Apixabana vs Estudo de Terapia Antiplaquetária Dupla Após Oclusão do Apêndice Atrial Esquerdo (ADALA) (ADALA)

A fibrilação atrial não valvular (FAVN) é o distúrbio do ritmo mais comum em nosso meio. Sua incidência está correlacionada com a idade; assim, espera-se um aumento significativo nos próximos anos devido ao envelhecimento progressivo da população. Além disso, o NVAF é responsável por até 20% de todos os AVCs isquêmicos e implica em pior prognóstico em comparação com o AVC de outras etiologias1 A anticoagulação oral é a terapia padrão em pacientes com NVAF para reduzir eventos embólicos. As novas drogas anticoagulantes (NOAC), incluindo os inibidores diretos da trombina (dabigatrana2) e os inibidores Xa (apixaban3 e rivaroxabana4), revelaram um perfil mais estável e seguro em comparação com o antagonista da vitamina K. No entanto, essas novas moléculas ainda apresentam um risco aumentado de sangramento (taxa anual de sangramento maior e menor de 2,15 -3,6% e 15-20%, respectivamente) que pode limitar o uso em um grande número de pacientes. De fato cerca de 40% das pacientes com indicação de ACO não recebem apesar da introdução de NOAC5.

O fechamento percutâneo do apêndice atrial esquerdo (AAE) é recomendado pelas diretrizes para pacientes com FANV e contraindicação para anticoagulação oral6,7 O objetivo da intervenção é: primeiro reduzir os AVCs causados ​​por trombos originados no AAE) e segundo suprimir a terapia antitrombótica evitando o risco de sangramento associado ao uso dessas drogas.

Existem dois dispositivos que têm sido usados ​​para fechamento do AAE em todo o mundo: o sistema WatchmanTM (Boston Scientific, Boston, Massachusetts, EUA) e o AmplatzerTM Cardiac Plug (ACP) (St. Jude Medical, Minneapolis, Minnesota, EUA). Os dados atualmente disponíveis vêm principalmente dos dois únicos estudos randomizados existentes até o momento (PROTECT AF8 e PREVAIL9). Nesses dois ECR, os pacientes tratados com o dispositivo Watchman não mostraram ser inferiores em termos de mortalidade e eventos tromboembólicos em comparação aos pacientes tratados com anticoagulação oral. Nesses estudos, foram incluídos pacientes elegíveis para anticoagulação oral e oclusão percutânea do AAE (OAE), situação incomum na rotina clínica. Além disso, mesmo aqueles randomizados para fechamento do AAE foram tratados com varfarina por pelo menos seis semanas, dificultando a avaliação do benefício do fechamento do apêndice em estágios iniciais.

O ACP é um dispositivo auto-expansível projetado especificamente para cobrir completamente o óstio do apêndice. É composto por um lóbulo de nitinol e um disco conectado por uma cintura central. Não existem estudos randomizados controlados com este dispositivo, mas há uma grande experiência em registros incluindo principalmente pacientes com contraindicação formal ao ACO10,11 Apesar das evidências crescentes sobre esta técnica, existem várias questões que precisam ser respondidas: 1) Trombose do dispositivo é uma complicação rara, mas já foi descrita com os dois dispositivos (Watchman e ACP) 10-13. A incidência de trombose do dispositivo varia entre 2 e 17%, essa grande variação pode ser devido a erros de diagnóstico em algumas séries, pois a incidência é maior naquelas séries em que mais ETE foram realizados13,14. A relevância da trombose do dispositivo não é clara; algumas séries mostraram falta de correlação entre a presença de trombose do dispositivo e acidente vascular cerebral (i0,3% das tromboses têm tradução clínica) 12-14, mas a experiência é limitada e a trombose do dispositivo e o acidente vascular cerebral permanecem como uma das complicações mais temidas. 2) A presença de vazamentos peri-dispositivo durante o seguimento ainda tem significado incerto e dificulta a decisão de interromper a terapia antitrombótica. Na experiência cirúrgica com excisão de apêndice durante cirurgia valvar mitral, observou-se que a excisão incompleta da OI esteve associada a maior taxa de eventos embólicos. No entanto, as publicações de oclusão percutânea do AAE (OAE) não têm mostrado uma relação clara entre a presença de vazamentos e eventos clínicos (AVC ou trombose do dispositivo)14,15. 3) Outro ponto de controvérsia reside nas recomendações antitrombóticas após o procedimento. Como a maioria das tromboses do dispositivo ocorre durante o primeiro trimestre após o fechamento e tem sido tratada com sucesso com heparina ou LWMH, postula-se o uso de anticoagulação oral durante a fase inicial 8,9. No entanto, a maioria dos pacientes tratados com LAAO tem alto risco de sangramento e, como a incidência e o potencial embólico da trombose do dispositivo ainda não estão claros, torna-se difícil justificar o uso de anticoagulação nesses pacientes. Por outro lado, a terapia antiplaquetária dupla (TAD) tem sido utilizada com base na experiência anterior com stents coronários. No entanto, apesar de revelar uma baixa taxa de trombose e AVC do dispositivo, esse protocolo não demonstrou redução de sangramentos maiores12,14-16.

Em resumo, a melhor terapia antitrombótica após o fechamento do AAE precisa fornecer um equilíbrio entre eficácia (para prevenção de trombose do dispositivo) e segurança (para a ocorrência de sangramento maior). Principalmente porque os pacientes tratados com terapia apresentam alto risco de eventos tromboembólicos (CHADS alto) e, concomitantemente, alta incidência de eventos hemorrágicos (alto HASBLED). De acordo com dados de grandes registros de fechamento de AAE14,16, as principais indicações para fechamento de apêndice são sangramento gastrointestinal e intracraniano, portanto, pacientes com contraindicação absoluta ou relativa para ACO. A taxa de sangramento intracraniano ou gastrointestinal com DAT é de até 7%, sendo ainda maior que ACO 17,18. Com o objetivo de reduzir o risco de sangramento, os protocolos de fechamento do AAE têm tentado reduzir o DAT para 3 meses, mas sem evidências sólidas. Enquanto isso, a introdução do NOAC abriu um novo espectro de opções terapêuticas. Entre esta nova geração de moléculas antitrombóticas, o apixabano tem mostrado um perfil de segurança e eficácia muito bom, com baixa taxa de eventos isquêmicos e hemorrágicos3. Além disso, o apixabano já foi utilizado com sucesso no tratamento de AAE e trombose de dispositivos19. A esse respeito, acreditamos que o Apixabana melhoraria as taxas de eficácia (reduzindo a trombose do dispositivo) e segurança (com menor taxa de sangramento) em comparação com o DAT após o fechamento percutâneo do AAE. De fato, a terapia antitrombótica pós-OAE não é indicada para tratar qualquer trombo; é dado apenas para prevenir a sua formação. Nesse sentido, tanto 2,5 mg quanto 5 mg/12h de Apixabana têm se mostrado na prevenção de trombose venosa profunda (TVP)20 e mesmo a dose baixa de Apixabana tem se mostrado eficaz no tratamento de trombos no AAE21. Como alguns pacientes submetidos a OAAE apresentam um perfil extremamente frágil e muitos pacientes sangram com diferentes estratégias de ACO, incluindo NOACs, propomos uma estratégia de 2,5 ou 5 mg/12h de Apixabana com base no risco de sangramento esperado, pois isso proporcionaria o melhor equilíbrio entre eficácia na prevenção da formação de trombos e evitar qualquer tipo de sangramento durante os primeiros 3 meses após a OAEA.

Hipótese:

O tratamento com Apixabana (5mg/12h ou 2,5 mg/12h em casos específicos) durante os primeiros 3 meses seguido de aspirina antiplaquetária única 80-100 mg/dia por 9 meses após o fechamento do AAE proporcionará maior eficácia (para prevenção de eventos tromboembólicos clínicos e trombose do dispositivo) e segurança (para a incidência de sangramento maior) do que o tratamento com terapia antiplaquetária dupla (aspirina + clopidogrel) durante os primeiros 3 meses após, seguido de aspirina antiplaquetária única 80-100 mg / dia por 9 meses. A justificativa para implementar uma terapia mais intensiva durante os primeiros 3 meses após a OAAE responde ao período de maior risco de formação de trombos. A duração do tratamento (DAPT ou apixabana por 3 meses e depois SAPT) é baseada na prática clínica comum, conforme descrito nos principais registros LAAO (registro multicêntrico ACP, EWOLUTION ou estudo observacional Amulet).

Objetivos.

Demonstrar superioridade de uma estratégia de anticoagulação com apixabana 5mg/2,5mg bid em comparação com o padrão atual de tratamento (terapia antiplaquetária dupla) após LAAO em pacientes com NVAF.

Desfecho primário Comparar a eficácia (para prevenção de eventos tromboembólicos clínicos e trombose do dispositivo) e segurança (para a incidência de sangramento maior) com Apixabana versus terapia antiplaquetária dupla (aspirina + clopidogrel) durante os primeiros 3 meses após seguido de antiplaquetário único aspirina 80-100 mg/dia por 9 meses em ambos os grupos após o fechamento do AAE.

3- MÉTODOS: O estudo será realizado de acordo com a boa prática clínica e o comitê de ética institucional em conformidade com o protocolo e com pessoal qualificado para cada função.

Desenho do estudo Este é um ensaio multicêntrico randomizado, aberto e controlado de fase IV que compara a eficácia e a segurança de Apixabana versus DAT após a oclusão do AAE (OAE).

Critério de inclusão:

• Idade > 18 anos
• NVAF (paroxística, persistente ou permanente)

• Pontuação CHADS2 ≥1 ou pontuação CHA2DS2-VASc ≥2

  • Anatomia adequada para fechamento do AAE e contraindicação para ACO (absoluta ou relativa).
• Capaz de dar consentimento informado e ser acompanhado (telefone e visita clínica)

Critério de exclusão:

• Pacientes com próteses mecânicas, evidência de trombo, ateroma aórtico complexo ou doença carotídea sintomática
• Contra-indicação para estudos de ETE
• Plaquetas <40000
• Contra-indicação absoluta ao Apixabano por 3 meses (insuficiência renal grave com Cl. creat <15 ml / h ou doença hepática grave Criança B ou C) ou alergia ao medicamento.

Contraindicação a qualquer forma de anticoagulação ou terapia antiplaquetária.

• Pacientes com história de abuso de drogas ou álcool, ou motivos psicossociais que impeçam o acompanhamento do paciente.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCB) (consulte a página .

Pontos Finais:

Primário:

- Combinação de eficácia (prevenção de eventos tromboembólicos e trombose do dispositivo) e segurança (incidência de sangramento maior) em 3 meses com ambas as estratégias.

Secundário:

• Combinação de eficácia (prevenção de eventos tromboembólicos e trombose do dispositivo) e segurança (incidência de sangramento maior) em 12 meses com ambas as estratégias.
• Diferenças de trombose do dispositivo entre as duas estratégias.
• Principais diferenças de sangramento entre as duas estratégias.
• Quaisquer diferenças de sangramento entre as duas estratégias.

Protocolo de estudo:

Após estabelecida a indicação para OAEA, será realizada ecocardiografia transesofágica (ETE) para descartar trombo intracardíaco e medir/avaliar a anatomia do AAE.

Se o paciente for um candidato clínico e anatômico válido para LAAO, o estudo será explicado e proposto e o consentimento informado será obtido. Se o paciente aceitar e assinar o consentimento, a randomização será realizada após a LAAO (consulte as seções a seguir). Características iniciais, testes laboratoriais gerais, bem como exame físico básico serão realizados e coletados antes da randomização.

Uma hora antes da intervenção, será administrado antibiótico profilático (cefalosporina ou vancomicina em caso de alergia betalactâmica). O procedimento será realizado sob anestesia geral ou sedação profunda e orientação por ETE. O acesso vascular será obtido pela veia femoral direita ou esquerda e o acesso ao AAE após punção transeptal. Uma vez obtido o acesso ao átrio esquerdo, um bolus de 100 UI/kg de heparina ev será administrado para atingir um tomo de coagulação ativado (ACT) ≥250 segundos. Se o paciente não estava sob tratamento com aspirina antes da intervenção, um bolus de 1gr de Inyesprin será administrado durante a intervenção. O procedimento será guiado por fluoroscopia e ETE, o que permitirá a medição adicional do AAE, a avaliação do tempo de vida dos cateteres e da posição do dispositivo, bem como a detecção precoce de complicações do procedimento, como derrame pericárdico.

Um dia após o procedimento será realizado ecocardiograma transtorácico (ETT) para descartar derrame pericárdico ou embolização do dispositivo. Se não houver nenhuma complicação, o paciente terá alta no dia seguinte.

Tratamento antitrombótico:

Assim que a LAAO for realizada com sucesso, o paciente será randomizado 1:1 para uma das duas estratégias de tratamento. A randomização será realizada através de um site online dedicado. Para procedimentos com falha (dispositivo LAAO não implantado), a randomização não será realizada.

Quatro horas após o procedimento e dependendo do grupo de tratamento alocado, os pacientes receberão uma primeira dose de apixabana (5 mg ou 2,5 mg*) ou clopidogrel (600 mg). Posteriormente, os pacientes receberão:

Grupo 1: Apixabana* (5 ou 2,5 mg/12h*) nos primeiros 3 meses após LAAO seguido de aspirina 80-100 mg/dia por 9 meses.

Grupo 2: Aspirina 80-100 mg/dia + clopidogrelª 75 mg/dia seguido de aspirina 80-100 mg/dia por 9 meses# *A dose padrão de Apixabana será de 5 mg/12h, a menos que o rótulo atual do produto recomende o uso de menor dose de apixabana (2,5 mg/12h). Para o propósito deste estudo, o uso de 2,5mg/12h também pode ser considerado em pacientes com aumento esperado de risco de sangramento (ou seja, pacientes com sangramento prévio com NOAC, pacientes com sangramento GI anterior, pacientes com sangramento intracraniano prévio, pacientes com sangramento recorrente de qualquer outro território), a menos que esses pacientes cumpram contra-indicações absolutas para o uso de apixabana. ** ª Os pacientes com sangramento intracraniano prévio do Grupo 2 receberão aspirina 80-100 mg/dia como terapia única.

Entende-se que a apixabana (5 e 2,5/12 h) será fornecida e rotulada pela empresa sem custos adicionais. O processo de armazenamento, distribuição e destruição será realizado pelo centro organizador.

Aos 12 meses (fora do estudo), o médico responsável decidirá se mantém a aspirina indefinidamente ou se a interrompe.

Acompanhamento:

O acompanhamento clínico será realizado em 1, 3, 6 e 12 meses com visita clínica e exame físico. A visita clínica incluirá avaliação específica de eventos trombóticos e hemorrágicos, bem como eventos adversos gerais (EA) e eventos adversos graves (SAEs) (consulte o apêndice B). tratamento com o medicamento do estudo, retirada do consentimento, overdose de medicamento ou risco de gravidez.

Aos 3 e 12 meses, os investigadores também coletarão testes laboratoriais gerais, incluindo hemoglobina, contagem de plaquetas, estado de coagulação e função renal.

O acompanhamento por imagem incluirá ETE ou TC seriados 1, 3 e 12 meses após o procedimento inicial, a fim de aumentar a sensibilidade da detecção de trombose do dispositivo. Uma vez que a ETE/TC aos 3 meses é considerada um tratamento padrão após OAEA, apenas a ETE/TC aos 1 e 12 meses pode ser considerada um teste diagnóstico adicional.

Em caso de qualquer evento tromboembólico clínico, trombose do dispositivo ou sangramento importante (desfechos incluídos no desfecho primário), o tratamento antitrombótico será continuado, interrompido ou alterado de acordo com os critérios do médico assistente.

Definições:

O sucesso do procedimento será definido como a implantação do dispositivo LAAO sem nenhuma complicação importante, incluindo morte, acidente vascular cerebral ou qualquer complicação que requeira tratamento cirúrgico ou endovascular.

Para avaliar a segurança do procedimento, os investigadores incluirão todos os eventos clínicos durante a internação ou nos primeiros 7 dias após o procedimento. Para tanto, os eventos clínicos serão definidos de acordo com o consenso VARC (Valve Academic Research Consortium)22 que inclui: mortalidade por todas as causas, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral (isquêmico e hemorrágico) ou ataque isquêmico transitório, embolia sistêmica, sangramento maior e complicações do procedimento, como como embolização do dispositivo, derrame pericárdico grave ou complicações vasculares. Além disso, todos os outros eventos adversos graves que ocorrerem após o consentimento por escrito do sujeito para participar do estudo até 30 dias após a descontinuação da dosagem serão relatados à BMS Segurança Mundial. O endpoint primário incluirá apenas eventos após a hospitalização e pelo menos 7 dias após o procedimento índice, a fim de evitar o viés produzido por possíveis complicações durante o procedimento e não relacionadas ao tratamento médico.

A definição de sangramento maior será baseada no Bleeding Academic Research Consortium23, correspondendo aos tipos 3 e 5: tipo 3a, sangramento com queda de hemoglobina de 3 a 5 g/dl ou necessidade de transfusão sanguínea; tipo 3b, sangramento com queda de hemoglobina > 5 g/dl, tamponamento cardíaco ou sangramento que exija intervenção cirúrgica (excluídos cutâneo, dentário, nasal e hemorroida) ou drogas vasoativas endovenosas; 3c, hemorragia intracraniana (micro-hematomas, transformação intra-espinal ou hemorrágica não incluída) ou hemorragia intra-ocular interferindo na visão; tipo 5, hemorragia mortal (tipo 5a, provável; tipo 5b, confirmado).

A trombose do dispositivo será definida como qualquer trombo com diâmetros > 1 mm e localizado sobre a superfície do dispositivo LAAO. Os vazamentos peri-dispositivo serão classificados de acordo com a largura do jato de cor avaliada pelo TEE 14: insignificante (<1 mm), leve (1-3 mm) ou relevante (> 3 mm). O LAAO completo será definido como a ausência de qualquer vazamento relevante (>3 mm) no último ETE.

Para avaliar o impacto do procedimento em termos de prevenção de AVC e sangramento, a taxa anual observada de eventos será comparada com a taxa estimada com base nas escalas CHADS224, CHA2DS2-VASc24 e HAS-BLED25.

Tamanho da amostra:

O tamanho da amostra foi calculado com base na taxa de eventos observados nos principais registros LAAO com os dispositivos ACP ou Amulet. Considerando as indicações atuais para LAAC na Europa, nossa população de estudo terá um risco muito maior do que as populações inscritas nos estudos randomizados de FA (teste de NOAC). Além disso, as taxas de eventos esperadas são superiores às observadas nos dois principais estudos randomizados (PROTECT AF e PREVAIL), pois a população-alvo apresenta contraindicação absoluta ou relativa ao ACO. Os investigadores consideraram uma taxa de sangramento maior ou clinicamente significativo de 15% no grupo DAPT (grupo controle) e uma taxa conservadora adicional de 10% para todos os desfechos isquêmicos, sabendo que os investigadores também consideram AIT, trombose no dispositivo e Eventos de EP em nosso endpoint composto atual (que não foram contabilizados nos estudos citados. Isso gera uma taxa de eventos conservadora de 24% ao ano para o endpoint primário ao longo de três meses no grupo de controle. Uma vez que os investigadores acreditam que o apixabano reduzirá os eventos hemorrágicos e isquêmicos, os investigadores esperam uma taxa de eventos entre 8% e 10% no grupo do apixabano. Para encontrar uma diferença de 16% nas taxas de eventos entre as duas estratégias de tratamento, usando um teste de logrank com um nível de significância bilateral de 5%, os investigadores precisarão de 76 pacientes em cada grupo (152 no total) com acima de 80% potência. No entanto, para compensar o abandono do paciente, um total de 160 pacientes será incluído no estudo.

4- VIABILIDADE DO PROJETO: Para incluir 160 pacientes, os pesquisadores precisam inscrever três centros espanhóis durante um período de 2 anos. Cada centro deve incluir um total de 53 pacientes (27 pacientes por ano). Atualmente, existem vários centros com esse volume de LAAO e espera-se que aumente nos próximos anos.

5- RELATÓRIO DE EVENTOS ADVERSOS Todos os Eventos Adversos Graves (SAEs) que ocorrerem após o consentimento por escrito do sujeito para participar do estudo até 30 dias após a descontinuação da dosagem devem ser relatados à BMS Worldwide Safety.

Eventos adversos:

Um Evento Adverso [EA] é definido como qualquer nova ocorrência médica desfavorável ou agravamento de uma condição médica pré-existente em um paciente ou sujeito de investigação clínica administrado com um produto experimental (medicamentoso) e que não tem necessariamente uma relação causal com este tratamento. Um EA pode, portanto, ser qualquer sinal desfavorável e não intencional (incluindo um achado laboratorial anormal, por exemplo), sintoma ou doença temporariamente associada ao uso do produto experimental, considerado ou não relacionado ao produto experimental.

A relação causal com o medicamento do estudo é determinada por um médico e deve ser usada para avaliar todos os eventos adversos (EAs). A relação causal pode ser uma das seguintes:

Relacionado: Existe uma relação causal razoável entre a administração do medicamento em estudo e o EA.

Não Relacionado: Não há uma relação causal razoável entre a administração do medicamento do estudo e o EA.

O termo "relação causal razoável" significa que há evidências que sugerem uma relação causal.

Os eventos adversos podem ser relatados espontaneamente ou provocados durante o questionamento aberto, exame ou avaliação de um sujeito. (Para evitar viés de relato, os participantes não devem ser questionados sobre a ocorrência específica de um ou mais eventos adversos).

Eventos Adversos Graves

Um Evento Adverso Grave (SAE) é qualquer ocorrência médica desfavorável em qualquer dose que:

• resulta em morte
• é fatal (definido como um evento em que o sujeito estava em risco de morte no momento do evento; não se refere a um evento que hipoteticamente poderia ter causado a morte se fosse mais grave)
• requer internação hospitalar ou prolonga a internação existente (consulte a NOTA*: abaixo para ver as exceções)
• resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa
• é uma anomalia congênita/defeito de nascimento
• é um evento médico importante, definido como um evento médico que pode não ser imediatamente ameaçador à vida ou resultar em morte ou hospitalização, mas, com base no julgamento médico e científico apropriado, pode colocar em risco o sujeito ou pode exigir intervenção (por exemplo, médica, cirúrgica) para evitar um dos outros resultados graves listados acima. Exemplos de tais eventos incluem, mas não estão limitados a, tratamento intensivo em um departamento de emergência ou em casa para broncoespasmo alérgico; discrasias sanguíneas ou convulsões que não resultam em hospitalização.
• A lesão hepática potencial induzida por drogas (DILI) também é considerada um evento médico importante - consulte a seção DILI abaixo para obter uma definição de um evento DILI potencial.
• A transmissão suspeita de um agente infeccioso (por exemplo, patogênico ou não patogênico) através do medicamento do estudo é um SAE.

• Embora gravidez, overdose e câncer nem sempre sejam graves por definição regulatória, esses eventos devem ser tratados como SAEs.

  • NOTA: As seguintes internações não são consideradas SAEs:

Uma visita à sala de emergência ou outro departamento do hospital com duração inferior a 24 horas que não resulta em internação (a menos que seja considerada um "evento médico importante" ou um evento com risco de vida) Cirurgia eletiva planejada antes da assinatura do consentimento Admissões de acordo com o protocolo para um planejado procedimento médico/cirúrgico Avaliação de saúde de rotina que requer admissão para linha de base/tendência do estado de saúde (por exemplo, colonoscopia de rotina) Admissão médica/cirúrgica além de remediar estado de saúde precário que foi planejado antes da entrada no estudo. Documentação adequada é necessária nesses casos Admissão encontrada por outra circunstância da vida que não afeta o estado de saúde e não requer intervenção médica/cirúrgica (por exemplo, falta de moradia, inadequação econômica, descanso do cuidador, circunstâncias familiares, motivo administrativo).

Eventos adversos de interesse especial: Neste estudo, os seguintes eventos adversos devem ser relatados à BMS, independentemente de esses relatos serem classificados como graves ou inesperados: Casos potenciais ou suspeitos de lesão hepática, incluindo, mas não limitado a, anormalidades nos testes hepáticos, icterícia , hepatite ou colestase

Eventos Adversos de Interesse Especial

Neste estudo, os seguintes eventos adversos devem ser relatados à BMS, independentemente de esses relatos serem classificados como graves ou inesperados:

Casos potenciais ou suspeitos de lesão hepática, incluindo, entre outros, anormalidades nos testes hepáticos, icterícia, hepatite ou colestase.

Coleta e notificação de eventos adversos graves Após o consentimento por escrito do sujeito para participar do estudo, todos os SAEs, relacionados ou não ao medicamento do estudo, devem ser coletados, incluindo aqueles considerados associados a procedimentos especificados no protocolo. Todos os SAEs que ocorrem durante o período de triagem e dentro de 30 dias após a interrupção da dosagem devem ser coletados. Se aplicável, devem ser coletados SAEs relacionados a qualquer procedimento posterior específico do protocolo (como biópsia de pele de acompanhamento).

O investigador deve relatar qualquer SAE ocorrido após esses períodos de tempo que se acredita estar relacionado ao medicamento do estudo ou procedimento especificado pelo protocolo.

Um relatório de SAE deve ser preenchido para qualquer evento em que exista dúvida quanto ao seu status de gravidade.

Se o investigador acreditar que um SAE não está relacionado ao medicamento do estudo, mas está potencialmente relacionado às condições do estudo (como a retirada da terapia anterior ou uma complicação de um procedimento do estudo), a relação deve ser especificada na seção narrativa do Formulário de Relatório SAE.

SAEs, relacionados ou não ao medicamento do estudo, e gestações devem ser relatados à BMS dentro de 24 horas/1 dia útil após o conhecimento do evento. SAEs devem ser registrados no CIOMS ou no formulário SAE aprovado do local; As gestações devem ser relatadas e enviadas à BMS em qualquer um dos seguintes formulários: 1. CIOMS ou 2. Formulário de Vigilância de Gravidez da BMS ou 3. Formulário SAE do local aprovado.

Endereço de e-mail SAE: Worldwide.Safety@BMS.com Número de fax SAE: 609-818-3804

Se apenas informações limitadas estiverem inicialmente disponíveis, relatórios de acompanhamento são necessários. (Observação: os relatórios de SAE de acompanhamento devem incluir o(s) mesmo(s) termo(s) do investigador inicialmente relatado(s).) Se um SAE em andamento mudar em sua intensidade ou relação com o medicamento do estudo ou se novas informações estiverem disponíveis, um relatório SAE de acompanhamento deve ser enviado dentro de 24 horas para o BMS (ou designado) usando o mesmo procedimento usado para transmitir o relatório SAE inicial .

Todos os SAEs devem ser seguidos para resolução ou estabilização.

Reconciliação de SAE O investigador reconciliará os casos de SAE do banco de dados clínico transmitidos à BMS Global Pharmacovigilance (GPV&E). A frequência da reconciliação será determinada antes do início do estudo, mas ocorrerá pelo menos uma vez antes do bloqueio do banco de dados do estudo. A BMS GPV&E enviará por e-mail, a pedido do investigador, o relatório de reconciliação GPV&E. As solicitações de reconciliação devem ser enviadas para aepbusinessprocess@bms.com. Os elementos de dados listados no relatório de reconciliação GPV&E serão usados ​​para fins de identificação do caso. Se o investigador determinar que um caso não foi transmitido à BMS GPV&E, o caso será enviado imediatamente.

Todos os SAEs devem ser enviados simultaneamente por fax ou e-mail para a BMS em:

Farmacovigilância e epidemiologia global Bristol-Myers Squibb Company Número de fax: 609-818-3804 E-mail: Worldwide.safety@bms.com

6- MULHERES COM POTENCIAL PARA FAZER FILHOS (WOCBP)

Os critérios de elegibilidade devem abordar a WOCBP e seus parceiros.

1. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo.
2. As mulheres não devem estar amamentando
3. O WOCBP deve concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com o(s) medicamento(s) do estudo YY mais 5 meias-vidas do medicamento do estudo YY (XX dias) mais 30 dias (duração do ciclo ovulatório) para um total de XX dias após o término do tratamento.
4. Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com o(s) medicamento(s) do estudo YY mais 5 meias-vidas do medicamento do estudo (XX dias) mais 90 dias (duração do renovação de esperma) por um total de XX dias após a conclusão do tratamento.
5. Homens azoospérmicos e WOCBP que são continuamente não heterossexualmente ativos estão isentos de requisitos contraceptivos. No entanto, elas ainda devem passar por testes de gravidez, conforme descrito nesta seção.

Os investigadores devem aconselhar WOCBP e homens sexualmente ativos com WOCBP sobre a importância da prevenção da gravidez e as implicações de uma gravidez inesperada. Os investigadores devem aconselhar WOCBP e homens sexualmente ativos com WOCBP sobre o uso de métodos contraceptivos altamente eficazes. Os métodos contraceptivos altamente eficazes têm uma taxa de falha < 1% quando usados ​​de forma consistente e correta.

No mínimo, os indivíduos devem concordar com o uso de um método de contracepção altamente eficaz, conforme listado abaixo:

MÉTODOS DE CONTRACEPÇÃO ALTAMENTE EFICAZES

• Preservativos masculinos com espermicida.
• Métodos hormonais de contracepção, incluindo pílulas anticoncepcionais orais combinadas, anel vaginal, injetáveis, implantes e dispositivos intrauterinos (DIUs), como Mirena por sujeito WOCBP ou parceiro WOCBP de sujeito masculinoParceiras de sujeitos masculinos participantes do estudo podem usar contraceptivos hormonais como um dos métodos aceitáveis ​​de contracepção, uma vez que não receberão o medicamento do estudo
• DIUs, como ParaGard
• Laqueadura tubária
• Vasectomia.

• Abstinência Completa*

  • A abstinência completa é definida como a abstinência completa de relações sexuais heterossexuais e é uma forma aceitável de contracepção para todos os medicamentos do estudo. As mulheres devem continuar a fazer testes de gravidez. Métodos alternativos aceitáveis ​​de contracepção altamente eficazes devem ser discutidos caso o sujeito opte por renunciar à abstinência completa

MULHERES COM POTENCIAL PARA FAZER FILHOS (WOCBP) A Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) são definidas como qualquer mulher que tenha tido a menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) e que não esteja na pós-menopausa. A menopausa é definida como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos de idade, na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres com menos de 55 anos devem apresentar nível sérico de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40mIU/mL para confirmar a menopausa.

• As mulheres tratadas com terapia de reposição hormonal (TRH) provavelmente terão níveis de FSH artificialmente suprimidos e podem precisar de um período de washout para obter um nível fisiológico de FSH. A duração do período de washout é uma função do tipo de HRT usado. A duração do período de washout abaixo são diretrizes sugeridas e os investigadores devem usar seu julgamento ao verificar os níveis séricos de FSH. Se o nível sérico de FSH for >40 mIU/ml em qualquer momento durante o período de washout, a mulher pode ser considerada pós-menopáusica:

  • Mínimo de 1 semana para produtos hormonais vaginais (anéis, cremes, géis)
  • Mínimo de 4 semanas para produtos transdérmicos

  • Mínimo de 8 semanas para produtos orais Outros produtos parenterais podem exigir períodos de washout de até 6 meses. Não aplicável.

    7- FUNDO SOLICITADO (Finalidade):

    1- Financiamento para seguro de estudos. 2- Financiamento de apoio financeiro aos centros para o trabalho decorrente da inclusão de pacientes e acompanhamento (consultas clínicas complementares e ETE).

    3- Financiamento para avaliação centralizada (core-lab) de ETE durante o seguimento.

    8- BENEFÍCIOS DO ESTUDO

Os investigadores acreditam fortemente que um resultado positivo a favor do apixabano teria um grande impacto na comunidade científica, pois demonstraria a superioridade do medicamento em comparação com a terapia antiplaquetária dupla em termos de eficácia e segurança em uma população com alto risco de ambos eventos cardioembólicos e hemorrágicos. Além disso, o apixabano seria usado em um cenário muito específico, como LAAO, no qual nenhum dos outros NOAC foi usado.

É muito importante destacar que o presente estudo não tenta mostrar a superioridade do LAAO sobre o NOACS. Na verdade, é o contrário, pois pode demonstrar que o apixabano é muito bem tolerado em uma população que foi categorizada como não elegível para ACO.