Studie zu Apixaban vs. dualer Thrombozytenaggregationshemmung nach Verschluss des linken Vorhofohrs (ADALA) (ADALA)

Das nicht-valvuläre Vorhofflimmern (NVAF) ist die häufigste Rhythmusstörung bei uns. Seine Inzidenz korreliert mit dem Alter; daher wird in den kommenden Jahren aufgrund der fortschreitenden Alterung der Bevölkerung mit einem deutlichen Anstieg gerechnet. Darüber hinaus ist NVAF für bis zu 20 % aller ischämischen Schlaganfälle verantwortlich und impliziert eine schlechtere Prognose im Vergleich zu Schlaganfällen aufgrund anderer Ätiologien.1 Orale Antikoagulation ist die Standardtherapie bei Patienten mit NVAF, um embolische Ereignisse zu reduzieren. Die neuen Antikoagulanzien (NOAK), einschließlich der direkten Thrombininhibitoren (Dabigatran2) und Xa-Inhibitoren (Apixaban3 und Rivaroxaban4), haben im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten ein stabileres und sichereres Profil gezeigt. Diese neuen Moleküle haben jedoch immer noch ein erhöhtes Blutungsrisiko (jährliche Rate größerer und kleinerer Blutungen von 2,15–3,6 % bzw. 15–20 %), was die Anwendung bei einer großen Anzahl von Patienten einschränken könnte. Tatsächlich erhalten etwa 40 % der Patienten mit OAK-Indikation trotz Einführung von NOAK5 nicht.

Der perkutane Verschluss des linken Vorhofohrs (LAA) wird von den Leitlinien für Patienten mit NVAF und Kontraindikation für eine orale Antikoagulation empfohlen6,7. Das Ziel der Intervention ist: erstens die Verringerung von Schlaganfällen, die durch Thromben verursacht werden, die im LAA entstanden sind, und zweitens die Unterdrückung der antithrombotischen Therapie Vermeidung des Blutungsrisikos im Zusammenhang mit der Anwendung dieser Arzneimittel.

Es gibt zwei Geräte, die weltweit für den LAA-Verschluss verwendet wurden: das WatchmanTM-System (Boston Scientific, Boston, Massachusetts, USA) und der AmplatzerTM Cardiac Plug (ACP) (St. Jude Medical, Minneapolis, Minnesota, USA). Die derzeit verfügbaren Daten stammen hauptsächlich aus den bisher einzigen zwei existierenden randomisierten Studien (PROTECT AF8 und PREVAIL9). In diesen beiden RCT zeigten sich Patienten, die mit dem Watchman-Gerät behandelt wurden, in Bezug auf Mortalität und thromboembolische Ereignisse im Vergleich zu Patienten, die mit oraler Antikoagulation behandelt wurden, nicht unterlegen. In diese Studien wurden Patienten eingeschlossen, die für eine orale Antikoagulation und einen perkutanen LAA-Verschluss (LAAO) geeignet waren, eine ungewöhnliche Situation in der klinischen Routinepraxis. Darüber hinaus wurden selbst diejenigen, die für den LAA-Verschluss randomisiert wurden, mindestens sechs Wochen lang mit Warfarin behandelt, was es schwierig macht, den Nutzen des Verschlusses der Anhänge in frühen Stadien zu beurteilen.

Das ACP ist ein selbstexpandierendes Gerät, das speziell dafür entwickelt wurde, das Ostium des Anhangs vollständig abzudecken. Es besteht aus einem Nitinollappen und einer Scheibe, die durch eine zentrale Taille verbunden sind. Es gibt keine randomisierten kontrollierten Studien mit diesem Gerät, aber es gibt eine große Erfahrung in Registern, darunter hauptsächlich Patienten mit formaler Kontraindikation für OAC10,11. Trotz der zunehmenden Evidenz zu dieser Technik müssen mehrere Fragen beantwortet werden: 1) Gerätethrombose ist eine seltene Komplikation, wurde aber bei beiden Geräten (Watchman und ACP) 10-13 beschrieben. Die Inzidenz von Gerätethrombosen liegt zwischen 2 und 17 %, diese große Variation könnte auf Fehldiagnosen in einigen Serien zurückzuführen sein, da die Inzidenz in den Serien höher ist, in denen mehr TEE durchgeführt wurden13,14. Die Relevanz von Gerätethrombosen ist unklar; Einige Serien haben einen Mangel an Korrelation zwischen dem Vorliegen einer Gerätethrombose und einem Schlaganfall gezeigt (i0,3 % der Thrombosen haben eine klinische Übertragung) 12-14, aber die Erfahrung ist begrenzt und Gerätethrombose und Schlaganfall bleiben eine der am meisten gefürchteten Komplikationen. 2) Das Vorhandensein von Undichtigkeiten um das Gerät während der Nachsorge hat immer noch eine ungewisse Bedeutung und erschwert die Entscheidung, die antithrombotische Therapie abzubrechen. In der chirurgischen Erfahrung mit Anhängselexzision während einer Mitralklappenoperation wurde beobachtet, dass eine unvollständige Exzision der OI mit einer höheren Rate an embolischen Ereignissen verbunden war. Veröffentlichungen zur perkutanen LAA-Okklusion (LAAO) haben jedoch keinen klaren Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von Lecks und klinischen Ereignissen (Schlaganfall oder Gerätethrombose) gezeigt14,15. 3) Ein weiterer Streitpunkt sind die antithrombotischen Empfehlungen nach dem Eingriff. Da die meisten Gerätethrombosen während des ersten Trimesters nach dem Verschluss auftreten und erfolgreich mit Heparin oder LWMH behandelt wurden, wurde die Verwendung einer oralen Antikoagulation während der Anfangsphase postuliert 8,9. Die meisten mit LAAO behandelten Patienten haben jedoch ein hohes Blutungsrisiko, und da die Inzidenz und das Emboliepotential von Gerätethrombosen unklar bleiben, ist es schwierig, die Anwendung einer Antikoagulation bei diesen Patienten zu rechtfertigen. Andererseits wurde basierend auf den bisherigen Erfahrungen mit Koronarstents die duale Antithrombozytentherapie (DAT) verwendet. Obwohl dieses Protokoll eine niedrige Thrombose- und Schlaganfallrate aufzeigte, zeigte sich jedoch keine Verringerung schwerer Blutungen12,14-16.

Zusammenfassend muss die beste antithrombotische Therapie nach LAA-Verschluss ein Gleichgewicht zwischen Wirksamkeit (zur Vorbeugung von Thrombosen) und Sicherheit (für das Auftreten schwerer Blutungen) bieten. Hauptsächlich, weil mit der Therapie behandelte Patienten ein hohes Risiko für thromboembolische Ereignisse (CHADS hoch) und gleichzeitig eine hohe Inzidenz von hämorrhagischen Ereignissen (hoch HASBLED) aufweisen. Laut Daten großer LAA-Verschlussregister14,16 sind die Hauptindikationen für den Anhangsverschluss gastrointestinale und intrakranielle Blutungen, daher Patienten mit absoluter oder relativer Kontraindikation für OAK. Die Rate intrakranieller oder gastrointestinaler Blutungen mit DAT beträgt bis zu 7 % und ist damit sogar höher als bei OAC 17,18. Mit dem Ziel, das Blutungsrisiko zu reduzieren, haben LAA-Verschlussprotokolle versucht, die DAT auf 3 Monate zu reduzieren, aber ohne solide Beweise. Inzwischen hat die Einführung von NOAK ein neues Spektrum an therapeutischen Optionen eröffnet. Unter dieser neuen Generation von antithrombotischen Molekülen hat Apixaban ein wirklich gutes Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil mit einer niedrigen Rate an ischämischen und hämorrhagischen Ereignissen gezeigt3. Darüber hinaus wurde Apixaban bereits erfolgreich zur Behandlung von LAA und Gerätethrombosen eingesetzt19. In dieser Hinsicht glauben wir, dass Apixaban die Wirksamkeitsraten (Verringerung der Gerätethrombose) und Sicherheit (mit geringerer Blutungsrate) im Vergleich zu DAT nach perkutanem LAA-Verschluss verbessern würde. Tatsächlich wird eine antithrombotische Therapie nach LAAO nicht zur Behandlung eines Thrombus gegeben; es wird nur gegeben, um seine Bildung zu verhindern. In diesem Sinne haben sich sowohl 2,5 mg als auch 5 mg/12 h Apixaban in Bezug auf die Prävention tiefer Venenthrombosen (TVT) erwiesen20, und sogar die niedrige Dosis von Apixaban hat sich als wirksam zur Behandlung von LAA-Thromben erwiesen21. Da einige Patienten, die sich einer LAAO unterziehen, ein äußerst fragiles Profil aufweisen und viele Patienten mit unterschiedlichen OAK-Strategien, einschließlich NOAK, geblutet haben, schlagen wir basierend auf dem erwarteten Blutungsrisiko eine Strategie von 2,5 oder 5 mg/12 h Apixaban vor, da dies das beste Gleichgewicht zwischen diesen bieten würde Wirksamkeit bei der Verhinderung der Thrombusbildung und Vermeidung jeglicher Art von Blutungen während der ersten 3 Monate nach LAAO.

Hypothese:

Die Behandlung mit Apixaban (5 mg/12 Std. oder 2,5 mg/12 Std. in bestimmten Fällen) während der ersten 3 Monate, gefolgt von einer einzelnen Thrombozytenaggregationshemmung von 80-100 mg/Tag für 9 Monate nach Verschluss des LAA, wird eine größere Wirksamkeit bieten (zur Vorbeugung von thromboembolischen Ereignissen, klinisch und Gerätethrombose) und Sicherheit (für das Auftreten schwerer Blutungen) als die Behandlung mit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung (Aspirin + Clopidogrel) während der ersten 3 Monate, gefolgt von einer Einzeltherapie mit Thrombozytenaggregationshemmern 80-100 mg / Tag für 9 Monate. Die Begründung, in den ersten 3 Monaten nach LAAO eine intensivere Therapie durchzuführen, entspricht dem Zeitraum mit erhöhtem Risiko einer Thrombusbildung. Die Behandlungsdauer (DAPT oder Apixaban für 3 Monate und dann SAPT) basiert auf der gängigen klinischen Praxis, wie sie in den wichtigsten LAAO-Registern beschrieben ist (ACP-Multicenter-Register, EWOLUTION oder Amulet-Beobachtungsstudie).

Ziele:

Nachweis der Überlegenheit einer Antikoagulationsstrategie mit Apixaban 5 mg/2,5 mg bid im Vergleich zum aktuellen Behandlungsstandard (duale Thrombozytenaggregationshemmung) nach LAAO bei Patienten mit NVAF.

Primärer Endpunkt Vergleich der Wirksamkeit (zur Vorbeugung klinischer thromboembolischer Ereignisse und Gerätethrombosen) und Sicherheit (zur Inzidenz schwerer Blutungen) mit Apixaban im Vergleich zu einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung (Aspirin + Clopidogrel) während der ersten 3 Monate danach, gefolgt von einer einzelnen Thrombozytenaggregationshemmung Aspirin 80-100 mg / Tag für 9 Monate in beiden Gruppen nach LAA-Schließung.

3- METHODEN: Die Studie wird in Übereinstimmung mit der guten klinischen Praxis und der Ethikkommission der Institution in Übereinstimmung mit dem Protokoll und mit Personal durchgeführt, das für jede einzelne Aufgabe qualifiziert ist.

Studiendesign Dies ist eine multizentrische, randomisierte, unverblindete, kontrollierte Phase-IV-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban vs. DAT nach LAA-Okklusion (LAAO).

Einschlusskriterien:

• Alter > 18 Jahre
• NVAF (paroxysmal, anhaltend oder dauerhaft)

• CHADS2-Score ≥1 oder CHA2DS2-VASc-Score ≥2

  • Angemessene Anatomie für den LAA-Verschluss und Kontraindikation für OAC (absolut oder relativ).
• In der Lage, eine informierte Einwilligung zu geben und nachverfolgt zu werden (Telefon und klinischer Besuch)

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit mechanischen Prothesen, Anzeichen von Thrombus, komplexem Aortenatherom oder symptomatischer Karotiserkrankung
• Kontraindikation für TEE-Studien
• Blutplättchen <40000
• Absolute Kontraindikation zu Apixaban für 3 Monate (schwere Niereninsuffizienz mit Cl. creat <15 ml/h oder schwere Lebererkrankung Kind B oder C) oder Allergie gegen das Medikament.

Kontraindikation für jede Form der Antikoagulation oder Thrombozytenaggregationshemmung.

• Patienten mit Drogen- oder Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte oder psychosozialen Gründen, die eine Nachsorge des Patienten ausschließen.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCB) (Siehe Seite .

Endpunkte:

Primär:

- Kombinierte Wirksamkeit (Prävention thromboembolischer Ereignisse und Gerätethrombose) und Sicherheit (Inzidenz schwerer Blutungen) nach 3 Monaten mit beiden Strategien.

Sekundär:

• Kombination aus Wirksamkeit (Prävention thromboembolischer Ereignisse und Gerätethrombose) und Sicherheit (Inzidenz schwerer Blutungen) nach 12 Monaten bei beiden Strategien.
• Gerät Thrombose Unterschiede zwischen den beiden Strategien.
• Große Blutungsunterschiede zwischen den beiden Strategien.
• Alle blutenden Unterschiede zwischen den beiden Strategien.

Studienprotokoll:

Nach Feststellung der Indikation für LAAO wird eine transösophageale Echokardiographie (TEE) durchgeführt, um einen intrakardialen Thrombus auszuschließen und die LAA-Anatomie zu messen/beurteilen.

Wenn der Patient ein gültiger klinischer und anatomischer Kandidat für LAAO ist, wird die Studie erklärt und vorgeschlagen und eine Einwilligung nach Aufklärung eingeholt. Wenn der Patient die Einwilligung akzeptiert und unterzeichnet, wird die Randomisierung nach LAAO durchgeführt (siehe folgende Abschnitte). Ausgangsmerkmale, allgemeine Labortests sowie grundlegende körperliche Untersuchungen werden vor der Randomisierung durchgeführt und erhoben.

Eine Stunde vor dem Eingriff wird prophylaktisch ein Antibiotikum verabreicht (Cephalosporin oder Vancomicin bei Betalactam-Allergie). Der Eingriff wird unter Vollnarkose oder tiefer Sedierung und TEE-Anleitung durchgeführt. Der Gefäßzugang erfolgt über die rechte oder linke Femoralvene und der LAA-Zugang nach transseptaler Punktion. Sobald der Zugang zum linken Vorhof erreicht ist, wird ein Bolus von 100 IE/kg ev. Heparin verabreicht, um eine aktivierte Gerinnungszeit (ACT) von ≥ 250 Sekunden zu erreichen. Wenn der Patient vor dem Eingriff nicht mit Aspirin behandelt wurde, wird während des Eingriffs ein Bolus von 1 g Inyesprin verabreicht. Das Verfahren wird durch Fluoroskopie und TEE geleitet, was eine zusätzliche LAA-Messung, eine Bewertung der Lebensdauer von Kathetern und der Geräteposition sowie eine frühzeitige Erkennung von Verfahrenskomplikationen wie Perikardergüssen ermöglicht.

Einen Tag nach dem Eingriff wird eine transthorakale Echokardiographie (TTE) durchgeführt, um einen Perikarderguss oder eine Embolisation des Geräts auszuschließen. Wenn keine Komplikationen auftreten, wird der Patient am nächsten Tag entlassen.

Antithrombotische Behandlung:

Nach erfolgreicher LAAO wird der Patient 1:1 auf eine der beiden Behandlungsstrategien randomisiert. Die Randomisierung erfolgt über eine spezielle Online-Website. Bei fehlgeschlagenen Verfahren (LAAO-Gerät nicht implantiert) wird keine Randomisierung durchgeführt.

Vier Stunden nach dem Eingriff erhalten die Patienten je nach zugewiesener Behandlungsgruppe eine erste Dosis Apixaban (5 mg oder 2,5 mg*) oder Clopidogrel (600 mg). Anschließend erhalten die Patienten:

Gruppe 1: Apixaban* (5 oder 2,5 mg/12 h*) für die ersten 3 Monate nach LAAO, gefolgt von Aspirin 80-100 mg/Tag für 9 Monate.

Gruppe 2: Aspirin 80–100 mg/Tag + Clopidogrelª 75 mg/Tag, gefolgt von Aspirin 80–100 mg/Tag für 9 Monate# *Die Standarddosis von Apixaban beträgt 5 mg/12 h, es sei denn, das aktuelle Produktetikett empfiehlt die Verwendung von niedrigere Apixaban-Dosis (2,5 mg/12 h). Für die Zwecke dieser Studie kann die Anwendung von 2,5 mg/12 h auch bei Patienten mit erwartetem erhöhtem Blutungsrisiko (d. h. Patienten mit vorangegangener Blutung mit NOAK, Patienten mit vorangegangener gastrointestinaler Blutung, Patienten mit vorangegangener intrakranieller Blutung, Patienten mit rezidivierenden Blutungen aus einem anderen Gebiet), es sei denn, diese Patienten erfüllen absolute Kontraindikationen für die Anwendung von Apixaban. ** ª Patienten mit früheren intrakraniellen Blutungen in Gruppe 2 erhalten Aspirin 80-100 mg/Tag als Einzeltherapie.

Es versteht sich, dass Apixaban (5 und 2,5/12 h) ohne zusätzliche Kosten vom Unternehmen bereitgestellt und gekennzeichnet wird. Die Lagerung, Verteilung und Vernichtung erfolgt durch das Organisationszentrum.

Nach 12 Monaten (aus der Studie) entscheidet der behandelnde Arzt, ob er Aspirin auf unbestimmte Zeit behält oder absetzt.

Nachverfolgen:

Die klinische Nachsorge wird nach 1, 3, 6 und 12 Monaten mit einem klinischen Besuch und einer körperlichen Untersuchung durchgeführt. Der klinische Besuch umfasst eine spezifische Beurteilung von Thrombose- und Blutungsereignissen sowie allgemeinen unerwünschten Ereignissen (AE) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs) (siehe Anhang B). Bei diesen klinischen Besuchen fragen wir ausdrücklich nach begleitenden Behandlungen und dem Absetzen von Probanden im Anschluss daran Behandlung mit Studienmedikament, Widerruf der Einwilligung, Medikamentenüberdosierung oder Schwangerschaftsrisiko.

Nach 3 und 12 Monaten werden die Ermittler auch allgemeine Labortests durchführen, einschließlich Hämoglobin, Thrombozytenzahl, Gerinnungsstatus und Nierenfunktion.

Die bildgebende Nachsorge umfasst serielle TEE- oder CT-Scans 1, 3 und 12 Monate nach dem Indexverfahren, um die Sensitivität der Gerätethromboseerkennung zu erhöhen. Da der TEE/CT-Scan nach 3 Monaten nach LAAO als Behandlungsstandard gilt, könnten nur der 1- und 12-Monats-TEE/CT-Scan als zusätzliche Diagnosetests angesehen werden.

Im Falle eines klinischen thromboembolischen Ereignisses, einer Gerätethrombose oder einer schweren Blutung (Ergebnisse im primären Endpunkt enthalten) wird die antithrombotische Behandlung gemäß den Kriterien des behandelnden Arztes fortgesetzt, beendet oder geändert.

Definitionen:

Der Erfolg des Verfahrens wird definiert als Implantation des LAAO-Geräts ohne größere Komplikationen, einschließlich Tod, Schlaganfall oder Komplikationen, die eine chirurgische oder endovaskuläre Behandlung erfordern.

Um die Verfahrenssicherheit zu bewerten, werden die Ermittler alle klinischen Ereignisse während des Krankenhausaufenthalts oder der ersten 7 Tage nach dem Verfahren einbeziehen. Zu diesem Zweck werden klinische Ereignisse gemäß dem VARC-Konsens (Valve Academic Research Consortium)22 definiert, zu denen gehören: Gesamtmortalität, Myokardinfarkt, Schlaganfall (ischämisch und hämorrhagisch) oder transitorische ischämische Attacke, systemische Embolie, schwere Blutungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen wie z B. Geräteembolisation, schwerer Perikarderguss oder vaskuläre Komplikationen. Darüber hinaus werden alle anderen schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die nach der schriftlichen Zustimmung des Probanden zur Teilnahme an der Studie bis 30 Tage nach Beendigung der Dosierung auftreten, an BMS Worldwide Safety gemeldet. Der primäre Endpunkt umfasst nur Ereignisse nach einem Krankenhausaufenthalt und mindestens 7 Tage nach dem Indexverfahren, um Verzerrungen zu vermeiden, die durch mögliche Komplikationen während des Verfahrens entstehen und nicht mit der medizinischen Behandlung zusammenhängen.

Die Definition einer schweren Blutung basiert auf dem Bleeding Academic Research Consortium23 und entspricht Typ 3 und 5: Typ 3a, Blutung mit Hämoglobinabfall von 3 bis 5 g/dl oder Notwendigkeit einer Bluttransfusion; Typ 3b, Blutung mit Hämoglobinabfall von >5 g/dl, Herztamponade oder Blutung, die einen chirurgischen Eingriff (Haut, Zahn, Nase und Hämorrhoiden ausgenommen) oder intravenöse vasoaktive Medikamente erfordert; 3c, intrakranielle Blutung (Mikrohämatome, intraspinale oder hämorrhagische Transformation nicht eingeschlossen) oder intraokulare Blutung, die das Sehen beeinträchtigt; Typ 5, tödliche Blutung (Typ 5a, wahrscheinlich; Typ 5b, bestätigt).

Gerätethrombose wird als jeder Thrombus mit Durchmessern > 1 mm definiert, der sich über der Oberfläche des LAAO-Geräts befindet. Peri-Device-Lecks werden gemäß der von TEE 14 bewerteten Farbstrahlbreite klassifiziert: trivial (<1 mm), mild (1-3 mm) oder relevant (> 3 mm). Vollständiges LAAO wird definiert als das Fehlen eines relevanten Lecks (> 3 mm) im letzten TEE.

Um die Wirkung des Verfahrens in Bezug auf Schlaganfall- und Blutungsprävention zu bewerten, wird die beobachtete jährliche Ereignisrate mit der geschätzten Rate basierend auf den Skalen CHADS224, CHA2DS2-VASc24 und HAS-BLED25 verglichen.

Probengröße:

Die Stichprobengröße wurde basierend auf der Rate der beobachteten Ereignisse in den wichtigsten LAAO-Registern mit den ACP- oder Amulet-Geräten berechnet. In Anbetracht der aktuellen Indikationen für LAAC in Europa wird unsere Studienpopulation einem viel höheren Risiko ausgesetzt sein als die Populationen, die in die randomisierten Studien zu Vorhofflimmern (Testung von NOAC) aufgenommen wurden. Darüber hinaus sind die erwarteten Ereignisraten höher als die in den beiden randomisierten Hauptstudien (PROTECT AF und PREVAIL) beobachteten, da die Zielpopulation eine absolute oder relative Kontraindikation für OAC hat. Die Ermittler haben eine Rate für schwere oder klinisch signifikante Blutungen von 15 % in der DAPT-Gruppe (Kontrollgruppe) und eine zusätzliche konservative Rate von 10 % für alle ischämischen Endpunkte angenommen, wohl wissend, dass die Ermittler auch TIA, Thrombose auf dem Gerät und berücksichtigen PE-Ereignisse in unserem aktuellen zusammengesetzten Endpunkt (die in den zitierten Studien nicht berücksichtigt wurden. Dies ergibt eine konservative Ereignisrate von 24 % pro Jahr für den primären Endpunkt über drei Monate in der Kontrollgruppe. Da die Forscher glauben, dass Apixaban sowohl hämorrhagische als auch ischämische Ereignisse reduzieren wird, erwarten die Forscher eine Ereignisrate zwischen 8 % und 10 % in der Apixaban-Gruppe. Um unter Verwendung eines Logrank-Tests mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 5 % einen Unterschied von 16 % in den Ereignisraten zwischen den beiden Behandlungsstrategien zu finden, benötigen die Prüfärzte 76 Patienten in jeder Gruppe (insgesamt 152) mit über 80 % Energie. Um jedoch den Ausfall der Patienten zu kompensieren, werden insgesamt 160 Patienten in die Studie aufgenommen.

4- DURCHFÜHRBARKEIT DES PROJEKTS: Um 160 Patienten einzubeziehen, müssen die Ermittler drei spanische Zentren über einen Zeitraum von 2 Jahren einschreiben. Jedes Zentrum sollte insgesamt 53 Patienten umfassen (27 Patienten pro Jahr). Derzeit gibt es mehrere Zentren mit diesem LAAO-Volumen, und es wird erwartet, dass es in den nächsten Jahren zunehmen wird.

5- MELDUNG VON UNERWÜNSCHTEN EREIGNISSEN Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE), die nach der schriftlichen Zustimmung des Probanden zur Teilnahme an der Studie bis 30 Tage nach Absetzen der Dosierung auftreten, müssen BMS Worldwide Safety gemeldet werden.

Nebenwirkungen:

Ein unerwünschtes Ereignis [AE] ist definiert als ein neues unerwünschtes medizinisches Ereignis oder eine Verschlechterung eines bereits bestehenden medizinischen Zustands bei einem Patienten oder Probanden einer klinischen Prüfung, dem ein Prüfpräparat (Arzneimittel) verabreicht wurde und das nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit dieser Behandlung steht. Ein UE kann daher jedes ungünstige und unbeabsichtigte Zeichen (einschließlich beispielsweise eines anormalen Laborbefunds), jedes Symptom oder jede Krankheit sein, die zeitlich mit der Anwendung des Prüfpräparats verbunden ist, unabhängig davon, ob es als mit dem Prüfpräparat zusammenhängend betrachtet wird oder nicht.

Der kausale Zusammenhang mit dem Studienmedikament wird von einem Arzt bestimmt und sollte verwendet werden, um alle unerwünschten Ereignisse (AEs) zu bewerten. Die kausale Beziehung kann eine der folgenden sein:

Verbunden: Es besteht ein vernünftiger kausaler Zusammenhang zwischen der Verabreichung des Studienmedikaments und dem UE.

Nicht verbunden: Es besteht kein vernünftiger kausaler Zusammenhang zwischen der Verabreichung des Studienmedikaments und dem UE.

Der Begriff "angemessener kausaler Zusammenhang" bedeutet, dass es Hinweise gibt, die auf einen kausalen Zusammenhang hindeuten.

Unerwünschte Ereignisse können spontan gemeldet oder während einer offenen Befragung, Untersuchung oder Bewertung eines Probanden hervorgerufen werden. (Um Verzerrungen bei der Berichterstattung zu vermeiden, sollten die Probanden nicht zum konkreten Auftreten eines oder mehrerer unerwünschter Ereignisse befragt werden).

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) ist jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei jeder Dosis, das:

• führt zum Tod
• ist lebensbedrohlich (definiert als ein Ereignis, bei dem die betroffene Person zum Zeitpunkt des Ereignisses in Lebensgefahr schwebte; es bezieht sich nicht auf ein Ereignis, das hypothetisch den Tod hätte verursachen können, wenn es schwerwiegender gewesen wäre)
• erfordert einen stationären Krankenhausaufenthalt oder verursacht eine Verlängerung des bestehenden Krankenhausaufenthalts (siehe HINWEIS*: unten für Ausnahmen)
• zu anhaltender oder erheblicher Behinderung/Unfähigkeit führt
• ist eine angeborene Anomalie/Geburtsfehler
• ist ein wichtiges medizinisches Ereignis, definiert als ein medizinisches Ereignis, das möglicherweise nicht unmittelbar lebensbedrohlich ist oder zum Tod oder Krankenhausaufenthalt führt, aber nach angemessener medizinischer und wissenschaftlicher Beurteilung den Patienten gefährden oder einen Eingriff (z. B. einen medizinischen oder chirurgischen Eingriff) erfordern kann. um eine der anderen oben aufgeführten schwerwiegenden Folgen zu verhindern. Beispiele für solche Ereignisse sind unter anderem eine intensive Behandlung in einer Notaufnahme oder zu Hause bei allergischem Bronchospasmus; Blutdyskrasie oder Krämpfe, die nicht zu einem Krankenhausaufenthalt führen.
• Eine potenzielle medikamenteninduzierte Leberschädigung (DILI) wird ebenfalls als wichtiges medizinisches Ereignis angesehen – siehe Abschnitt DILI unten für eine Definition eines potenziellen DILI-Ereignisses.
• Die vermutete Übertragung eines Infektionserregers (z. B. pathogen oder nicht pathogen) über das Studienmedikament ist ein SUE.

• Obwohl Schwangerschaft, Überdosierung und Krebs nach behördlicher Definition nicht immer schwerwiegend sind, müssen diese Ereignisse als SUE behandelt werden.

  • HINWEIS: Die folgenden Krankenhausaufenthalte gelten nicht als SUE:

Ein Besuch in der Notaufnahme oder einer anderen Krankenhausabteilung, der weniger als 24 Stunden dauert und nicht zu einer Aufnahme führt (es sei denn, es handelt sich um ein „wichtiges medizinisches Ereignis“ oder ein lebensbedrohliches Ereignis). Medizinisches/chirurgisches Verfahren Routinemäßige Gesundheitsbeurteilung, die eine Aufnahme für den Ausgangszustand/Trend des Gesundheitszustands erfordert (z. B. routinemäßige Darmspiegelung) Medizinische/chirurgische Aufnahme, außer der Behebung des vor Studieneintritt geplanten Gesundheitszustands. In diesen Fällen ist eine entsprechende Dokumentation erforderlich Aufnahme aufgrund anderer Lebensumstände, die keinen Einfluss auf den Gesundheitszustand haben und keinen medizinischen/chirurgischen Eingriff erfordern (z. B. Wohnungsmangel, wirtschaftliche Unzulänglichkeit, Pflegeentlastung, familiäre Umstände, behördliche Gründe).

Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse: In dieser Studie müssen die folgenden unerwünschten Ereignisse an BMS gemeldet werden, unabhängig davon, ob diese Berichte als schwerwiegend oder unerwartet eingestuft werden: Mögliche oder vermutete Fälle von Leberschäden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anomalien bei Lebertests, Gelbsucht , Hepatitis oder Cholestase

Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse

In dieser Studie sind die folgenden unerwünschten Ereignisse an BMS zu melden, unabhängig davon, ob diese Meldungen als schwerwiegend oder unerwartet eingestuft werden:

Mögliche oder vermutete Fälle von Leberschäden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Leberwertanomalien, Gelbsucht, Hepatitis oder Cholestase.

Erfassung und Meldung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse Nach der schriftlichen Zustimmung des Probanden zur Teilnahme an der Studie müssen alle SUE, unabhängig davon, ob sie mit dem Studienmedikament in Zusammenhang stehen oder nicht, erfasst werden, einschließlich derer, von denen angenommen wird, dass sie mit protokollspezifischen Verfahren in Verbindung stehen. Alle SUEs, die während des Untersuchungszeitraums und innerhalb von 30 Tagen nach Absetzen der Behandlung auftreten, müssen erfasst werden. Gegebenenfalls müssen SUEs erfasst werden, die sich auf ein späteres protokollspezifisches Verfahren (z. B. nachfolgende Hautbiopsie) beziehen.

Der Prüfarzt sollte alle nach diesen Zeiträumen auftretenden SAE melden, von denen angenommen wird, dass sie mit dem Studienmedikament oder dem im Protokoll festgelegten Verfahren zusammenhängen.

Ein SAE-Bericht sollte für jedes Ereignis ausgefüllt werden, bei dem Zweifel hinsichtlich seiner Ernsthaftigkeit bestehen.

Wenn der Prüfer der Ansicht ist, dass ein SUE nicht mit dem Studienmedikament zusammenhängt, aber möglicherweise mit den Bedingungen der Studie zusammenhängt (z. B. Absetzen einer früheren Therapie oder eine Komplikation eines Studienverfahrens), sollte der Zusammenhang im erläuternden Abschnitt angegeben werden des SAE-Berichtsformulars.

SUE, unabhängig davon, ob sie mit dem Studienmedikament zusammenhängen oder nicht, und Schwangerschaften müssen BMS innerhalb von 24 Stunden/1 Werktag nach Bekanntwerden des Ereignisses gemeldet werden. Schwangerschaften müssen auf einem der folgenden Formulare gemeldet und an BMS übermittelt werden: 1. CIOMS oder 2. BMS-Schwangerschaftsüberwachungsformular oder 3. SAE-Formular für zugelassene Standorte.

SAE-E-Mail-Adresse: Worldwide.Safety@BMS.com SAE-Faxnummer: 609-818-3804

Wenn zunächst nur begrenzte Informationen verfügbar sind, sind Folgeberichte erforderlich. (Hinweis: SUE-Follow-up-Berichte sollten die gleichen Untersuchungstermine enthalten, die ursprünglich gemeldet wurden.) Wenn sich ein anhaltendes SUE in seiner Intensität oder Beziehung zum Studienmedikament ändert oder wenn neue Informationen verfügbar werden, sollte innerhalb von 24 Stunden ein Folge-SUE-Bericht an das BMS (oder den Beauftragten) gesendet werden, wobei dasselbe Verfahren verwendet wird, das für die Übermittlung des ursprünglichen SUE-Berichts verwendet wurde .

Alle SUE sollten bis zur Auflösung oder Stabilisierung verfolgt werden.

SAE-Abgleich Der Prüfarzt gleicht die SAE-Fälle der klinischen Datenbank ab, die an BMS Global Pharmacovigilance (GPV&E) übermittelt werden. Die Häufigkeit des Abgleichs wird vor Beginn der Studie festgelegt, findet jedoch mindestens einmal vor der Sperrung der Studiendatenbank statt. BMS GPV&E sendet auf Anfrage des Ermittlers den GPV&E-Abstimmungsbericht per E-Mail. Anträge auf Abstimmung sollten an aepbusinessprocess@bms.com gesendet werden. Die im GPV&E-Abgleichsbericht aufgeführten Datenelemente werden zur Fallidentifizierung verwendet. Wenn der Ermittler feststellt, dass ein Fall nicht an BMS GPV&E übermittelt wurde, wird der Fall unverzüglich übermittelt.

Alle SAEs sollten gleichzeitig per Fax oder E-Mail an BMS gesendet werden unter:

Globale Pharmakovigilanz und Epidemiologie Bristol-Myers Squibb Company Faxnummer: 609-818-3804 E-Mail: Worldwide.safety@bms.com

6- FRAUEN MIT KINDERGEBÄRLICHEM POTENTIAL (WOCBP)

Die Auswahlkriterien müssen sich an WOCBP und seine Partner richten.

1. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE / l oder äquivalente Einheiten von HCG) haben.
2. Frauen dürfen nicht stillen
3. WOCBP muss zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung mit dem/den Studienmedikament(en) YY plus 5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments YY (XX Tage) plus 30 Tage (Dauer des Ovulationszyklus) insgesamt zu befolgen von XX Tagen nach Abschluss der Behandlung.
4. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung mit dem/den Studienmedikament(en) YY plus 5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments (XX Tage) plus 90 Tage (Dauer von Spermienumsatz) für insgesamt XX Tage nach Abschluss der Behandlung.
5. Azoospermische Männer und WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit. Sie müssen sich jedoch weiterhin einem Schwangerschaftstest unterziehen, wie in diesem Abschnitt beschrieben.

Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Bedeutung der Schwangerschaftsverhütung und die Auswirkungen einer unerwarteten Schwangerschaft beraten Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Verwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden beraten Hochwirksame Verhütungsmethoden haben bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Versagensrate von < 1 %.

Die Probanden müssen mindestens der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode wie unten aufgeführt zustimmen:

HOCHWIRKSAME VERHÜTUNGSMETHODEN

• Kondome für Männer mit Spermizid.
• Hormonelle Verhütungsmethoden einschließlich kombinierter oraler Kontrazeptiva, Vaginalring, Injektionen, Implantate und Intrauterinpessaren (IUPs) wie Mirena von WOCBP-Probanden oder WOCBP-Partnern der männlichen Probanden akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung, da sie kein Studienmedikament erhalten werden
• Spiralen, wie ParaGard
• Tubenligatur
• Vasektomie.

• Vollständige Abstinenz*

  • Vollständige Abstinenz ist definiert als vollständige Vermeidung von heterosexuellem Verkehr und ist eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung für alle Studienmedikamente. Weibliche Probanden müssen sich weiterhin Schwangerschaftstests unterziehen. Akzeptable alternative Methoden einer hochwirksamen Empfängnisverhütung müssen für den Fall besprochen werden, dass der Proband auf eine vollständige Abstinenz verzichtet

Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) Eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ist definiert als jede Frau, die eine Menarche hatte und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat und nicht postmenopausal ist. Die Menopause ist definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 Jahren ohne andere biologische oder physiologische Ursachen. Darüber hinaus müssen Frauen unter 55 Jahren einen Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum > 40 mIU/ml aufweisen, um die Menopause zu bestätigen.

• Frauen, die mit einer Hormonersatztherapie (HRT) behandelt werden, haben wahrscheinlich künstlich unterdrückte FSH-Spiegel und benötigen möglicherweise eine Auswaschphase, um einen physiologischen FSH-Spiegel zu erreichen. Die Dauer der Auswaschphase ist eine Funktion der verwendeten HRT-Art. Die unten angegebene Dauer der Auswaschphase sind empfohlene Richtlinien, und die Prüfärzte sollten bei der Überprüfung der Serum-FSH-Spiegel nach eigenem Ermessen vorgehen. Wenn der Serum-FSH-Spiegel zu irgendeinem Zeitpunkt während der Auswaschphase > 40 mIU/ml beträgt, kann die Frau als postmenopausal angesehen werden:

  • Mindestens 1 Woche für vaginale Hormonprodukte (Ringe, Cremes, Gele)
  • Mindestens 4 Wochen für transdermale Produkte

  • Mindestens 8 Wochen für orale Produkte Bei anderen parenteralen Produkten können Auswaschzeiten von bis zu 6 Monaten erforderlich sein. Unzutreffend.

    7- BEANTRAGTER MITTEL (Zweck):

    1- Finanzierung der Studienversicherung. 2- Finanzierung für die finanzielle Unterstützung von Zentren für die Arbeit, die sich aus der Einbeziehung von Patienten und der Nachsorge ergibt (zusätzliche klinische Besuche und TEE).

    3- Finanzierung für die zentralisierte Bewertung (Core-Lab) von TEE während der Nachsorge.

    8- STUDIENVORTEILE

Die Forscher sind der festen Überzeugung, dass ein positives Ergebnis zugunsten von Apixaban einen großen Einfluss auf die wissenschaftliche Gemeinschaft haben würde, da es die Überlegenheit des Medikaments im Vergleich zu einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit in einer Population mit einem hohen Risiko für beide zeigen würde kardioembolische und hämorrhagische Ereignisse. Darüber hinaus würde Apixaban in einer sehr spezifischen Umgebung wie LAAO verwendet werden, in der keines der anderen NOAK verwendet wurde.

Es ist sehr wichtig hervorzuheben, dass die vorliegende Studie nicht versucht, die Überlegenheit von LAAO gegenüber NOACS aufzuzeigen. Im Gegenteil, da dies zeigen könnte, dass Apixaban in einer Population, die als nicht für OAC geeignet eingestuft wurde, sehr gut vertragen wird.