Un estudio de AK129 en pacientes con tumores malignos avanzados

Criterios de inclusión:

1. El sujeto debe firmar el formulario de consentimiento informado por escrito (ICF) voluntariamente.
2. Edad ≥ 18 a ≤ 75 años.
3. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
4. Esperanza de vida ≥ 3 meses.
5. Tumores sólidos avanzados confirmados histológica o citológicamente (fase de aumento de la dosis) o especies tumorales seleccionadas (fase de confirmación farmacodinámica y fase de expansión de la dosis); o terapia estándar de cuarta línea, o no son elegibles para la terapia estándar, o no pueden tolerar la quimioterapia, o no están dispuestos a recibir quimioterapia, o no tienen una terapia estándar eficaz.
6. Fase de confirmación farmacodinámica y fase de expansión de dosis: al menos una lesión tumoral medible (RECIST v1.1, linfoma según los criterios de evaluación de Lugano 2014). Una lesión de un sitio previamente tratado con radioterapia u otra terapia local regional se considera una lesión no diana. a menos que haya progresión definida de la lesión o la naturaleza neoplásica de la lesión sea confirmada por biopsia.
7. Fase de confirmación farmacodinámica y fase de extensión de la dosis: todos los sujetos aceptan proporcionar muestras de tejido tumoral archivadas o recién obtenidas dentro de los 2 años anteriores a la administración inicial (bloques de cera de tejido fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) o aproximadamente 10 secciones de tejido tumoral sin teñir, y si hay tejido tumoral archivado dentro de los 6 meses o 3 meses, o tejido tumoral recién obtenido, preferiblemente muestras de tejido tumoral obtenidas recientemente).
8. Los resultados del examen de laboratorio durante el período de selección indican que los sujetos tienen una buena función orgánica: 1). Hematología (no se utilizó ningún tratamiento de apoyo de ningún componente sanguíneo ni factores de crecimiento celular dentro de los 7 días previos al inicio del estudio): Absoluto de neutrófilos valor (ANC) ≥ 1.5 × 10 ^ 9 / L (sólido tumores) o 1,0 × 10 ^ 9/L (linfoma); Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10 ^ 9/L (tumores sólidos) o 75 × 10 ^ 9/L (linfoma); hemoglobina ≥ 90 g/L o ≥ 5,6 mmol /l 2). Riñón: creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × superior límite normal (LSN), o aclaramiento de creatinina *(CrCl) valor calculado ≥ 50 ml/min, el CrCl se calculó mediante la fórmula de Cockcroft-Gault: CrCl (ml/min)={(140-edad)×peso(kg)× F}/(SCr (mg/dL)×72), Hombre F=1, Mujer F=0.85, SCr=creatinina sérica.3). Hígado: Bilirrubina sérica total (TBil)≤1.5×LSN, Sujetos con enfermedad de Gilbert confirmada/sospechada, TBil ≤ 3 × LSN; aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN, para sujetos con metástasis hepática o cáncer de hígado, AST y ALT ≤ 5 × LSN.4). Sangre función de coagulación: relación estandarizada internacionalmente (INR) ≤ 1,5 × ULN y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × ULN (si el sujeto está recibiendo terapia anticoagulante, el sujeto recibirá una dosis constante de anticoagulante y los parámetros de coagulación (tiempo de protrombina (PT)/INR y APTT) estarán dentro del rango esperado de la terapia anticoagulante en el momento de la selección).5). Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 %; proteína T o I de troponina <2 × ULN .
9. Las mujeres fértiles deben someterse a una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días anteriores a la medicación inicial. Si una mujer fértil tiene relaciones sexuales con una pareja masculina no esterilizada, la mujer debe iniciar un método anticonceptivo altamente efectivo desde la selección y debe aceptar continuar usando estas precauciones. hasta 120 días después de la administración final del fármaco del estudio; la abstinencia periódica, la anticoncepción del período seguro y la eyaculación extracorpórea no son métodos anticonceptivos aceptables;
10. Si un sujeto masculino no esterilizado tiene relaciones sexuales con una pareja femenina fértil, el sujeto debe usar un método anticonceptivo efectivo desde el comienzo de la selección hasta 120 días después de la última dosis.

Criterio de exclusión:

1. Metástasis activa del sistema nervioso central.
2. Sujetos con derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o derrame abdominal que requieran drenaje repetido (frecuencia superior a mensual).
3. Pacientes con otros tumores malignos activos dentro de los 2 años anteriores a la primera administración, excepto las especies de tumores curables localmente y aquellos que han sido curados, como el carcinoma de células escamosas de la piel, el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de vejiga superficial y el carcinoma. in situ de la mama.
4. Inmunodeficiencia primaria o secundaria conocida, incluidos los anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que dieron positivo.
5. Antecedentes conocidos de alotrasplante de órganos y alotrasplante de células madre hematopoyéticas.
6. Enfermedad pulmonar intersticial conocida o neumonía no infecciosa que requiera terapia con glucocorticoides; Excepto aquellas causadas por radioterapia.
7. Las infecciones graves, incluidas, entre otras, las complicaciones que requieren hospitalización, sepsis o neumonía grave, ocurren dentro de las 4 semanas anteriores a la administración inicial.
8. Presentar infecciones activas (que incluyen tuberculosis activa y treponema pallidum activo) que requieren tratamiento sistémico, y han usado medicamentos antibacterianos, antivirales o antifúngicos sistémicos dentro de las 2 semanas anteriores a la administración inicial; Nota: se excluyen los medicamentos antivirales para la hepatitis viral B.
9. Sujetos con hepatitis B viral activa, portadores del virus de la hepatitis B (VHB) no activos o asintomáticos (antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo) con ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB> 200 UI/mL, y sujetos con hepatitis C viral activa.
10. Tiene una enfermedad inflamatoria intestinal activa o documentada (p. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), diverticulitis activa.
11. Cualquiera de las siguientes enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares: a. Infarto de miocardio, angina de pecho inestable, embolia pulmonar, disección aórtica, trombosis venosa profunda y cualquier evento de tromboembolismo arterial ocurrido dentro de los 6 meses anteriores a la administración inicial; b. New York Heart Association (NYHA ) grado funcional cardíaco ≥ II para insuficiencia cardíaca; c. Arritmias graves que requieren intervención farmacológica a largo plazo; Se admitieron sujetos con frecuencia ventricular asintomática y estable de fibrilación auricular. d. Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg y presión arterial diastólica > 100 mmHg) con medicación antihipertensiva suficiente, o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
12. Recibió los siguientes medicamentos o tratamientos antitumorales antes de la administración inicial: a. Recibió medicamentos de inmunoterapia con anticuerpos monoclonales (incluyendo PD-1/L1) dentro de las 6 semanas anteriores a la administración inicial o dentro de los 5 períodos de tiempo medio del medicamento, lo que sea más corto; b. Recibió medicamentos dirigidos de molécula pequeña, medicamentos inmunomoduladores, medicamentos genéricos chinos con indicaciones antitumorales o radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas anteriores a la administración inicial; c. Recibió otros tipos de terapia antitumoral, incluida la quimioterapia, la radioterapia radical o cualquier fármaco en investigación no aprobado dentro de las 4 semanas anteriores a la dosificación inicial; d. Tratamiento de cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la administración inicial.
13. Fase de expansión de dosis: anteriormente se utilizaron inhibidores de puntos de control inmunológico dirigidos a LAG-3.
14. Sujetos que requieren terapia con glucocorticoides (prednisona >10 mg/día o equivalente de glucocorticoides) u otros agentes inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la administración inicial; Se excluyen los siguientes: a. Glucocorticoides como fármacos profilácticos para las reacciones de hipersensibilidad (como la medicación antes del examen de tomografía computarizada (TC)).
15. La vacuna viva se administró dentro de las 4 semanas anteriores a la administración inicial.
16. La ausencia de remisión de la toxicidad de la terapia antitumoral previa se definió como la falta de retorno a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) v5.0≤1 o al nivel especificado en los criterios de inclusión/exclusión (excepto la pérdida de cabello).
17. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales.
18. Cualquier condición que el investigador crea que puede resultar en un riesgo de recibir el fármaco del estudio o interferir con la evaluación del fármaco del estudio o la seguridad del sujeto o la interpretación de los resultados del estudio.