Estudio de apixabán frente a terapia antiplaquetaria dual después de la oclusión del apéndice auricular izquierdo (ADALA) (ADALA)

La fibrilación auricular no valvular (FANV) es la alteración del ritmo más frecuente en nuestro medio. Su incidencia se correlaciona con la edad; por lo que se espera un incremento significativo en los próximos años debido al progresivo envejecimiento de la población. Además, la FANV es responsable de hasta el 20% de todos los ictus isquémicos e implica un peor pronóstico en comparación con los ictus de otras etiologías1. La anticoagulación oral es el tratamiento estándar en pacientes con FANV para reducir los eventos embólicos. Los nuevos fármacos anticoagulantes (NOAC), incluidos los inhibidores directos de la trombina (dabigatrán2) y los inhibidores de Xa (apixabán3 y rivaroxabán4), han revelado un perfil más estable y seguro en comparación con el antagonista de la vitamina K. Sin embargo, estas nuevas moléculas aún tienen un mayor riesgo de sangrado (tasa anual de sangrado mayor y menor de 2,15-3,6% y 15-20% respectivamente) que podría limitar el uso en una gran cantidad de pacientes. De hecho, alrededor del 40% de los pacientes con indicación de ACO no la reciben a pesar de la introducción de NOAC5.

El cierre percutáneo de la orejuela auricular izquierda (OAI) está recomendado por las guías para pacientes con FANV y contraindicación para la anticoagulación oral6,7 El objetivo de la intervención es: primero reducir los accidentes cerebrovasculares causados ​​por trombos originados en la OAI) y segundo suprimir la terapia antitrombótica evitando el riesgo de sangrado asociado con el uso de estos medicamentos.

Hay dos dispositivos que se han utilizado para el cierre de la OAI en todo el mundo: el sistema WatchmanTM (Boston Scientific, Boston, Massachusetts, EE. UU.) y AmplatzerTM Cardiac Plug (ACP) (St. Jude Medical, Minneapolis, Minnesota, EE. UU.). Los datos actualmente disponibles provienen principalmente de los dos únicos ensayos aleatorios existentes hasta la fecha (PROTECT AF8 y PREVAIL9). En estos dos ECA, los pacientes tratados con el dispositivo Watchman no mostraron ser inferiores en cuanto a mortalidad y eventos tromboembólicos en comparación con los pacientes tratados con anticoagulación oral. En estos ensayos se incluyeron pacientes elegibles para anticoagulación oral y oclusión percutánea de la OAI (LAAO), situación poco frecuente en la práctica clínica habitual. Además, incluso los que se aleatorizaron al cierre de LAA fueron tratados con warfarina durante al menos seis semanas, lo que dificulta la evaluación del beneficio del cierre del apéndice en etapas tempranas.

El ACP es un dispositivo autoexpandible diseñado específicamente para cubrir completamente el ostium del apéndice. Comprende un lóbulo de nitinol y un disco conectado por una cintura central. No existen ensayos controlados aleatorios con este dispositivo, pero existe una gran experiencia en registros que incluyen principalmente pacientes con contraindicación formal para ACO10,11 A pesar de la creciente evidencia sobre esta técnica, existen varias preguntas que deben responderse: 1) Trombosis del dispositivo es una complicación rara, pero ha sido descrita con ambos dispositivos (Watchman y ACP) 10-13. La incidencia de trombosis del dispositivo oscila entre el 2 y el 17%, esta amplia variación puede deberse a un diagnóstico erróneo en algunas series, ya que la incidencia es mayor en aquellas series en las que se realizaron más ETE13,14. La relevancia de la trombosis del dispositivo no está clara; algunas series han demostrado falta de correlación entre la presencia de trombosis del dispositivo y el ictus (el 0,3% de las trombosis tienen traducción clínica) 12-14, pero la experiencia es limitada y la trombosis del dispositivo y el ictus siguen siendo una de las complicaciones más temidas. 2) La presencia de fugas peridispositivo durante el seguimiento aún tiene un significado incierto y dificulta la decisión de suspender la terapia antitrombótica. En la experiencia quirúrgica con escisión de orejuela durante la cirugía de válvula mitral, se observó que la escisión incompleta de la OI se asoció con una mayor tasa de eventos embólicos. Sin embargo, las publicaciones de oclusión percutánea de LAA (LAAO) no han mostrado una relación clara entre la presencia de fugas y los eventos clínicos (ictus o trombosis del dispositivo)14,15. 3) Otro punto de controversia radica en las recomendaciones antitrombóticas posteriores al procedimiento. Dado que la mayoría de las trombosis del dispositivo ocurren durante el primer trimestre después del cierre y han sido tratadas con éxito con heparina o LWMH, se ha postulado el uso de anticoagulación oral durante la fase inicial 8,9. Sin embargo, la mayoría de los pacientes tratados con LAAO tienen un alto riesgo de sangrado, y dado que la incidencia y el potencial embólico de la trombosis del dispositivo aún no están claros, hace difícil justificar el uso de anticoagulación en estos pacientes. Por otro lado, se ha utilizado la terapia antiplaquetaria dual (DAT) en base a la experiencia previa con stents coronarios. Sin embargo, a pesar de revelar una baja tasa de trombosis del dispositivo y accidente cerebrovascular, este protocolo no ha demostrado una reducción en el sangrado mayor12,14-16.

En resumen, la mejor terapia antitrombótica después del cierre de la OAI debe proporcionar un equilibrio entre la eficacia (para la prevención de la trombosis del dispositivo) y la seguridad (para la aparición de hemorragia mayor). Principalmente porque los pacientes tratados con terapia muestran un alto riesgo de eventos tromboembólicos (CHADS alto) y, concomitantemente, una alta incidencia de eventos hemorrágicos (HASBLED alto). Según datos de grandes registros de cierre de LAA14,16, las principales indicaciones para el cierre de orejuelas son el sangrado gastrointestinal e intracraneal, por lo tanto, pacientes con contraindicación absoluta o relativa para ACO. La tasa de hemorragia intracraneal o gastrointestinal con DAT es de hasta un 7%, siendo incluso superior a la OAC 17,18. Con el objetivo de reducir el riesgo de sangrado, los protocolos de cierre de OAI han intentado reducir el DAT a 3 meses, pero sin evidencia sólida. Mientras tanto, la introducción de NOAC ha abierto un nuevo espectro de opciones terapéuticas. Entre esta nueva generación de moléculas antitrombóticas, Apixaban ha mostrado un muy buen perfil de seguridad y eficacia con una baja tasa de eventos isquémicos y hemorrágicos3. Además, Apixabán ya se ha utilizado para tratar la AAI y la trombosis del dispositivo con éxito19. En este sentido, creemos que Apixabán mejoraría las tasas de eficacia (reduciendo la trombosis del dispositivo) y seguridad (con menor tasa de sangrado) en comparación con DAT después del cierre percutáneo de LAA. De hecho, la terapia antitrombótica post-LAAO no se administra para tratar ningún trombo; se da sólo para prevenir su formación. En este sentido, tanto 2,5 mg como 5 mg/12h de Apixabán se han mostrado eficaces en la prevención de la trombosis venosa profunda (TVP)20 e incluso la dosis baja de Apixabán se ha mostrado eficaz para tratar el trombo LAA21. Dado que algunos pacientes sometidos a LAAO presentan un perfil extremadamente frágil y muchos pacientes han sangrado con diferentes estrategias de ACO, incluidos los NACO, proponemos una estrategia de 2,5 o 5 mg/12 h de Apixaban en función del riesgo hemorrágico esperado, ya que proporcionaría el mejor equilibrio entre eficacia en la prevención de la formación de trombos y evitar cualquier tipo de sangrado durante los primeros 3 meses después de la LAAO.

Hipótesis:

El tratamiento con Apixabán (5mg/12h o 2,5mg/12h en casos puntuales) durante los 3 primeros meses seguido de aspirina antiagregante plaquetario único 80-100 mg/día durante 9 meses tras el cierre de la OAI aportará una mayor eficacia (para la prevención de eventos tromboembólicos clínicos y trombosis del dispositivo) y seguridad (por la incidencia de hemorragia mayor) que el tratamiento con terapia antiplaquetaria dual (aspirina + clopidogrel) durante los primeros 3 meses seguido de aspirina antiplaquetaria única 80-100 mg/día durante 9 meses. La justificación para implementar una terapia más intensiva durante los primeros 3 meses después de LAAO responde al período de mayor riesgo de formación de trombos. La duración del tratamiento (DAPT o apixabán durante 3 meses y luego SAPT) se basa en la práctica clínica habitual tal y como se describe en los principales registros LAAO (registro multicéntrico ACP, EWOLUTION o estudio Amulet Observational).

Objetivos:

Demostrar superioridad de una estrategia de anticoagulación con apixaban 5mg/2,5mg bid en comparación con el estándar de atención actual (terapia antiplaquetaria dual) después de LAAO en pacientes con FANV.

Criterio de valoración principal Comparar la eficacia (para la prevención de eventos tromboembólicos clínicos y trombosis del dispositivo) y la seguridad (para la incidencia de hemorragia mayor) con Apixabán frente a la terapia antiplaquetaria dual (aspirina + clopidogrel) durante los primeros 3 meses después de la terapia antiplaquetaria única aspirina 80-100 mg/día durante 9 meses en ambos grupos después del cierre de LAA.

3- MÉTODOS: El estudio se realizará de acuerdo con la buena práctica clínica y el comité de ética institucional en cumplimiento del protocolo y con personal calificado para cada función.

Diseño del estudio Este es un ensayo controlado, aleatorizado, abierto y multicéntrico de fase IV que compara la eficacia y la seguridad de Apixaban frente a DAT después de la oclusión de LAA (LAAO).

Criterios de inclusión:

• Edad > 18 años
• FANV (paroxística, persistente o permanente)

• Puntuación CHADS2 ≥1 o puntuación CHA2DS2-VASc ≥2

  • Anatomía adecuada para cierre de OAI y contraindicación para OAC (absoluta o relativa).
• Capaz de dar su consentimiento informado y ser objeto de seguimiento (teléfono y visita clínica)

Criterio de exclusión:

• Pacientes con prótesis mecánicas, evidencia de trombo, ateroma aórtico complejo o enfermedad carotídea sintomática
• Contraindicación para estudios de ETE
• Plaquetas <40000
• Contraindicación absoluta a Apixabán durante 3 meses (insuficiencia renal grave con Cl. creat < 15 ml/h o enfermedad hepática grave Niño B o C) o alergia al fármaco.

Contraindicación para cualquier forma de anticoagulación o terapia antiplaquetaria.

• Pacientes con antecedentes de abuso de drogas o alcohol, o razones psicosociales que impidan el seguimiento del paciente.
• Mujeres en edad fértil (WOCB) (Consulte la página .

Puntos finales:

Primario:

- Combinado de eficacia (prevención de eventos tromboembólicos y trombosis del dispositivo) y seguridad (incidencia de sangrado mayor) a los 3 meses con ambas estrategias.

Secundario:

• Combinado de eficacia (prevención de eventos tromboembólicos y trombosis del dispositivo) y seguridad (incidencia de sangrado mayor) a los 12 meses con ambas estrategias.
• Diferencias de trombosis del dispositivo entre las dos estrategias.
• Principales diferencias de sangrado entre las dos estrategias.
• Cualquier diferencia sangrante entre las dos estrategias.

Protocolo de estudio:

Tras establecer la indicación de LAAO, se realizará una ecocardiografía transesofágica (ETE) para descartar trombo intracardíaco y medir/evaluar la anatomía de la OAI.

Si el paciente es un candidato clínico y anatómico válido para LAAO, se le explicará y propondrá el estudio y se obtendrá el consentimiento informado. Si el paciente acepta y firma el consentimiento, la aleatorización se realizará después de LAAO (ver secciones siguientes). Antes de la aleatorización, se realizarán y recopilarán las características iniciales, las pruebas generales de laboratorio y el examen físico básico.

Una hora antes de la intervención se administrará antibiótico profiláctico (cefalosporina o vancomicina en caso de alergia betalactámica). El procedimiento se realizará bajo anestesia general o sedación profunda y guiado por ETE. El acceso vascular se obtendrá desde la vena femoral derecha o izquierda y el acceso LAA después de la punción transeptal. Una vez logrado el acceso a la aurícula izquierda, se administrará un bolo de 100 UI/kg de heparina ev para alcanzar un tomo de coagulación activado (ACT) ≥ 250 segundos. Si el paciente no estaba en tratamiento con aspirina antes de la intervención, se administrará un bolo de 1gr de Inyesprin durante la intervención. El procedimiento se guiará por fluoroscopia y TEE, lo que permitirá la medición adicional de LAA, la evaluación de la vida útil de los catéteres y la posición del dispositivo, así como la detección temprana de complicaciones del procedimiento, como el derrame pericárdico.

Un día después del procedimiento se realizará una ecocardiografía transtorácica (ETT) para descartar derrame pericárdico o embolización del dispositivo. Si no hay complicación, el paciente será dado de alta al día siguiente.

Tratamiento antitrombótico:

Una vez que LAAO se realice con éxito, el paciente será aleatorizado 1:1 a una de las dos estrategias de tratamiento. La aleatorización se realizará a través de un sitio web en línea dedicado. Para procedimientos fallidos (dispositivo LAAO no implantado), no se realizará la aleatorización.

Cuatro horas después del procedimiento y dependiendo del grupo de tratamiento asignado, los pacientes recibirán una primera dosis de apixabán (5 mg o 2,5 mg*) o clopidogrel (600 mg). Posteriormente los pacientes recibirán:

Grupo 1: Apixabán* (5 o 2,5 mg/12h*) durante los 3 primeros meses tras LAAO seguido de aspirina 80-100 mg/día durante 9 meses.

Grupo 2: Aspirina 80-100 mg/día + clopidogrelª 75 mg/día seguido de aspirina 80-100 mg/día durante 9 meses# menor dosis de apixabán (2,5 mg/12h). A los efectos de este estudio, también se puede considerar el uso de 2,5 mg/12 h en pacientes con un mayor riesgo de hemorragia esperado (es decir, pacientes con sangrado previo con NOAC, pacientes con sangrado GI previo, pacientes con sangrado intracraneal previo, pacientes con sangrado recurrente de cualquier otro territorio) a menos que esos pacientes cumplan contraindicaciones absolutas para el uso de apixabán. ** ª Los pacientes con sangrado intracraneal previo del Grupo 2 recibirán aspirina 80-100 mg/día como terapia única.

Se entiende que apixabán (5 y 2,5/12 h) será proporcionado y etiquetado por la empresa sin costes adicionales. El proceso de almacenamiento, distribución y destrucción será realizado por el centro organizador.

A los 12 meses (fuera del estudio), el médico tratante decidirá si mantiene la aspirina indefinidamente o la suspende.

Seguir:

El seguimiento clínico se realizará a 1, 3, 6 y 12 meses con visita clínica y exploración física. La visita clínica incluirá una evaluación específica de eventos trombóticos y hemorrágicos, así como eventos adversos generales (EA) y eventos adversos graves (SAE) (consulte el apéndice B). En estas visitas clínicas, solicitaremos específicamente los tratamientos concomitantes, la suspensión de los sujetos después de tratamiento con el fármaco del estudio, retirada del consentimiento, sobredosis del fármaco o riesgo de embarazo.

A los 3 y 12 meses, los investigadores también realizarán análisis generales de laboratorio, incluidos hemoglobina, recuento de plaquetas, estado de coagulación y función renal.

El seguimiento por imágenes incluirá TEE o tomografía computarizada en serie 1, 3 y 12 meses después del procedimiento índice para aumentar la sensibilidad de la detección de trombosis del dispositivo. Dado que la TEE/CT a los 3 meses se considera un estándar de atención después de la LAAO, solo la TEE/CT de 1 y 12 meses podrían considerarse pruebas de diagnóstico adicionales.

En caso de cualquier evento tromboembólico clínico, trombosis del dispositivo o sangrado mayor (resultados incluidos en el desenlace primario), se continuará, suspenderá o cambiará el tratamiento antitrombótico según el criterio del médico tratante.

Definiciones:

El éxito del procedimiento se definirá como la implantación del dispositivo LAAO sin ninguna complicación mayor incluyendo muerte, accidente cerebrovascular o cualquier complicación que requiera tratamiento quirúrgico o endovascular.

Para evaluar la seguridad del procedimiento, los Investigadores incluirán todos los eventos clínicos dentro de la hospitalización o los primeros 7 días posteriores al procedimiento. Para ello, los eventos clínicos se definirán siguiendo el consenso VARC (Valve Academic Research Consortium)22 que incluye: mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio, ictus (isquémico y hemorrágico) o accidente isquémico transitorio, embolia sistémica, hemorragia mayor y complicaciones del procedimiento tales como embolización del dispositivo, derrame pericárdico grave o complicaciones vasculares. Además, todos los demás eventos adversos graves que ocurran luego del consentimiento por escrito del sujeto para participar en el estudio durante los 30 días posteriores a la interrupción de la dosificación se informarán a BMS Worlwide Safety. El criterio principal de valoración solo incluirá eventos después de la hospitalización y al menos 7 días después del procedimiento índice para evitar el sesgo producido por posibles complicaciones durante el procedimiento y no relacionadas con el tratamiento médico.

La definición de sangrado mayor se basará en el Bleeding Academic Research Consortium23, correspondiente al tipo 3 y 5: tipo 3a, sangrado con descenso de hemoglobina de 3 a 5 g/dl o necesidad de transfusión de sangre; tipo 3b, sangrado con descenso de hemoglobina > 5 g/dl, taponamiento cardíaco o sangrado que requiere intervención quirúrgica (excluyendo la piel, dental, nasal y hemorroides) o fármacos vasoactivos intravenosos; 3c, hemorragia intracraneal (microhematomas, transformación intraespinal o hemorrágica no incluida) o hemorragia intraocular que interfiere con la visión; tipo 5, hemorragia mortal (tipo 5a, probable; tipo 5b, confirmado).

La trombosis del dispositivo se definirá como cualquier trombo con diámetros > 1 mm y ubicado sobre la superficie del dispositivo LAAO. Las fugas alrededor del dispositivo se clasificarán según el ancho del chorro de color evaluado por TEE 14: triviales (<1 mm), leves (1-3 mm) o relevantes (> 3 mm). La LAAO completa se definirá como la ausencia de cualquier fuga relevante (> 3 mm) en el último ETE.

Para evaluar el impacto del procedimiento en términos de prevención de ictus y hemorragias, se comparará la tasa anual de eventos observada con la tasa estimada en base a las escalas CHADS224, CHA2DS2-VASc24 y HAS-BLED25.

Tamaño de la muestra:

El tamaño de la muestra se ha calculado en base a la tasa de eventos observados en los principales registros de LAAO con los dispositivos ACP o Amulet. Teniendo en cuenta las indicaciones actuales para LAAC en Europa, nuestra población de estudio tendrá un riesgo mucho mayor que las poblaciones inscritas en los estudios aleatorizados de FA (prueba de NOAC). Además, las tasas de eventos esperadas son superiores a las observadas en los dos estudios aleatorizados principales (PROTECT AF y PREVAIL) ya que la población diana tiene una contraindicación absoluta o relativa a los ACO. Los investigadores han tomado una tasa de hemorragia mayor o clínicamente significativa del 15 % en el grupo TAPD (grupo de control) y una tasa conservadora adicional del 10 % para todos los criterios de valoración isquémicos, sabiendo que los investigadores también consideran AIT, trombosis en el dispositivo y Eventos de EP en nuestro criterio de valoración compuesto actual (que no se tuvieron en cuenta en los estudios citados. Esto genera una tasa conservadora de eventos del 24 % por año para el criterio principal de valoración durante tres meses en el grupo de control. Dado que los investigadores creen que apixaban reducirá los eventos hemorrágicos e isquémicos, los investigadores esperan una tasa de eventos entre el 8 % y el 10 % en el grupo de apixaban. Para encontrar una diferencia del 16 % en las tasas de eventos entre las dos estrategias de tratamiento, utilizando una prueba de rango logarítmico con un nivel de significación bilateral del 5 %, los investigadores necesitarán 76 pacientes en cada grupo (152 en total) con más del 80 % poder. Sin embargo, para compensar el abandono de los pacientes, se incluirán en el estudio un total de 160 pacientes.

4- VIABILIDAD DEL PROYECTO: Para incluir 160 pacientes, los investigadores necesitan reclutar tres centros españoles durante un período de 2 años. Cada centro debe incluir un total de 53 pacientes (27 pacientes por año). Actualmente, hay varios centros con ese volumen de LAAO y se espera que aumente en los próximos años.

5- INFORME DE EVENTOS ADVERSOS Todos los eventos adversos graves (SAEs) que ocurren después del consentimiento por escrito del sujeto para participar en el estudio hasta 30 días después de la interrupción de la dosificación deben informarse a BMS Worldwide Safety.

Eventos adversos:

Un Evento Adverso [EA] se define como cualquier evento médico adverso nuevo o empeoramiento de una condición médica preexistente en un paciente o sujeto de investigación clínica al que se le administró un producto (medicamento) en investigación y que no necesariamente tiene una relación causal con este tratamiento. Por lo tanto, un AA puede ser cualquier signo desfavorable y no intencionado (incluido un hallazgo anormal de laboratorio, por ejemplo), síntoma o enfermedad asociado temporalmente con el uso del producto en investigación, ya sea que se considere relacionado o no con el producto en investigación.

La relación causal con el fármaco del estudio la determina un médico y debe utilizarse para evaluar todos los eventos adversos (EA). La relación causal puede ser una de las siguientes:

Relacionado: existe una relación causal razonable entre la administración del fármaco del estudio y el EA.

No relacionado: no existe una relación causal razonable entre la administración del fármaco del estudio y el AA.

El término "relación causal razonable" significa que hay evidencia que sugiere una relación causal.

Los eventos adversos se pueden informar o provocar espontáneamente durante el interrogatorio abierto, el examen o la evaluación de un sujeto. (Para evitar el sesgo de notificación, no se debe preguntar a los sujetos sobre la ocurrencia específica de uno o más eventos adversos).

Eventos adversos graves

Un evento adverso grave (SAE, por sus siglas en inglés) es cualquier evento médico adverso en cualquier dosis que:

• resulta en la muerte
• pone en peligro la vida (definido como un evento en el que el sujeto estaba en riesgo de muerte en el momento del evento; no se refiere a un evento que hipotéticamente podría haber causado la muerte si fuera más grave)
• requiere hospitalización como paciente internado o provoca la prolongación de la hospitalización existente (consulte la NOTA*: a continuación para conocer las excepciones)
• resulta en una discapacidad/incapacidad persistente o significativa
• es una anomalía congénita/defecto de nacimiento
• es un evento médico importante, definido como un evento médico que puede no ser una amenaza inmediata para la vida o resultar en la muerte u hospitalización pero, según el juicio médico y científico apropiado, puede poner en peligro al sujeto o puede requerir intervención (por ejemplo, médica, quirúrgica) para prevenir uno de los otros resultados graves enumerados anteriormente. Los ejemplos de tales eventos incluyen, entre otros, tratamiento intensivo en un departamento de emergencias o en el hogar por broncoespasmo alérgico; discrasias sanguíneas o convulsiones que no resultan en hospitalización.
• La lesión hepática potencial inducida por fármacos (DILI, por sus siglas en inglés) también se considera un evento médico importante; consulte la sección DILI a continuación para obtener una definición de un evento DILI potencial.
• La sospecha de transmisión de un agente infeccioso (p. ej., patógeno o no patógeno) a través del fármaco del estudio es un SAE.

• Aunque el embarazo, la sobredosis y el cáncer no siempre son graves según la definición reglamentaria, estos eventos deben tratarse como SAE.

  • NOTA: Las siguientes hospitalizaciones no se consideran SAE:

Una visita a la sala de emergencias u otro departamento del hospital que dure menos de 24 horas y que no resulte en un ingreso (a menos que se considere un "evento médico importante" o un evento que ponga en peligro la vida) Cirugía electiva planificada antes de firmar el consentimiento Admisiones según el protocolo para un evento planificado procedimiento médico/quirúrgico Evaluación de salud de rutina que requiere ingreso para el estado de salud inicial/tendencia (p. ej., colonoscopia de rutina) Ingreso médico/quirúrgico que no sea para remediar el estado de salud planificado antes del ingreso al estudio. Se requiere la documentación adecuada en estos casos Admisión encontrada por otra circunstancia de la vida que no afecta el estado de salud y no requiere intervención médica/quirúrgica (p. ej., falta de vivienda, insuficiencia económica, relevo del cuidador, circunstancias familiares, razón administrativa).

Eventos adversos de especial interés: En este estudio, los siguientes eventos adversos deben informarse a BMS, independientemente de si estos informes se clasifican como graves o inesperados: Casos potenciales o sospechosos de daño hepático, incluidos, entre otros, anomalías en las pruebas hepáticas, ictericia , hepatitis o colestasis

Eventos adversos de especial interés

En este estudio, los siguientes eventos adversos deben informarse a BMS, independientemente de si estos informes se clasifican como graves o inesperados:

Casos potenciales o sospechados de daño hepático que incluyen, entre otros, anomalías en las pruebas hepáticas, ictericia, hepatitis o colestasis.

Recopilación e informe de eventos adversos graves Tras el consentimiento por escrito del sujeto para participar en el estudio, se deben recopilar todos los SAE, relacionados o no con el fármaco del estudio, incluidos los que se cree que están asociados con los procedimientos especificados en el protocolo. Se deben recopilar todos los SAE que ocurran durante el período de selección y dentro de los 30 días posteriores a la interrupción de la dosificación. Si corresponde, se deben recopilar SAE que se relacionen con cualquier procedimiento posterior específico del protocolo (como una biopsia de piel de seguimiento).

El investigador debe informar cualquier SAE que ocurra después de estos períodos de tiempo que se crea que está relacionado con el fármaco del estudio o el procedimiento especificado en el protocolo.

Se debe completar un informe SAE para cualquier evento en el que exista duda sobre su estado de gravedad.

Si el investigador cree que un SAE no está relacionado con el fármaco del estudio, pero está potencialmente relacionado con las condiciones del estudio (como el retiro de una terapia anterior o una complicación de un procedimiento del estudio), la relación debe especificarse en la sección narrativa. del Formulario de Informe SAE.

Los SAE, relacionados o no con el fármaco del estudio, y los embarazos deben informarse a BMS dentro de las 24 horas/1 día hábil después de darse cuenta del evento. Los SAE deben registrarse en el formulario SAE del CIOMS o del sitio aprobado; Los embarazos deben informarse y enviarse a BMS en cualquiera de los siguientes formularios: 1. CIOMS o 2. Formulario de vigilancia de embarazos de BMS o, 3. Formulario SAE del sitio aprobado.

Dirección de correo electrónico SAE: Worldwide.Safety@BMS.com Número de fax SAE: 609-818-3804

Si inicialmente solo se dispone de información limitada, se requieren informes de seguimiento. (Nota: los informes de SAE de seguimiento deben incluir los mismos términos del investigador informados inicialmente). Si un SAE en curso cambia en su intensidad o relación con el fármaco del estudio o si hay nueva información disponible, se debe enviar un informe SAE de seguimiento dentro de las 24 horas al BMS (o la persona designada) utilizando el mismo procedimiento utilizado para transmitir el informe SAE inicial. .

Todos los SAE deben seguirse hasta su resolución o estabilización.

Reconciliación de SAE El investigador reconciliará la base de datos clínica de casos de SAE transmitidos a BMS Global Pharmacovigilance (GPV&E). La frecuencia de conciliación se determinará antes del comienzo del estudio, pero ocurrirá al menos una vez antes del bloqueo de la base de datos del estudio. BMS GPV&E enviará por correo electrónico, a pedido del investigador, el informe de conciliación de GPV&E. Las solicitudes de conciliación deben enviarse a aepbusinessprocess@bms.com. Los elementos de datos enumerados en el informe de conciliación de GPV&E se utilizarán con fines de identificación de casos. Si el investigador determina que un caso no se transmitió a BMS GPV&E, el caso se enviará de inmediato.

Todos los SAE deben enviarse simultáneamente por fax o correo electrónico a BMS a:

Farmacovigilancia y epidemiología global Bristol-Myers Squibb Company Número de fax: 609-818-3804 Correo electrónico: Worldwide.safety@bms.com

6- MUJERES EN POTENCIAL FÉRTIL (WOCBP)

Los criterios de elegibilidad deben abordar WOCBP y sus socios.

1. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
2. Las mujeres no deben estar amamantando
3. La WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones para los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con el fármaco del estudio YY más 5 vidas medias del fármaco del estudio YY (XX días) más 30 días (duración del ciclo ovulatorio) para un total de XX días posteriores a la finalización del tratamiento.
4. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con el fármaco del estudio YY más 5 vidas medias del fármaco del estudio (XX días) más 90 días (duración del recambio de esperma) por un total de XX días después de la finalización del tratamiento.
5. Los varones azoospérmicos y WOCBP que continuamente no son heterosexualmente activos están exentos de los requisitos anticonceptivos. Sin embargo, aún deben someterse a pruebas de embarazo como se describe en esta sección.

Los investigadores asesorarán a WOCBP y a los sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre la importancia de la prevención del embarazo y las implicaciones de un embarazo inesperado. Los investigadores deberán asesorar a WOCBP y a los sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos tienen una tasa de falla de <1% cuando se usan de manera consistente y correcta.

Como mínimo, los sujetos deben estar de acuerdo con el uso de un método anticonceptivo altamente efectivo como se indica a continuación:

MÉTODOS ANTICONCEPTIVOS ALTAMENTE EFICACES

• Condones masculinos con espermicida.
• Métodos hormonales de anticoncepción, incluidas las píldoras anticonceptivas orales combinadas, el anillo vaginal, los inyectables, los implantes y los dispositivos intrauterinos (DIU) como Mirena por el sujeto WOCBP o la pareja WOCBP del sujeto masculino Las parejas femeninas de los sujetos masculinos que participan en el estudio pueden usar anticonceptivos hormonales como uno de los métodos anticonceptivos aceptables ya que no recibirán el fármaco del estudio
• DIU, como ParaGard
• Ligadura de trompas
• Vasectomía.

• Abstinencia Completa*

  • La abstinencia completa se define como la evitación total de las relaciones heterosexuales y es una forma aceptable de anticoncepción para todos los fármacos del estudio. Las mujeres deben continuar realizándose pruebas de embarazo. Se deben discutir métodos alternativos aceptables de anticoncepción altamente efectiva en caso de que el sujeto decida renunciar a la abstinencia completa.

MUJERES EN POTENCIAL FÉRTIL (WOCBP) Una mujer en potencial fértil (WOCBP) se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) y no es posmenopáusica. La menopausia se define como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel sérico de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mUI/mL para confirmar la menopausia.

• Es probable que las mujeres tratadas con terapia de reemplazo hormonal (TRH) tengan niveles de FSH artificialmente suprimidos y pueden requerir un período de lavado para obtener un nivel de FSH fisiológico. La duración del período de lavado depende del tipo de TRH utilizado. La duración del período de lavado a continuación son pautas sugeridas y los investigadores deben usar su juicio al verificar los niveles de FSH en suero. Si el nivel de FSH en suero es >40 mUI/ml en cualquier momento durante el período de lavado, se puede considerar a la mujer posmenopáusica:

  • 1 semana mínimo para productos hormonales vaginales (anillos, cremas, geles)
  • Mínimo de 4 semanas para productos transdérmicos

  • Mínimo de 8 semanas para productos orales Otros productos parenterales pueden requerir períodos de lavado de hasta 6 meses. No aplica.

    7- FONDO SOLICITADO (Finalidad):

    1- Financiación del seguro de estudios. 2- Financiación del apoyo económico a los centros para las labores derivadas de la inclusión de pacientes y seguimiento (visitas clínicas adicionales y ETE).

    3- Financiamiento para evaluación centralizada (core-lab) de TEE durante el seguimiento.

    8- BENEFICIOS DE ESTUDIO

Los investigadores creen firmemente que un resultado positivo a favor de apixabán tendría un gran impacto en la comunidad científica, ya que demostraría la superioridad del fármaco en comparación con la terapia antiplaquetaria dual en términos de eficacia y seguridad en una población con alto riesgo de ambas. Eventos cardioembólicos y hemorrágicos. Además, apixaban se usaría en un entorno muy específico como LAAO en el que no se ha usado ninguno de los otros NOAC.

Es muy importante resaltar que el presente estudio no pretende mostrar la superioridad de LAAO sobre NOACS. De hecho, es todo lo contrario, ya que podría demostrar que apixaban es muy bien tolerado en una población que ha sido categorizada como no elegible para ACO.