Studie AK129 u pacientů s pokročilými maligními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt musí podepsat písemný informovaný souhlas (ICF) dobrovolně.
2. Věk ≥ 18 až ≤ 75 let.
3. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
4. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
5. Histologicky nebo cytologicky potvrzené pokročilé solidní nádory (fáze eskalace dávky) nebo vybrané druhy nádorů (fáze farmakodynamického potvrzení a fáze expanze dávky); Pacienti s pokročilými metastatickými malignitami, u kterých selhala první linie, druhá linie nebo třetí linie, nebo standardní terapie čtvrté linie, nebo nejsou způsobilí pro standardní terapii, nebo nemohou tolerovat chemoterapii nebo nejsou ochotni podstoupit chemoterapii nebo nemají žádnou účinnou standardní terapii.
6. Fáze farmakodynamického potvrzení a fáze expanze dávky: alespoň jedna měřitelná nádorová léze (RECIST v1.1, lymfom podle hodnotících kritérií Lugano 2014). Léze z místa dříve léčeného radioterapií nebo jinou lokální regionální terapií se považuje za necílovou lézi pokud nedojde k definitivní progresi léze nebo neoplastická povaha léze není potvrzena biopsií.
7. Fáze farmakodynamického potvrzení a fáze prodloužení dávky: Všechny subjekty souhlasí s tím, že poskytnou archivované nebo čerstvě získané vzorky nádorové tkáně do 2 let před počátečním podáním (voskové bloky tkáně fixované v parafínu (FFPE) nebo přibližně 10 neobarvených řezů nádorové tkáně, a pokud existuje archivovaná nádorová tkáň do 6 měsíců nebo 3 měsíců nebo čerstvě získaná nádorová tkáň, nejlépe nedávno získané vzorky nádorové tkáně).
8. Výsledky laboratorního vyšetření během screeningového období ukazují, že subjekty mají dobrou orgánovou funkci:1).Hematologie (do 7 dnů před zahájením studie nebyla použita žádná podpůrná léčba žádnými složkami krevních a buněčných růstových faktorů): Absolutní neutrofily hodnota (ANC)≥1,5×10^9/L (plné nádory) nebo 1,0×10^9/l (lymfom);počet krevních destiček≥100×10^9/l (solidní nádory) nebo 75×10^9/l (lymfom);hemoglobin≥90 g/l nebo ≥5,6 mmol /L. 2. Ledviny: Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5×Horní limit normálu(ULN),nebo clearance kreatininu *(CrCl) vypočtená hodnota≥ 50 ml/min,CrCl byl vypočten podle Cockcroft-Gaultova vzorce:CrCl (ml/min)={(140-věk)×váha(kg)× F}/(SCr (mg/dl)×72),Muž F=1,Žena F=0,85,SCr=sérový kreatinin.3).Játra:Celkový bilirubin v séru (TBil)≤1,5×ULN,Subjekty s potvrzenou/suspektní Gilbertovou chorobou,TBil ≤ 3× ULN;aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5×ULN,Pro subjekty s jaterními metastázami nebo rakovinou jater, AST a ALT ≤ 5×ULN.4). Krev koagulační funkce: Mezinárodně standardizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN (Pokud subjekt dostává antikoagulační léčbu, bude subjektu dostávat ustálenou dávku antikoagulantu a parametry koagulace (protrombinový čas (PT)/INR a APTT) budou v očekávaném rozsahu antikoagulační terapie v době screeningu).5).Srdeční funkce:Ejekční frakce levé komory (LVEF)≥ 50 %;Troponinový protein T nebo I<2×ULN .
9. Plodné ženy se musí podrobit negativnímu těhotenskému testu v séru do 3 dnů před počáteční medikací. Pokud má plodná žena sex s nesterilizovaným mužským partnerem, subjekt musí zahájit vysoce účinnou metodu antikoncepce ze screeningu a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření. do 120 dnů po konečném podání studovaného léku;Pravidelná abstinence, bezpečná perioda antikoncepce a mimotělní ejakulace nejsou přijatelné antikoncepční metody;
10. Pokud má nesterilizovaný mužský subjekt sex s plodnou partnerkou, musí subjekt používat účinnou antikoncepční metodu od začátku screeningu do 120 dnů po poslední dávce.

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní metastázy centrálního nervového systému.
2. Subjekty s nekontrolovaným pleurálním výpotkem, perikardiálním výpotkem nebo abdominálním výpotkem vyžadujícím opakovanou drenáž (frekvence vyšší než měsíčně).
3. Pacienti s jinými aktivními zhoubnými nádory během 2 let před prvním podáním, s výjimkou lokálně léčitelných druhů nádorů a těch, které byly vyléčeny, jako je spinocelulární karcinom kůže, bazaliom kůže, povrchový karcinom močového měchýře a karcinom in situ prsu.
4. Známá primární nebo sekundární imunodeficience, včetně protilátek proti viru lidské imunodeficience (HIV), byly testovány pozitivně.
5. Známá historie alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace krvetvorných buněk.
6. Známé intersticiální plicní onemocnění nebo neinfekční pneumonie vyžadující léčbu glukokortikoidy; s výjimkou těch, které jsou způsobeny radiační terapií.
7. Těžké infekce, včetně, ale bez omezení, komplikací vyžadujících hospitalizaci, sepse nebo těžké pneumonie, se objeví během 4 týdnů před prvním podáním.
8. Přítomni s aktivními infekcemi (včetně aktivní tuberkulózy a aktivního treponema pallidum) vyžadující systémovou léčbu a během 2 týdnů před prvním podáním jste užívali systémová antibakteriální, antivirová nebo antifungální léčiva; Poznámka: Antivirová léčiva na virovou hepatitidu B jsou vyloučena.
9. Jedinci s aktivní virovou hepatitidou B, neaktivními nebo asymptomatickými nosiči viru hepatitidy B (HBV) (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg)) s HBV deoxyribonukleovou kyselinou (DNA) > 200 IU/ml a jedinci s aktivní virovou hepatitidou C.
10. Máte aktivní nebo prokázané zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida), aktivní divertikulitida.
11. Kterákoli z následujících kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních chorob: a. infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, plicní embolie, disekce aorty, hluboká žilní trombóza a jakékoli arteriální tromboembolické příhody se vyskytly během 6 měsíců před prvním podáním; b. New York Heart Association (NYHA ) srdeční funkční stupeň ≥ II pro srdeční selhání;c. Závažné arytmie vyžadující dlouhodobou lékovou intervenci; Byli přijati jedinci s asymptomatickou a stabilní komorovou frekvencí fibrilace síní. d. Nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak>150 mmHg a diastolický krevní tlak>100 mmHg) s dostatečnou antihypertenzní medikací nebo anamnézou hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
12. Před prvním podáním obdržel následující protinádorová léčiva nebo léčbu: a. Přijaté léky na imunoterapii monoklonálními protilátkami (včetně PD-1/L1) během 6 týdnů před prvním podáním nebo během 5 poločasu léku, podle toho, co je kratší;b. Přijaté léky cílené na malé molekuly, imunomodulační léky, čínské generické léky s protinádorovými indikacemi nebo paliativní radioterapie během 2 týdnů před prvním podáním; c. dostával jiné typy protinádorové terapie, včetně chemoterapie, radikální radioterapie nebo jakéhokoli neschváleného zkoumaného léku během 4 týdnů před počáteční dávkou; d. Velká chirurgická léčba během 4 týdnů před prvním podáním.
13. Fáze expanze dávky: Dříve byly používány inhibitory imunitního kontrolního bodu zacílené na LAG-3.
14. Subjekty vyžadující léčbu glukokortikoidy (prednison > 10 mg/den nebo ekvivalent glukokortikoidů) nebo jinými imunosupresivními činidly během 14 dnů před prvním podáním; Vyloučeni jsou: a. Glukokortikoidy jako profylaktické léky na reakce z přecitlivělosti (jako je medikace před vyšetřením počítačovou tomografií (CT)).
15. Živá vakcína byla podána během 4 týdnů před počáteční aplikací.
16. Žádná remise toxicity z předchozí protinádorové terapie nebyla definována jako neschopnost vrátit se ke Společným terminologickým kritériím pro nežádoucí příhody (NCI CTCAE) v5.0≤1 National Cancer Institute (NCI CTCAE) nebo na úrovni specifikované v kritériích pro zařazení/vyloučení (kromě ztráty vlasů).
17. Známá anamnéza těžké přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky.
18. Jakýkoli stav, o kterém se zkoušející domnívá, že může vést k riziku obdržení studovaného léčiva nebo narušovat hodnocení studovaného léčiva nebo bezpečnost subjektu nebo interpretaci výsledků studie.