Eine Studie über AK129 bei Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Der Proband muss die schriftliche Einverständniserklärung (ICF) freiwillig unterschreiben.
2. Alter ≥ 18 bis ≤ 75 Jahre.
3. Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
4. Lebenserwartung≥ 3 Monate.
5. Histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene solide Tumoren (Dosissteigerungsphase) oder ausgewählte Tumorarten (pharmakodynamische Bestätigungsphase und Dosiserweiterungsphase); oder Viertlinien-Standardtherapie oder sind für eine Standardtherapie nicht geeignet oder können eine Chemotherapie nicht vertragen oder sind nicht bereit, eine Chemotherapie zu erhalten, oder haben keine wirksame Standardtherapie.
6. Pharmakodynamische Bestätigungsphase und Dosisexpansionsphase: mindestens eine messbare Tumorläsion (RECIST v1.1, Lymphom gemäß Lugano 2014 Bewertungskriterien). Eine Läsion an einer Stelle, die zuvor mit Strahlentherapie oder einer anderen lokalen Regionaltherapie behandelt wurde, gilt als Nicht-Zielläsion es sei denn, es gibt eine eindeutige Progression der Läsion oder die neoplastische Natur der Läsion wird durch Biopsie bestätigt.
7. Pharmakodynamische Bestätigungsphase und Dosisverlängerungsphase: Alle Probanden stimmen zu, innerhalb von 2 Jahren vor der Erstverabreichung archivierte oder frisch entnommene Tumorgewebeproben (formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebewachsblöcke oder ungefähr 10 ungefärbte Tumorgewebeschnitte und ggf archiviertes Tumorgewebe innerhalb von 6 Monaten oder 3 Monaten oder frisch gewonnenes Tumorgewebe, vorzugsweise kürzlich gewonnene Tumorgewebeproben).
8. Die Ergebnisse der Laboruntersuchungen während des Screening-Zeitraums weisen darauf hin, dass die Probanden eine gute Organfunktion haben:1). Hämatologie (innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studie wurde keine unterstützende Behandlung mit Blutbestandteilen und Zellwachstumsfaktoren verwendet): Neutrophile absolut Wert (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9 / L (fest Tumoren) oder 1,0 x 10^9/l (Lymphom); Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10 ^9/l (solide Tumore) oder 75 x 10 ^9/l (Lymphom); Hämoglobin ≥ 90 g/l oder ≥ 5,6 mmol /L. 2). Niere: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × Obere Normalgrenze (ULN) oder Kreatinin-Clearance * (CrCl) berechneter Wert ≥ 50 ml/min, CrCl wurde nach der Cockcroft-Gault-Formel berechnet: CrCl (ml/min) = {(140-Alter) × Gewicht (kg) × F}/(SCr (mg/dL) × 72), männlich F = 1, weiblich F = 0,85, SCr = Serumkreatinin.3). Leber: Gesamtbilirubin im Serum (TBil) ≤ 1,5 × ULN, Probanden mit bestätigter/vermuteter Gilbert-Krankheit, TBil ≤ 3 × ULN; Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN, Für Patienten mit Lebermetastasen oder Leberkrebs, AST und ALT ≤ 5 × ULN.4).Blut Gerinnungsfunktion: International standardisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5 × ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN (Wenn das Subjekt eine Antikoagulanstherapie erhält, erhält das Subjekt eine konstante Dosis des Antikoagulans und die Gerinnungsparameter (Prothrombinzeit (PT)/INR und APTT) liegen zum Zeitpunkt des Screenings innerhalb des erwarteten Bereichs der Antikoagulanzientherapie). .
9. Fruchtbare weibliche Probanden müssen sich innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Medikation einem negativen Serum-Schwangerschaftstest unterziehen. Wenn eine fruchtbare weibliche Probandin Sex mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner hat, muss die Probandin eine hochwirksame Verhütungsmethode aus dem Screening einleiten und sich bereit erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen weiterhin anzuwenden bis 120 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments; Periodische Abstinenz, sichere Verhütung und extrakorporale Ejakulation sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden;
10. Wenn ein unsterilisierter männlicher Proband Sex mit einer fruchtbaren Partnerin hat, muss der Proband eine wirksame Verhütungsmethode vom Beginn des Screenings bis innerhalb von 120 Tagen nach der letzten Dosis anwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Aktive Metastasierung des Zentralnervensystems.
2. Patienten mit unkontrolliertem Pleuraerguss, Perikarderguss oder Baucherguss, der eine wiederholte Drainage erfordert (häufiger als monatlich).
3. Patienten mit anderen aktiven bösartigen Tumoren innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Verabreichung, mit Ausnahme von lokal heilbaren Tumorarten und solchen, die geheilt wurden, wie z. B. Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom der Haut, oberflächliches Blasenkarzinom und Karzinom in situ der Brust.
4. Bekannter primärer oder sekundärer Immundefekt, einschließlich positiv getesteter Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).
5. Bekannte Geschichte der allogenen Organtransplantation und allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.
6. Bekannte interstitielle Lungenerkrankung oder nicht-infektiöse Pneumonie, die eine Glukokortikoidtherapie erfordert; mit Ausnahme derjenigen, die durch Strahlentherapie verursacht wurden.
7. Schwere Infektionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Komplikationen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, Sepsis oder schwere Lungenentzündung, treten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung auf.
8. Bestehen aktive Infektionen (einschließlich aktiver Tuberkulose und aktivem Treponema pallidum), die eine systemische Behandlung erfordern, und haben systemische antibakterielle, antivirale oder antimykotische Arzneimittel innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung angewendet; Hinweis: Antivirale Arzneimittel für virale Hepatitis B sind ausgeschlossen.
9. Patienten mit aktiver viraler Hepatitis B, nicht-aktiven oder asymptomatischen Trägern des Hepatitis-B-Virus (HBV) (Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv) mit HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) > 200 IE/ml und Patienten mit aktiver viraler Hepatitis C.
10. Haben Sie eine aktive oder dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), aktive Divertikulitis.
11. Jede der folgenden kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen: a. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Lungenembolie, Aortendissektion, tiefe Venenthrombose und alle arteriellen Thromboembolien, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung aufgetreten sind; b. New York Heart Association (NYHA ) Herzfunktionsgrad ≥ II für Herzinsuffizienz;c. Schwere Arrhythmien, die eine langfristige medikamentöse Intervention erfordern; Patienten mit asymptomatischer und stabiler ventrikulärer Frequenz von Vorhofflimmern wurden aufgenommen.
12. Erhielt die folgenden Antitumor-Medikamente oder Behandlungen vor der Erstverabreichung: a. Erhaltene monoklonale Antikörper-Medikamente (einschließlich PD-1/L1) Immuntherapeutika innerhalb von 6 Wochen vor der Erstverabreichung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Medikaments, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist; b. Erhaltene niedermolekulare zielgerichtete Medikamente, immunmodulatorische Medikamente, chinesische Generika mit Antitumor-Indikationen oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Erstverabreichung; c. Erhaltene andere Arten von Antitumortherapie, einschließlich Chemotherapie, radikale Strahlentherapie oder ein nicht zugelassenes Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosierung; d. Größere chirurgische Behandlung innerhalb von 4 Wochen vor der Erstverabreichung.
13. Dosisexpansionsphase: Früher wurden Immunocheckpoint-Inhibitoren eingesetzt, die auf LAG-3 abzielen.
14. Personen, die innerhalb von 14 Tagen vor der Erstverabreichung eine Therapie mit Glukokortikoiden (Prednison > 10 mg/Tag oder Äquivalent von Glukokortikoiden) oder anderen immunsuppressiven Mitteln benötigen; Folgendes ist ausgeschlossen: a. Glukokortikoide als prophylaktische Arzneimittel für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Medikamente vor einer Computertomographie (CT)-Untersuchung).
15. Der Lebendimpfstoff wurde innerhalb von 4 Wochen vor der anfänglichen Verabreichung verabreicht.
16. Keine Remission der Toxizität einer vorangegangenen Antitumortherapie wurde definiert als Nicht-Rückkehr zu den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v5.0≤1 des National Cancer Institute oder dem in den Einschluss-/Ausschlusskriterien festgelegten Niveau (außer Haarausfall).
17. Eine bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen andere monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte.
18. Jede Bedingung, von der der Prüfarzt glaubt, dass sie zu einem Risiko der Verabreichung des Studienmedikaments führen oder die Bewertung des Studienmedikaments oder die Sicherheit des Probanden oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.