AK129在晚期恶性肿瘤患者中的研究

纳入标准：

1. 受试者必须自愿签署书面知情同意书（ICF）。
2. 年龄 ≥ 18 至 ≤ 75 岁。
3. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态评分为 0 或 1。
4. 预期寿命≥3个月。
5. 经组织学或细胞学证实的晚期实体瘤（剂量递增期）或选定的肿瘤种类（药效学确认期和剂量扩大期）；一线、二线、三线治疗失败的晚期转移性恶性肿瘤患者，或四线标准治疗，或不符合标准治疗条件，或不能耐受化疗，或不愿接受化疗，或无有效标准治疗。
6. 药效学确认阶段和剂量扩展阶段：至少有一个可测量的肿瘤病灶（RECIST v1.1，根据Lugano 2014评估标准的淋巴瘤）。来自先前接受过放疗或其他局部区域治疗的部位的病灶被认为是非靶病灶除非病变有明确的进展或病变的肿瘤性质已通过活检证实。
7. 药效学确认阶段和剂量延长阶段：所有受试者同意提供在初始给药前 2 年内存档或新鲜获得的肿瘤组织样本（福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织蜡块或大约 10 个未染色的肿瘤组织切片，如果有存档的6个月或3个月内的肿瘤组织，或新鲜获得的肿瘤组织，最好是近期获得的肿瘤组织样本）。
8. 筛选期间的实验室检查结果表明受试者具有良好的器官功能：1).血液学（研究开始前7天内未使用任何成分血液和细胞生长因子的支持治疗）：中性粒细胞绝对值值(ANC)≥1.5×10^9/L(固体 肿瘤）或1.0×10^9/L（淋巴瘤）；血小板计数≥100×10^9/L（实体瘤）或75×10^9/L（淋巴瘤）；血红蛋白≥90 g/L或≥5.6 mmol /L。 2).肾脏：血清肌酐(Cr)≤1.5×上 正常限值（ULN），或肌酐清除率*（CrCl）计算值≥50mL/min，CrCl按Cockcroft-Gault公式计算：CrCl（mL/min）={（140-年龄）×体重（kg）× F}/(SCr(mg/dL)×72),男性F=1,女性F=0.85,SCr=血清肌酐.3).肝脏：血清总胆红素(TBil)≤1.5×ULN,受试者 确诊/疑似吉尔伯特病，TBil≤3×ULN；天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN，肝转移或肝癌受试者，AST和ALT≤5×ULN.4）血液凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN（如果受试者正在接受抗凝治疗，受试者将接受稳定剂量的抗凝剂和凝血参数（凝血酶原时间(PT)/INR 和 APTT)将在筛选时抗凝治疗的预期范围内)。5).心功能：左心室射血分数(LVEF)≥50%；肌钙蛋白T或I<2×ULN .
9. 有生育能力的女性受试者必须在初次用药前 3 天内进行阴性血清妊娠试验。如果有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，则受试者必须从筛选开始采用高效避孕方法，并且必须同意继续使用这些预防措施直至最后一次服用研究药物后 120 天；定期禁欲、安全期避孕和体外射精均不是可接受的避孕方法；
10. 如果未绝育的男性受试者与有生育能力的女性伴侣发生性行为，受试者必须从筛选开始到最后一次给药后 120 天内使用有效的避孕方法。

排除标准：

1. 活动性中枢神经系统转移。
2. 无法控制的胸腔积液、心包积液或腹腔积液需要反复引流（频率大于每月一次）的受试者。
3. 首次给药前2年内患有其他活动性恶性肿瘤的患者，局部可治愈的肿瘤种类和已治愈者除外，如皮肤鳞状细胞癌、皮肤基底细胞癌、浅表性膀胱癌、膀胱癌等在乳房的位置。
4. 已知的原发性或继发性免疫缺陷，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检测呈阳性。
5. 已知的同种异体器官移植和同种异体造血干细胞移植史。
6. 已知的间质性肺病或非感染性肺炎需要糖皮质激素治疗；放射治疗引起者除外。
7. 首次给药前 4 周内发生严重感染，包括但不限于需要住院治疗的并发症、败血症或严重肺炎。
8. 存在需要全身治疗的活动性感染（包括活动性结核病和活动性梅毒螺旋体），并且在首次给药前2周内使用过全身性抗菌、抗病毒或抗真菌药物；注：病毒性乙型肝炎抗病毒药物除外。
9. 活动性病毒性乙型肝炎、非活动性或无症状乙型肝炎病毒（HBV）携带者（乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性）HBV脱氧核糖核酸（DNA）>200IU/mL，活动性丙型病毒性肝炎对象。
10. 患有活动性或有记录的炎症性肠病（例如 克罗恩病、溃疡性结肠炎）、活动性憩室炎。
11. 下列心脑血管疾病之一：a.首次给药前6个月内发生心肌梗塞、不稳定型心绞痛、肺栓塞、主动脉夹层、深静脉血栓及任何动脉血栓栓塞事件；b.纽约心脏协会（NYHA） )心力衰竭心功能分级≥Ⅱ级；c． 需要长期药物干预的严重心律失常；无症状且房颤心室频率稳定的受试者入院。 d. 未控制的高血压（定义为收缩压>150 mmHg 和舒张压>100 mmHg），使用足够的抗高血压药物，或有高血压危象或高血压脑病病史。
12. 初次给药前接受过以下抗肿瘤药物或治疗：a． 初次给药前6周内或给药后5个半衰期内接受过单克隆抗体药物（含PD-1/L1）免疫治疗药物，以较短者为准； b． 初次给药前2周内接受过小分子靶向药物、免疫调节药物、具有抗肿瘤适应症的中成药或姑息性放疗； c． 在初始给药前 4 周内接受过其他类型的抗肿瘤治疗，包括化学疗法、根治性放射疗法或任何未经批准的研究药物；d。 初次给药前 4 周内进行过大手术治疗。
13. 剂量扩展阶段：以前使用过针对 LAG-3 的免疫检查点抑制剂。
14. 初次给药前14天内需要使用糖皮质激素（泼尼松>10mg/天或等效糖皮质激素）或其他免疫抑制剂治疗的受试者；排除以下情况：a. 糖皮质激素作为超敏反应的预防药物（如计算机断层扫描（CT）检查前用药）。
15. 活疫苗在初始给药前 4 周内给药。
16. 既往抗肿瘤治疗的毒性未缓解定义为未能恢复到国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE）v5.0≤1或纳入/排除标准中规定的水平（脱发除外）。
17. 已知对其他单克隆抗体有严重过敏史。
18. 研究者认为可能导致接受研究药物的风险或干扰研究药物的评估或受试者的安全性或研究结果的解释的任何情况。