseline/trend for helsestatus (f.eks. rutinemessig koloskopi) Medisinsk/kirurgisk innleggelse annet enn å avhjelpe dårlig helsetilstand som var planlagt før studiestart. Hensiktsmessig dokumentasjon kreves i disse tilfellene Innleggelse påtruffet for en annen livsomstendighet som ikke har noen betydning for helsetilstanden og som ikke krever medisinsk/kirurgisk inngrep (f.eks. mangel på bolig, økonomisk utilstrekkelighet, omsorgspersonens frist, familieforhold, administrative årsaker).

Uønskede hendelser av spesiell interesse: I denne studien skal følgende uønskede hendelser rapporteres til BMS, uavhengig av om disse rapportene klassifiseres som alvorlige eller uventede: Potensielle eller mistenkte tilfeller av leverskade inkludert men ikke begrenset til unormale leverprøver, gulsott , hepatitt eller kolestase

Uønskede hendelser av spesiell interesse

I denne studien skal følgende uønskede hendelser rapporteres til BMS, uavhengig av om disse rapportene er klassifisert som alvorlige eller uventede:

Potensielle eller mistenkte tilfeller av leverskade inkludert, men ikke begrenset til, leverprøveavvik, gulsott, hepatitt eller kolestase.

Innsamling og rapportering av alvorlige uønskede hendelser Etter forsøkspersonens skriftlige samtykke til å delta i studien, må alle SAE, enten relatert eller ikke relatert til studiemedikamentet, samles inn, inkludert de som antas å være assosiert med protokollspesifiserte prosedyrer. Alle SAE-er som oppstår i løpet av screeningsperioden og innen 30 dager etter avsluttet dosering må samles inn. Hvis det er aktuelt, må SAE-er samles inn som er relatert til en senere protokollspesifikk prosedyre (som oppfølging av hudbiopsi).

Utforskeren bør rapportere alle SAE som oppstår etter disse tidsperiodene som antas å være relatert til studiemedikamentet eller protokollspesifisert prosedyre.

En SAE-rapport bør fylles ut for enhver hendelse der det er tvil om dens alvorlighetsstatus.

Hvis etterforskeren mener at en SAE ikke er relatert til studiemedikamentet, men potensielt er relatert til forholdene i studien (som tilbaketrekking av tidligere behandling eller en komplikasjon av en studieprosedyre), bør forholdet spesifiseres i den narrative delen av SAE-rapportskjemaet.

SAE, enten det er relatert eller ikke relatert til studiemedikamentet, og graviditeter må rapporteres til BMS innen 24 timer/1 virkedag etter at du ble oppmerksom på hendelsen. SAE må registreres på enten CIOMS eller godkjent SAE-skjema; Graviditeter må rapporteres og sendes til BMS på et av følgende skjema(er): 1. CIOMS eller 2. BMS graviditetsovervåkingsskjema eller 3. Godkjent sted SAE-skjema.

SAE-e-postadresse: Worldwide.Safety@BMS.com SAE-faksnummer: 609-818-3804

Hvis kun begrenset informasjon er tilgjengelig i utgangspunktet, kreves det oppfølgingsrapporter. (Merk: Oppfølging av SAE-rapporter bør inneholde de samme etterforskerterm(er) som ble rapportert til å begynne med.) Hvis en pågående SAE endres i intensiteten eller forholdet til studiemedikamentet, eller hvis ny informasjon blir tilgjengelig, bør en oppfølging SAE-rapport sendes innen 24 timer til BMS (eller utpekt) ved å bruke samme prosedyre som ble brukt for å overføre den første SAE-rapporten .

Alle SAE-er bør følges til oppløsning eller stabilisering.

SAE-avstemming Utforskeren vil avstemme den kliniske databasen SAE-tilfeller som er overført til BMS Global Pharmacovigilance (GPV&E). Hyppigheten av avstemming vil bli bestemt før studiestart, men vil skje ikke mindre enn én gang før studiedatabasen låses. BMS GPV&E vil sende en e-post på forespørsel fra etterforskeren, GPV&E-avstemmingsrapporten. Forespørsler om avstemming skal sendes til aepbusinessprocess@bms.com. Dataelementene som er oppført på GPV&E-avstemmingsrapporten vil bli brukt til saksidentifikasjonsformål. Hvis etterforskeren fastslår at en sak ikke ble overført til BMS GPV&E, vil saken bli sendt umiddelbart.

Alle SAE-er skal samtidig fakses eller e-postes til BMS på:

Global Pharmacovigilance & Epidemiology Bristol-Myers Squibb Company Faksnummer: 609-818-3804 E-post: Worldwide.safety@bms.com

6- KVINNER MED BARNEFØRINGSPOTENSIALE (WOCBP)

Kvalifikasjonskriterier må adressere WOCBP og deres partnere.

1. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 24 timer før start av studiemedikamentet.
2. Kvinner må ikke amme
3. WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) for varigheten av behandling med studiemedikament(er) YY pluss 5 halveringstider for studiemedisin YY (XX dager) pluss 30 dager (varighet av eggløsningssyklus) for totalt sett XX dager etter fullføring av behandlingen.
4. Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) for varigheten av behandling med studiemedikament(er) YY pluss 5 halveringstider for studiemedikamentet (XX dager) pluss 90 dager (varighet av spermomsetning) i totalt XX dager etter fullført behandling.
5. Azoospermiske menn og WOCBP som kontinuerlig ikke er heteroseksuelt aktive er unntatt fra prevensjonskrav. Imidlertid må de fortsatt gjennomgå graviditetstesting som beskrevet i denne delen.

Etterforskere skal gi råd til WOCBP og mannlige forsøkspersoner som er seksuelt aktive med WOCBP om viktigheten av graviditetsforebygging og implikasjonene av en uventet graviditet. Svært effektive prevensjonsmetoder har en feilrate på < 1 % når de brukes konsekvent og riktig.

Som et minimum må forsøkspersonene godta bruken av én metode for svært effektiv prevensjon som er oppført nedenfor:

HØYEFFEKTIVE PREVENSJONSMETODER

• Mannlige kondomer med sæddrepende middel.
• Hormonelle prevensjonsmetoder inkludert kombinerte p-piller, vaginalring, injiserbare midler, implantater og intrauterine enheter (IUDs) slik som Mirena av WOCBP-person eller mannlige forsøkspersons WOCBP-partner Kvinnelige partnere til mannlige forsøkspersoner som deltar i studien kan bruke hormonbaserte prevensjonsmidler som en av akseptable prevensjonsmetoder siden de ikke vil motta studiemedisin
• IUDs, som ParaGard
• Tubal ligering
• Vasektomi.

• Fullstendig avholdenhet*

  • Fullstendig avholdenhet er definert som fullstendig unngåelse av heteroseksuelt samleie og er en akseptabel form for prevensjon for alle studiemedikamenter. Kvinnelige forsøkspersoner må fortsette å ha graviditetstester. Akseptable alternative metoder for svært effektiv prevensjon må diskuteres i tilfelle forsøkspersonen velger å gi avkall på fullstendig avholdenhet

KVINNER MED BARNEFØRENDE POTENSIALE (WOCBP) A Kvinner i fertil alder (WOCBP) er definert som enhver kvinne som har opplevd menarke og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) og ikke er postmenopausal. Menopause er definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne over 45 år i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker. I tillegg må kvinner under 55 år ha et serumfollikkelstimulerende hormon, (FSH) nivå > 40mIU/ml for å bekrefte overgangsalderen.

• Kvinner behandlet med hormonerstatningsterapi (HRT) har sannsynligvis kunstig undertrykte FSH-nivåer og kan kreve en utvaskingsperiode for å oppnå et fysiologisk FSH-nivå. Varigheten av utvaskingsperioden er en funksjon av typen HRT som brukes. Varigheten av utvaskingsperioden nedenfor er foreslåtte retningslinjer, og etterforskerne bør bruke sin dømmekraft til å sjekke serum FSH-nivåer. Hvis serum-FSH-nivået er >40 mIU/ml til enhver tid under utvaskingsperioden, kan kvinnen betraktes som postmenopausal:

  • 1 uke minimum for vaginale hormonelle produkter (ringer, kremer, geler)
  • Minimum 4 uker for transdermale produkter

  • Minimum 8 uker for orale produkter Andre parenterale produkter kan kreve utvaskingsperioder så lenge som 6 måneder. Ikke aktuelt.

    7- FORESPØRT FOND (Formål):

    1- Finansiering til studieforsikring. 2- Finansiering av økonomisk støtte til sentre for arbeidet som kommer fra inkludering av pasienter og oppfølging (ekstra kliniske besøk og TEE).

    3- Finansiering til sentralisert vurdering (core-lab) av TEE under oppfølging.

    8- STUDIEUTDELER

Etterforskerne er overbevist om at et positivt resultat til fordel for apixaban vil ha stor innvirkning på det vitenskapelige samfunnet, da det vil demonstrere stoffets overlegenhet sammenlignet med dobbel antiplate-behandling når det gjelder effekt og sikkerhet i en populasjon med høy risiko for begge deler. kardio-emboliske og hemoragiske hendelser. I tillegg vil apixaban bli brukt i en veldig spesifikk setting som LAAO der ingen av de andre NOAC har blitt brukt.

Det er veldig viktig å markere at denne studien ikke prøver å vise LAAOs overlegenhet over NOACS. Faktisk er det motsatt da det kan demonstrere at apixaban tolereres veldig godt i en befolkning som har blitt kategorisert som ikke kvalifisert for OAC.