Studie af Apixaban vs Dual Antiplatet Therapy efter venstre atriel vedhængsokklosering (ADALA) (ADALA)

Den ikke-valvulære atrieflimren (NVAF) er den mest almindelige rytmeforstyrrelse i vores midte. Dens forekomst er korreleret med alder; derfor forventes en betydelig stigning i de kommende år på grund af befolkningens progressive aldring. Desuden er NVAF ansvarlig for op til 20 % af alle iskæmiske slagtilfælde og indebærer en dårligere prognose sammenlignet med slagtilfælde på grund af andre ætiologier1 Oral antikoagulering er standardbehandlingen på patienter med NVAF for at reducere emboliske hændelser. De nye antikoagulerende lægemidler (NOAC) inklusive de direkte trombinhæmmere (dabigatran2) og Xa-hæmmere (apixaban3 og rivaroxaban4) har afsløret en mere stabil og sikker profil sammenlignet med vitamin K-antagonist. Disse nye molekyler har dog stadig en øget risiko for blødning (årlig hyppighed af større og mindre blødninger på henholdsvis 2,15-3,6 % og 15-20 %), hvilket kan begrænse brugen hos en stor mængde patienter. Faktisk får omkring 40 % af patienter med indikation for OAC ikke på trods af indførelsen af ​​NOAC5.

Perkutan lukning af venstre atriale appendage (LAA) anbefales af retningslinjerne for patienter med NVAF og kontraindikation for oral antikoagulering6,7 Formålet med interventionen er: først at reducere slagtilfælde forårsaget af trombe med oprindelse i LAA) og for det andet suppression af antitrombotisk behandling undgå risikoen for blødning forbundet med brugen af ​​disse lægemidler.

Der er to enheder, der er blevet brugt til LAA-lukning på verdensplan: WatchmanTM-systemet (Boston Scientific, Boston, Massachusetts, USA) og AmplatzerTM Cardiac Plug (ACP) (St. Jude Medical, Minneapolis, Minnesota, USA). De nuværende tilgængelige data kommer hovedsageligt fra de eneste to eksisterende randomiserede forsøg til dato (PROTECT AF8 og PREVAIL9). I disse to RCT viste patienter, der blev behandlet med Watchman-apparatet, ikke at være ringere med hensyn til dødelighed og tromboemboliske hændelser sammenlignet med de patienter, der blev behandlet med oral antikoagulering. I disse forsøg blev patienter, der var kvalificerede til oral antikoagulering og perkutan LAA-okklusion (LAAO), inkluderet, en usædvanlig situation i rutinemæssig klinisk praksis. Desuden blev selv dem, der var randomiseret til LAA-lukning, behandlet med warfarin i mindst seks uger, hvilket gjorde det vanskeligt at vurdere fordelen ved vedhængslukning i tidlige stadier.

ACP er en selvekspanderende enhed, der er specielt designet til fuldstændigt at dække vedhængets ostium. Den består af en nitinol-lap og en disk forbundet med en central talje. Der er ingen randomiserede kontrollerede forsøg med denne enhed, men der er stor erfaring i registre, der hovedsageligt omfatter patienter med formel kontraindikation mod OAC10,11 På trods af den voksende evidens om denne teknik, er der flere spørgsmål, der skal besvares: 1) Enhedstrombose er en sjælden komplikation, men den er blevet beskrevet med begge enheder (Watchman og ACP) 10-13. Hyppigheden af ​​enhedstrombose varierer mellem 2 og 17 %, denne store variation kan skyldes fejldiagnosticering i nogle serier, da forekomsten er højere i de serier, hvor der blev udført flere TEE13,14. Relevansen af ​​enhedens trombose er uklar; nogle serier har vist en manglende korrelation mellem tilstedeværelsen af ​​enhedstrombose og slagtilfælde (i0,3% af tromboserne har klinisk translation) 12-14, men erfaringen med dens begrænsede og enhedstrombose og slagtilfælde forbliver en af ​​de mest frygtede komplikationer. 2) Tilstedeværelsen af ​​peri-device lækager under opfølgning har stadig en usikker betydning og vanskeliggør beslutningen om at stoppe antitrombotisk behandling. I den kirurgiske erfaring med appendage excision under mitralklapkirurgi blev det observeret, at ufuldstændig excision af OI var forbundet med en højere frekvens af emboliske hændelser. Imidlertid har LAA perkutan okklusion (LAAO) publikationer ikke vist en klar sammenhæng mellem tilstedeværelsen af ​​lækager og kliniske hændelser (slagtilfælde eller apparattrombose)14,15. 3) Et andet kontroversielt punkt ligger i de antitrombotiske anbefalinger efter proceduren. Da det meste af enhedens tromboser forekommer i første trimester efter lukning og er blevet behandlet med heparin eller LWMH, er brugen af ​​oral antikoagulering i den indledende fase blevet postuleret 8,9. Imidlertid har de fleste af de patienter, der behandles med LAAO, en høj risiko for blødning, og da forekomsten og det emboliske potentiale af apparatstrombose forbliver uklart, gør det vanskeligt at retfærdiggøre brugen af ​​antikoagulering på disse patienter. På den anden side er dobbelt antiblodpladebehandling (DAT) blevet anvendt baseret på tidligere erfaringer med koronarstents. Men på trods af at den afslørede en lav apparat-trombose og slagtilfælde, har denne protokol ikke vist en reduktion af større blødninger12,14-16.

Sammenfattende skal den bedste antitrombotiske behandling efter LAA-lukning give en balance mellem effektivitet (til forebyggelse af tromboseanordning) og sikkerhed (for forekomsten af ​​større blødninger). Hovedsageligt fordi patienter behandlet med terapi viser en høj risiko for tromboemboliske hændelser (CHADS høj) og samtidig en høj forekomst af hæmoragiske hændelser (høj HASBLED). Ifølge data fra store LAA-lukningsregistre14,16 er hovedindikationerne for appendage-lukning gastrointestinal og intrakraniel blødning, derfor patienter med absolut eller relativ kontraindikation for OAC. Hyppigheden af ​​intrakraniel eller gastrointestinal blødning med DAT er op til 7 %, hvilket er endda højere end OAC 17,18. Med det formål at reducere risikoen for blødning har LAA lukkeprotokoller forsøgt at reducere DAT til 3 måneder, men uden solide beviser. I mellemtiden har introduktionen af ​​NOAC åbnet et nyt spektrum af terapeutiske muligheder. Blandt denne nye generation af antitrombotiske molekyler har Apixaban vist en rigtig god sikkerheds- og effektprofil med lav frekvens af iskæmiske og hæmoragiske hændelser3. Desuden er Apixaban allerede blevet brugt til at behandle LAA og apparattrombose med succes19. I denne henseende mener vi, at Apixaban ville forbedre hastighederne for effektivitet (reduktion af apparatets trombose) og sikkerhed (med lavere blødningshastighed) sammenlignet med DAT efter LAA perkutan lukning. Faktisk gives antitrombotisk behandling efter LAAO ikke til behandling af nogen trombe; det gives bare for at forhindre dets dannelse. I denne forstand har både 2,5 mg og 5 mg/12 timer Apixaban vist sig i form af forebyggelse af dyb venetrombose (DVT)20, og selv den lave dosis Apixaban har vist sig effektiv til behandling af LAA-trombus21. Da nogle patienter, der gennemgår LAAO har en ekstremt skrøbelig profil, og mange patienter har blødt med forskellige OAC-strategier, herunder NOAC'er, foreslår vi en strategi på 2,5 eller 5 mg/12 timer af Apixaban baseret på den forventede blødningsrisiko, da dette ville give den bedste balance mellem effektivitet til at forhindre trombedannelse og undgå enhver form for blødning i løbet af de første 3 måneder efter LAAO.

Hypotese:

Behandling med Apixaban (5 mg/12 timer eller 2,5 mg/12 timer i specifikke tilfælde) i løbet af de første 3 måneder efterfulgt af enkelt trombocythæmmende aspirin 80-100 mg/dag i 9 måneder efter LAA-lukning vil give større effekt (til forebyggelse af tromboemboliske hændelser kliniske og enhedstrombose) og sikkerhed (for forekomsten af ​​større blødninger) end behandling med dobbelt trombocythæmmende behandling (aspirin + clopidogrel) i løbet af de første 3 måneder efter efterfulgt af enkelt trombocythæmmende aspirin 80-100 mg/dag i 9 måneder. Begrundelsen for at implementere en mere intensiv terapi i løbet af de første 3 måneder efter LAAO reagerer på perioden med højere risiko for trombedannelse. Behandlingsvarighed (DAPT eller apixaban i 3 måneder og derefter SAPT) er baseret på almindelig klinisk praksis som beskrevet i de vigtigste LAAO registre (ACP multicenter registry, EWOLUTION eller Amulet Observational undersøgelse).

Mål:

At demonstrere overlegenheden af ​​en antikoagulationsstrategi med apixaban 5mg/2,5mg bud sammenlignet med den nuværende standard for pleje (dobbelt trombocythæmmende behandling) efter LAAO hos patienter med NVAF.

Primært endepunkt At sammenligne effektiviteten (til forebyggelse af kliniske tromboemboliske hændelser og apparatstrombose) og sikkerheden (for forekomsten af ​​større blødninger) med Apixaban versus dobbelt antitrombocytbehandling (aspirin + clopidogrel) i løbet af de første 3 måneder efter efterfulgt af enkelt trombocythæmmende aspirin 80-100 mg/dag i 9 måneder i begge grupper efter LAA-lukning.

3- METODER: Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med god klinisk praksis og den institutionelle etiske komité i overensstemmelse med protokollen og med personale, der er kvalificeret til hver enkelt opgave.

Studiedesign Dette er et fase IV multicenter randomiseret, åbent, kontrolleret forsøg, der sammenligner effektiviteten og sikkerheden af ​​Apixaban vs. DAT efter LAA-okklusion (LAAO).

Inklusionskriterier:

• Alder > 18 år
• NVAF (paroxysmal, vedvarende eller permanent)

• CHADS2-score ≥1 eller CHA2DS2-VASc-score ≥2

  • Tilstrækkelig anatomi til LAA-lukning og kontraindikation for OAC (absolut eller relativ).
• Kunne give informeret samtykke og blive fulgt op (telefon og klinisk besøg)

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med mekaniske proteser, tegn på trombe, kompleks aorta atherom eller symptomatisk carotissygdom
• Kontraindikation for TEE undersøgelser
• Blodplader <40000
• Absolut kontraindikation for Apixaban i 3 måneder (alvorlig nyresvigt med Cl. creat <15 ml/t eller svær leversygdom Barn B eller C) eller allergi over for lægemidlet.

Kontraindikation til enhver form for antikoagulation eller antiblodpladebehandling.

• Patienter med en historie med stof- eller alkoholmisbrug eller psykosociale årsager, der udelukker opfølgning af patienten.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCB) (Se side .

Slutpunkter:

Primær:

- Kombineret effekt (forebyggelse af tromboemboliske hændelser og trombose i enheden) og sikkerhed (større blødningsforekomst) efter 3 måneder med begge strategier.

Sekundær:

• Kombineret af effekt (forebyggelse af tromboemboliske hændelser og trombose i enheden) og sikkerhed (større blødningsforekomst) efter 12 måneder med begge strategier.
• Enhedstromboseforskelle mellem de to strategier.
• Store blødningsforskelle mellem de to strategier.
• Eventuelle blødningsforskelle mellem de to strategier.

Undersøgelsesprotokol:

Efter etablering af indikationen for LAAO vil der blive udført en transesophageal ekkokardiografi (TEE) for at udelukke intrakardial trombe og måle/vurdere LAA-anatomien.

Hvis patienten er en gyldig klinisk og anatomisk kandidat til LAAO, vil undersøgelsen blive forklaret og foreslået, og informeret samtykke vil blive indhentet. Hvis patienten accepterer og underskriver samtykket, vil randomisering blive udført efter LAAO (se følgende afsnit). Baseline karakteristika, generelle laboratorietests samt grundlæggende fysisk undersøgelse vil blive udført og indsamlet før randomisering.

En time før indgrebet vil der blive givet profylaktisk antibiotika (cephalosporin eller vancomicin ved betalaktamisk allergi). Indgrebet vil blive udført under generel anæstesi eller dyb sedation og TEE-vejledning. Vaskulær adgang vil blive opnået fra højre eller venstre lårbensvene og LAA-adgang efter transeptalpunktur. Når først adgang til venstre atrium er opnået, vil en bolus på 100 IE/kg ev heparin blive administreret for at nå en aktiveret koagulationstome (ACT) ≥250 sekunder. Hvis patienten ikke var under aspirinbehandling før interventionen, vil en bolus på 1gr Inyesprin blive givet under interventionen. Proceduren vil blive styret af fluoroskopi og TEE, som vil muliggøre yderligere LAA-måling, levetidsevaluering af katetre og enhedens position samt tidlig påvisning af proceduremæssige komplikationer såsom perikardiel effusion.

En dag efter proceduren udføres en transthorax ekkokardiografi (TTE) for at udelukke perikardiel effusion eller embolisering af enheden. Hvis der ikke er nogen komplikation, vil patienten blive udskrevet den følgende dag.

Antitrombotisk behandling:

Når LAAO er udført med succes, vil patienten blive randomiseret 1:1 til en af ​​de to behandlingsstrategier. Randomisering vil blive udført via en dedikeret online hjemmeside. For mislykkede procedurer (LAAO-enhed ikke implanteret) udføres randomisering ikke.

Fire timer efter proceduren og afhængigt af den tildelte behandlingsgruppe vil patienter modtage en første dosis apixaban (5 mg eller 2,5 mg*) eller clopidogrel (600 mg). Efterfølgende vil patienter modtage:

Gruppe 1: Apixaban* (5 eller 2,5 mg/12 timer*) i de første 3 måneder efter LAAO efterfulgt af aspirin 80-100 mg/dag i 9 måneder.

Gruppe 2: Aspirin 80-100 mg/dag + clopidogrelª 75 mg/dag efterfulgt af aspirin 80-100 mg/dag i 9 måneder# *Standarddosis af Apixaban vil være 5 mg/12 timer, medmindre den nuværende produktetikette anbefaler brug af lavere apixaban-dosis (2,5 mg/12 timer). Med henblik på denne undersøgelse kan brug af 2,5 mg/12 timer også overvejes til patienter med forventet øget blødningsrisiko (dvs. patienter med tidligere blødning med NOAC, patienter med tidligere gastrointestinale blødninger, patienter med tidligere intrakraniel blødning, patienter med tilbagevendende blødninger fra et hvilket som helst andet territorium), medmindre disse patienter opfylder absolutte kontraindikationer for brug af apixaban. ** ª Patienter med tidligere intrakraniel blødning i gruppe 2 vil modtage aspirin 80-100 mg/dag som enkeltbehandling.

Det er underforstået, at apixaban (5 og 2,5/12 timer) vil blive leveret og mærket af virksomheden uden yderligere omkostninger. Opbevaring, distribution og destruktion vil blive udført af arrangørcentret.

Efter 12 måneder (uden af ​​undersøgelsen) vil den behandlende læge beslutte, om han holder aspirin på ubestemt tid eller stopper det.

Opfølgning:

Klinisk opfølgning vil blive udført efter 1, 3, 6 og 12 måneder med et klinisk besøg og fysisk undersøgelse. Det kliniske besøg vil omfatte specifik vurdering af trombotiske og blødende hændelser samt generelle bivirkninger (AE) og alvorlige bivirkninger (SAE) (se bilag B) I disse kliniske besøg vil vi specifikt bede om samtidige behandlinger, seponering af forsøgspersoner efter evt. behandling med undersøgelsesmiddel, tilbagetrækning af samtykke, overdosis af lægemiddel eller risiko for graviditet.

Efter 3 og 12 måneder vil efterforskerne også indsamle generelle laboratorietests, herunder hæmoglobin, blodpladetal, koagulationsstatus og nyrefunktion.

Billeddiagnostisk opfølgning vil omfatte seriel TEE- eller CT-scanning 1, 3 og 12 måneder efter indeksproceduren for at øge følsomheden af ​​enhedens trombosedetektion. Da TEE/CT-scanning efter 3 måneder betragtes som en standardbehandling efter LAAO, kunne kun 1 og 12 måneders TEE/CT-scanning betragtes som yderligere diagnosetest.

I tilfælde af en klinisk tromboembolisk hændelse, trombose i enheden eller større blødning (udfald inkluderet i det primære resultat), vil antitrombotisk behandling blive fortsat, stoppet eller ændret i henhold til den behandlende læges kriterier.

Definitioner:

Succesen af ​​proceduren vil blive defineret som implantation af LAAO-enheden uden nogen større komplikation, herunder død, slagtilfælde eller enhver komplikation, der kræver kirurgisk eller endovaskulær behandling.

For at evaluere proceduremæssig sikkerhed vil efterforskerne inkludere alle kliniske hændelser inden for hospitalsindlæggelsen eller de første 7 dage efter proceduren. Til det formål vil kliniske hændelser defineres efter VARC-konsensus (Valve Academic Research Consortium)22, som omfatter: dødsfald af alle årsager, myokardieinfarkt, slagtilfælde (iskæmisk og hæmoragisk) eller forbigående iskæmisk anfald, systemisk emboli, større blødninger og proceduremæssige komplikationer som f.eks. som embolisering af enheden, alvorlig perikardiel effusion eller vaskulære komplikationer. Derudover vil alle andre alvorlige uønskede hændelser, der opstår efter forsøgspersonens skriftlige samtykke til at deltage i undersøgelsen gennem 30 dage efter seponering af dosering, blive rapporteret til BMS Worldwide Safety. Det primære endepunkt vil kun omfatte hændelser efter hospitalsindlæggelse og mindst 7 dage efter indeksproceduren for at undgå den skævhed, der er forårsaget af potentielle komplikationer under proceduren og ikke relateret til den medicinske behandling.

Større blødningsdefinition vil være baseret på Bleeding Academic Research Consortium23, svarende til type 3 og 5: type 3a, blødning med hæmoglobindråbe på 3 til 5 g/dl eller behov for blodtransfusion; type 3b, blødning med hæmoglobin dråbe på >5 g/dl, hjertetamponade eller blødning, der kræver kirurgisk indgreb (hud, dental, nasal og hæmorider udelukket) eller intravenøse vasoaktive lægemidler; 3c, intrakraniel blødning (mikrohæmatomer, intraspinal eller hæmoragisk transformation ikke inkluderet) eller intraokulær blødning, der forstyrrer synet; type 5, dødelig blødning (type 5a, sandsynlig; type 5b, bekræftet).

Enhedstrombose vil blive defineret som enhver trombe med diametre >1 mm og placeret over LAAO-enhedens overflade. Peri-enhedslækager vil blive klassificeret i henhold til farvestrålebredden vurderet af TEE 14: triviel (<1 mm), mild (1-3 mm) eller relevant (> 3 mm). Komplet LAAO vil blive defineret som fraværet af enhver relevant (>3 mm) lækage i den sidste TEE.

For at evaluere virkningen af ​​proceduren med hensyn til forebyggelse af slagtilfælde og blødning, vil den observerede årlige rate af hændelser blive sammenlignet med den estimerede rate baseret på CHADS224, CHA2DS2-VASc24 og HAS-BLED25 skalaerne.

Prøvestørrelse:

Prøvestørrelsen er blevet beregnet ud fra antallet af observerede hændelser i de vigtigste LAAO-registre med ACP- eller Amulet-enhederne. I betragtning af de nuværende indikationer for LAAC i Europa, vil vores undersøgelsespopulation have meget højere risiko end de populationer, der er indskrevet i AF randomiserede undersøgelser (testning af NOAC). Derudover er de forventede hændelsesrater overlegne i forhold til dem, der er observeret i de to hovedrandomiserede undersøgelser (PROTECT AF og PREVAIL), da målpopulationen har en absolut eller relativ kontraindikation over for OAC. Efterforskerne har taget en sats for større eller klinisk signifikant blødning på 15 % i DAPT-gruppen (kontrolgruppen) og en yderligere konservativ sats på 10 % for alle iskæmiske endepunkter, vel vidende at efterforskerne også overvejer TIA, trombose på enheden og PE-hændelser i vores nuværende sammensatte endepunkt (som ikke blev taget højde for i de citerede undersøgelser. Dette giver en konservativ hændelsesrate på 24 % om året for det primære endepunkt over tre måneder i kontrolgruppen. Da efterforskerne mener, at apixaban vil reducere både hæmoragiske og iskæmiske hændelser, forventer efterforskerne en hændelsesrate på mellem 8 % og 10 % i apixaban-gruppen. For at finde en forskel på 16 % i hændelsesraterne mellem de to behandlingsstrategier, ved at bruge en logrank test med et 5 % tosidet signifikansniveau, vil efterforskerne have brug for 76 patienter i hver gruppe (152 i alt) med over 80 % strøm. Men for at kompensere for patientfrafald vil i alt 160 patienter indgå i undersøgelsen.

4- PROJEKTEVNE: For at inkludere 160 patienter skal efterforskerne tilmelde tre spanske centre i løbet af en 2-årig periode. Hvert center bør omfatte i alt 53 patienter (27 patienter om året). I øjeblikket er der flere centre med den mængde LAAO og forventes at stige i de næste år.

5- RAPPORTERING AF BIVIRKNINGER Alle alvorlige bivirkninger (SAE'er), der opstår efter forsøgspersonens skriftlige samtykke til at deltage i undersøgelsen gennem 30 dage efter seponering af dosering, skal rapporteres til BMS Worldwide Safety.

Uønskede hændelser:

En uønsket hændelse [AE] er defineret som enhver ny uheldig medicinsk hændelse eller forværring af en allerede eksisterende medicinsk tilstand hos en patient eller klinisk forsøgsperson, der har fået indgivet et forsøgs- (lægemiddel)produkt, og som ikke nødvendigvis har en årsagssammenhæng med denne behandling. En AE kan derfor være et hvilket som helst ugunstigt og utilsigtet tegn (herunder f.eks. et unormalt laboratoriefund), symptom eller sygdom, der er tidsmæssigt forbundet med brugen af ​​forsøgsproduktet, uanset om det anses for at være relateret til forsøgsproduktet eller ej.

Årsagssammenhængen til undersøgelseslægemidlet bestemmes af en læge og bør bruges til at vurdere alle uønskede hændelser (AE'er). Årsagssammenhængen kan være en af ​​følgende:

Relateret: Der er en rimelig årsagssammenhæng mellem administration af undersøgelseslægemiddel og AE.

Ikke relateret: Der er ikke en rimelig årsagssammenhæng mellem administration af undersøgelseslægemiddel og AE.

Udtrykket "rimelig årsagssammenhæng" betyder, at der er beviser, der tyder på en årsagssammenhæng.

Bivirkninger kan spontant rapporteres eller fremkaldes under åben afhøring, undersøgelse eller evaluering af et emne. (For at forhindre indberetningsbias bør forsøgspersoner ikke udspørges om den specifikke forekomst af en eller flere uønskede hændelser).

Alvorlige uønskede hændelser

En alvorlig bivirkning (SAE) er enhver uønsket medicinsk hændelse ved enhver dosis, der:

• resulterer i døden
• er livstruende (defineret som en hændelse, hvor forsøgspersonen var i fare for at dø på tidspunktet for hændelsen; det henviser ikke til en hændelse, der hypotetisk kunne have forårsaget døden, hvis den var mere alvorlig)
• kræver indlæggelse på hospital eller forårsager forlængelse af eksisterende indlæggelse (se BEMÆRK*: nedenfor for undtagelser)
• resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet
• er en medfødt anomali/fødselsdefekt
• er en vigtig medicinsk hændelse, defineret som en medicinsk hændelse, der muligvis ikke umiddelbart er livstruende eller resulterer i død eller hospitalsindlæggelse, men baseret på passende medicinsk og videnskabelig vurdering kan bringe emnet i fare eller kan kræve indgreb (f.eks. medicinsk, kirurgisk) for at forhindre et af de andre alvorlige udfald, der er nævnt ovenfor. Eksempler på sådanne hændelser omfatter, men er ikke begrænset til, intensiv behandling på en akutafdeling eller i hjemmet for allergisk bronkospasme; bloddyskrasier eller kramper, der ikke resulterer i indlæggelse.
• Potentiel lægemiddelinduceret leverskade (DILI) betragtes også som en vigtig medicinsk hændelse - se DILI-afsnittet nedenfor for en definition af en potentiel DILI-hændelse.
• Mistænkt overførsel af et infektiøst agens (f.eks. patogen eller ikke-patogen) via undersøgelseslægemidlet er en SAE.

• Selvom graviditet, overdosering og kræft ikke altid er alvorlige efter lovgivningsmæssig definition, skal disse hændelser håndteres som SAE'er.

  • BEMÆRK: Følgende indlæggelser betragtes ikke som SAE'er:

Et besøg på skadestuen eller anden hospitalsafdeling, der varer mindre end 24 timer, som ikke resulterer i indlæggelse (medmindre det betragtes som en "vigtig medicinsk hændelse" eller en livstruende hændelse) Elektiv operation planlagt før underskrivelse af samtykke Indlæggelser i henhold til protokol for en planlagt medicinsk/kirurgisk procedure Rutinemæssig helbredsvurdering, der kræver indlæggelse for baseline/tendens i helbredstilstand (f.eks. rutinemæssig koloskopi) Medicinsk/kirurgisk indlæggelse ud over afhjælpning af dårlig helbredstilstand, der var planlagt før studiestart. Der kræves passende dokumentation i disse tilfælde Indlæggelse opstået for en anden livsomstændighed, som ikke har nogen betydning for helbredstilstanden og ikke kræver medicinsk/kirurgisk indgreb (f.eks. mangel på bolig, økonomisk utilstrækkelighed, plejepersonales pusterum, familieforhold, administrative årsager).

Uønskede hændelser af særlig interesse: I denne undersøgelse skal følgende bivirkninger rapporteres til BMS, uanset om disse rapporter klassificeres som alvorlige eller uventede: Potentielle eller formodede tilfælde af leverskade, inklusive men ikke begrænset til abnormiteter i leverprøver, gulsot hepatitis eller kolestase

Uønskede hændelser af særlig interesse

I denne undersøgelse skal følgende bivirkninger rapporteres til BMS, uanset om disse rapporter er klassificeret som alvorlige eller uventede:

Potentielle eller mistænkte tilfælde af leverskade, herunder men ikke begrænset til abnormiteter i leverprøver, gulsot, hepatitis eller kolestase.

Indsamling og rapportering af alvorlige uønskede hændelser Efter forsøgspersonens skriftlige samtykke til at deltage i undersøgelsen skal alle SAE'er, uanset om de er relateret til eller ikke relateret til undersøgelseslægemidlet, indsamles, inklusive dem, der menes at være forbundet med protokolspecificerede procedurer. Alle SAE'er skal indsamles, der opstår i screeningsperioden og inden for 30 dage efter seponering af dosering. Hvis det er relevant, skal der indsamles SAE'er, der vedrører enhver senere protokolspecifik procedure (såsom opfølgende hudbiopsi).

Investigator bør rapportere enhver SAE, der opstår efter disse tidsperioder, og som menes at være relateret til undersøgelseslægemidlet eller protokolspecificeret procedure.

En SAE-rapport bør udfyldes for enhver hændelse, hvor der er tvivl om dens status af alvor.

Hvis investigator mener, at en SAE ikke er relateret til undersøgelseslægemidlet, men potentielt er relateret til undersøgelsens betingelser (såsom tilbagetrækning af tidligere behandling eller en komplikation af en undersøgelsesprocedure), skal forholdet specificeres i det narrative afsnit. af SAE-rapportformularen.

SAE'er, uanset om de er relateret til eller ikke-relateret til undersøgelseslægemidlet, og graviditeter skal rapporteres til BMS inden for 24 timer/1 hverdag efter, at du er blevet opmærksom på hændelsen. SAE'er skal registreres på enten CIOMS eller godkendt websteds SAE-formular; Graviditeter skal indberettes og indsendes til BMS på en af ​​følgende formularer: 1. CIOMS eller 2. BMS Graviditetsovervågningsformular eller 3. Godkendt sted SAE-formular.

SAE-e-mail-adresse: Worldwide.Safety@BMS.com SAE-faxnummer: 609-818-3804

Hvis der i første omgang kun er begrænset information tilgængelig, kræves opfølgningsrapporter. (Bemærk: Opfølgende SAE-rapporter bør indeholde de samme efterforskerudtryk, som oprindeligt blev rapporteret). Hvis en igangværende SAE ændres i dets intensitet eller forhold til undersøgelseslægemidlet, eller hvis nye oplysninger bliver tilgængelige, skal en opfølgende SAE-rapport sendes inden for 24 timer til BMS (eller udpeget) ved at bruge den samme procedure, som blev brugt til at sende den indledende SAE-rapport .

Alle SAE'er skal følges til opløsning eller stabilisering.

SAE-afstemning Investigatoren vil afstemme den kliniske database SAE-tilfælde, der er overført til BMS Global Pharmacovigilance (GPV&E). Hyppigheden af ​​afstemning vil blive fastlagt før studiestart, men vil ske ikke mindre end én gang før låsning af studiedatabasen. BMS GPV&E vil e-maile efter anmodning fra investigator, GPV&E-afstemningsrapporten. Anmodninger om afstemning skal sendes til aepbusinessprocess@bms.com. Dataelementerne, der er anført på GPV&E-afstemningsrapporten, vil blive brugt til sagsidentifikationsformål. Hvis efterforskeren fastslår, at en sag ikke blev overført til BMS GPV&E, vil sagen blive sendt med det samme.

Alle SAE'er skal samtidigt faxes eller e-mailes til BMS på:

Global Pharmacovigilance & Epidemiology Bristol-Myers Squibb Company Faxnummer: 609-818-3804 E-mail: Worldwide.safety@bms.com

6- KVINDER MED FÆRENDE POTENTIALE (WOCBP)

Berettigelseskriterier skal henvende sig til WOCBP og deres partnere.

1. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 24 timer før starten af ​​studielægemidlet.
2. Kvinder må ikke amme
3. WOCBP skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) for varigheden af ​​behandlingen med undersøgelseslægemidlet YY plus 5 halveringstider af undersøgelseslægemidlet YY (XX dage) plus 30 dage (varigheden af ​​ægløsningscyklus) i alt XX dage efter afsluttet behandling.
4. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i varigheden af ​​behandlingen med undersøgelseslægemidlet YY plus 5 halveringstider af undersøgelseslægemidlet (XX dage) plus 90 dage (varighed af spermomsætning) i i alt XX dage efter endt behandling.
5. Azoospermiske mænd og WOCBP, der kontinuerligt ikke er heteroseksuelt aktive, er undtaget fra krav om prævention. De skal dog stadig gennemgå en graviditetstest som beskrevet i dette afsnit.

Efterforskere skal rådgive WOCBP og mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive med WOCBP, om vigtigheden af ​​graviditetsforebyggelse og implikationerne af en uventet graviditet. Undersøgere skal rådgive WOCBP og mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive med WOCBP, om brugen af ​​yderst effektive præventionsmetoder. Meget effektive præventionsmetoder har en fejlrate på < 1 %, når de anvendes konsekvent og korrekt.

Som minimum skal forsøgspersoner acceptere brugen af ​​én metode til højeffektiv prævention som angivet nedenfor:

MEGET EFFEKTIVE PRÆVNINGSMETODER

• Mandlige kondomer med spermicid.
• Hormonelle præventionsmetoder, herunder kombinerede p-piller, vaginal ring, injicerbare præparater, implantater og intrauterine anordninger (IUD'er), såsom Mirena af WOCBP-person eller mandlige forsøgspersons WOCBP-partner. Kvindelige partnere til mandlige forsøgspersoner, der deltager i undersøgelsen, kan bruge hormonbaserede præventionsmidler som en af ​​de acceptable præventionsmetoder, da de ikke vil modtage undersøgelsesmedicin
• IUD'er, såsom ParaGard
• Tubal ligering
• Vasektomi.

• Fuldstændig afholdenhed*

  • Fuldstændig afholdenhed er defineret som fuldstændig undgåelse af heteroseksuelt samleje og er en acceptabel form for prævention for alle undersøgelseslægemidler. Kvindelige forsøgspersoner skal fortsat have graviditetstest. Acceptable alternative metoder til højeffektiv prævention skal diskuteres i tilfælde af, at forsøgspersonen vælger at give afkald på fuldstændig afholdenhed

KVINDER MED BØRNEFÆRENDE POTENTIALER (WOCBP) A Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) er defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) og ikke er postmenopausal. Menopause er defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år uden andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder under 55 år have et serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau > 40mIU/ml for at bekræfte overgangsalderen.

• Kvinder behandlet med hormonsubstitutionsterapi (HRT) har sandsynligvis kunstigt undertrykte FSH-niveauer og kan kræve en udvaskningsperiode for at opnå et fysiologisk FSH-niveau. Varigheden af ​​udvaskningsperioden er en funktion af den anvendte type HRT. Varigheden af ​​udvaskningsperioden nedenfor er foreslåede retningslinjer, og efterforskerne bør bruge deres dømmekraft til at kontrollere serum-FSH-niveauer. Hvis serum-FSH-niveauet er >40 mIU/ml på noget tidspunkt i udvaskningsperioden, kan kvinden betragtes som postmenopausal:

  • 1 uge minimum for vaginale hormonprodukter (ringe, cremer, geler)
  • 4 uger minimum for transdermale produkter

  • Minimum 8 uger for orale produkter. Andre parenterale produkter kan kræve udvaskningsperioder så lange som 6 måneder. Ikke anvendelig.

    7- ANMODET FOND (Formål):

    1- Finansiering til studieforsikring. 2- Finansiering af økonomisk støtte til centre til arbejdet afledt af inklusion af patienter og opfølgning (yderligere kliniske besøg og TEE).

    3- Finansiering til centraliseret vurdering (core-lab) af TEE under opfølgning.

    8- STUDIEUDDELER

Efterforskerne er overbeviste om, at et positivt resultat til fordel for apixaban ville have en stor indvirkning på det videnskabelige samfund, da det ville demonstrere lægemidlets overlegenhed sammenlignet med dobbelt antitrombocytbehandling med hensyn til effektivitet og sikkerhed i en befolkning med høj risiko for begge dele. kardio-emboliske og hæmoragiske hændelser. Derudover ville apixaban blive brugt i en meget specifik indstilling som LAAO, hvor ingen af ​​de andre NOAC er blevet brugt.

Det er meget vigtigt at fremhæve, at denne undersøgelse ikke forsøger at vise LAAO's overlegenhed over NOACS. Faktisk er det det modsatte, da det kan vise, at apixaban er meget veltolereret i en befolkning, der er blevet kategoriseret som ikke berettiget til OAC.